Abstract

Fundo

ALK

-positivo avançada NSCLC, crizotinib tem uma alta taxa de resposta e efetivamente aumenta a qualidade de vida e sobrevida. medição CT do tumor pode insuficientemente refletir as mudanças de carga tumor reais durante terapia-alvo com crizotinib. Nós exploramos se

18F-FDG PET medido alterações metabólicas são diferentes das alterações baseadas CT e estudou o impacto dessas mudanças na progressão da doença.

Métodos

18F-FDG PET /CT foi realizada antes e após 6 semanas de tratamento crizotinibe. a resposta do tumor na tomografia computadorizada foi classificada com RECIST 1.1, enquanto

resposta 18F-FDG PET foi avaliada de acordo com as recomendações de 1999 do IBPC e critérios PERCIST. Acordo foi avaliada por meio do teste de McNemar. Durante o seguimento, os pacientes receberam PET adicional /CT durante o tratamento crizotinib e segunda geração

ALK

inibição. Foi avaliado se o PET foi capaz de detectar a progressão mais cedo, então CT.

Resultados

Neste estudo exploratório 15 pacientes foram analisados ​​que foram tratados com crizotinib. Houve uma boa concordância na aplicabilidade do CT e

18F-FDG PET /CT utilizando as recomendações do IBPC. Durante a primeira crizotinib linha e subsequentes segunda linha

ALK

inibidores, PET foi capaz de detectar a progressão mais cedo, então CT em 10/22 (45%) eventos de progressão e na progressão outros doença foi detectada simultaneamente.

Conclusão

em avançada

ALK

positiva NSCLC PET foi capaz de detectar a doença progressiva mais cedo do que com CT em quase metade das avaliações, enquanto ambos os exames de imagem realizados semelhante nos outros.

Citation: Kerner GSMA, Koole MJB, Bongaerts AHH, Pruim J, Groen HJM, CTMM Força Aérea Consortium (2016) total Body metabólica resposta do tumor em ALK positivo não-pequenas células do câncer pulmonar pacientes tratados com ALK inibição. PLoS ONE 11 (5): e0149955. doi: 10.1371 /journal.pone.0149955

editor: Renato Franco, Istituto dei Tumori Fondazione Pascale, ITALY

Recebido: 19 Outubro, 2015; Aceito: 15 de janeiro de 2016; Publicado em: 03 de maio de 2016

Direitos de autor: © 2016 Kerner et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Data Availability:. Todos relevante dados estão disponíveis através Figshare (https://dx.doi.org/10.6084/m9.figshare.3189766.v1)

Financiamento:. Esta pesquisa foi realizada no âmbito do CTMM, o Centro de Translational Molecular medicina, FORÇA AÉREA projeto (concessão 030-103) (https://www.ctmm.nl). CTMM pago o salário de GK e não teve nenhum papel no desenho do estudo, recolha e análise de dados, decisão de publicar ou preparação do manuscrito. Não há outras fontes de financiamento externas para este estudo

Conflito de interesses:. O CTMM Força Aérea Consortium é um consórcio público /privado com a participação de universidades, empresas privadas e do governo. Não é uma fonte comercial de financiamento. Gerald Kerner foi financiado pela CTMM consórcio para executar o projecto de investigação (investigação de translação e de imagem no cancro do pulmão), que é uma parte de sua tese. Os autores têm o direito de publicar todo o seu trabalho e compartilhar todos os seus dados publicamente. Não consultoria, patentes ou produtos em desenvolvimento estão envolvidos. Todos juntos, isso não tem impacto para a adesão dos autores para todas as políticas de PLoS One sobre os dados e materiais de compartilhamento. Todos os autores declararam não ter quaisquer interesses concorrentes.

Introdução

Na prática clínica, medidas de resposta tumoral são realizadas utilizando os critérios RECIST anatômicos baseados CT [1]. Hoje em dia, tem sido reconhecido que as alterações metabólicas tumorais como medido com

18F-FDG PET pode também ser usado como um indicador de eficácia (recomendações IBPC [2], PERCIST [3]). Exemplos deste princípio, o imatinib tratados tumores estromais gastrointestinais e tratamento de EGFR-TKI para NSCLC avançado EGFR mutado [4-7]. Durante a terapia-alvo, alterações metabólicas precoces na atividade tumor muitas vezes precede alterações anatômicas dimensão da lesão tumoral.

ALK

NSCLC avançado positiva são tratados com diferentes

ALK

inibidores tais como crizotinib, ceritinib e alectinib [8-11]. Se o tratamento alvo, como crizotinib induz alterações metabólicas rápidas, e se estas alterações metabólicas estão relacionados com lesões dimensionar alterações é actualmente desconhecida.

O objetivo deste artigo é descrever as respostas metabólicas em crizotinib em

ALK

pacientes com NSCLC positivos e comparar avaliações de PET e CT com diferentes critérios de resposta do tumor. Além disso, nós também avaliados durante o acompanhamento com

ALK

inibição se PET é capaz de detectar progressão da doença em um ponto de tempo anterior em comparação com CT regular.

Material e Métodos

Os pacientes

Os pacientes com avançada

EML4 /ALK

positiva NSCLC tratados com crizotinib foram estudados com

18F-FDG PET /CT no início do estudo e após seis semanas de tratamento. Durante e após o tratamento os pacientes foram submetidos a PET /CT foi determinada até progressão da doença. Se eles eram elegíveis para tratamento adicional (tratamento local ou tratamento sistémico com uma segunda geração

ALK

inibidor), /CT foi repetido para avaliar a resposta do tumor novamente até foi determinada PET progressão da doença.

Informado consentimento e Ética

Este estudo foi realizado utilizando dados clínicos de estudos anteriores para o qual foi obtido o consentimento informado. Para este estudo, todos os dados foram anónimas e a identificação removida antes da análise. Sob o Medical Research lei holandesa Envolvendo Seres Humanos Act (OMM), sem o consentimento informado (adicional) foi necessária a partir do Institutional Review Board.

foram obtidos Patologia

amostras tumorais quer por broncoscopia, transtorácica biópsias pulmonares, ou de ressecções. As amostras foram examinadas de acordo com a classificação de 2011 IASLC /ATS /ERS NSCLC [12]. estado ALK foi determinado por FISH e /ou por imunoistoquímica.

para detectar o gene de fusão ALK, o Vysis ALK Separar sonda FISH (Abbott 06N43-020) foi usado. Uma contagem de células tumorais pelo menos 50 em uma área no cupê paraffine foi marcado pelo patologista e marcado por dois observadores diferentes. Por atingir padrões de peixes, os critérios foram usados ​​como descrito por Thunnissen et al [13].

Para detectar a expressão ALK usando imuno-histoquímica, um ensaio immunohistochemic totalmente automatizado foi utilizado no benchmark Ventana Ultra com o anti-ALK ( D5F3) coelho anticorpo primário monoclonal (Ventana Cat. No. 790-4794 /06679072001). Esta análise foi realizada utilizando o Kit OptiView DAB Detecção de IHC eo Kit OptiView amplificação. Para a avaliação foi utilizado o guia de interpretação de pontuação Ventana ALK (https://www.uclad.com/newsletters/ALK-LUNG-IHC-INTERPRETATION-GUIDE.pdf).

CT

A CT imagens de diagnóstico foram feitos em um scanner Siemens Biograph /Somatom mCT (Siemens Healthcare, Erlangen, Alemanha). O CT foi realizada em 8 segundos, (em vigor mAs 80, 120 kV, com a regulação de dose cuidado ativo) no sentido crânio-caudal a inspiração completa. espessura de corte foi 0,5 mm, terreno de jogo 14 com uma rotação de 0,5 segundos. Os pacientes foram injectados com 55 ml de contraste Iomeron 350 mg /ml (Bracco Imagiologia Deutschland GmbH, Konstanz, Alemanha) a uma velocidade de 2,5 ml /seg 30 segundos antes da digitalização.

A resposta do tumor foi medido nos CT de acordo para RECIST 1.1 critérios por um radiologista experiente [1].

18F-FDG PET /CT

imagens 18F-FDG PET /CT foram feitas no mesmo Siemens Biograph /Somatom mCT scanner de time-of-flight acordo com as diretrizes EANM. [14, 15] O tamanho voxel das reconstruções EANM são 4 por 4 por 2,4 mm (38,4 mm

3). Antes da injecção tracer, uma amostra de sangue foi tirado para confirmar o nível de glucose no sangue em jejum ( 11 mmol /l), após um período de jejum de 6 horas. Os pacientes foram doseados a 3 MBq /kg de peso corporal, por via intravenosa. Sessenta minutos após a injecção, os pacientes foram digitalizados a partir da parte superior da perna ao cérebro. Os tempos de varredura por posição cama eram dependentes de peso do paciente, a 1 minuto, se menos de 60 kg, a 2 minutos se entre 60-90 kg e 3 minutos se acima de 90 kg por cama posição [16].

18F-FDG PET /resposta da medição

Todos PET análises baseadas foram realizadas utilizando a estação IMALYTICS trabalho de pesquisa (Philips Technologie Gmbh Innovative Technologies Aachen, Aachen, Alemanha). Usando a projecção intensidade máxima (PIP), cada metástase separada foi seleccionado visualmente e um algoritmo de limiar adaptativa foi usada para calcular o volume de interesse. O limiar foi ajustado para 41% com base no estudo de Cheebsumon et al [17]. Este foi realizada com as seguintes configurações: 20 mm Distância do shell de fundo do 70% de pico /contorno e 2,5 limiar para voxels de ser excluído

Foram utilizados dois métodos diferentes de medição da resposta metabólica.. Usando o previamente definido VOI, cinco lesões com maior SUV

max foram selecionados, eo SUV

max média. Em resposta a verificação, os mesmos 5 lesões foram seleccionadas e novamente média. A diferença de percentagem entre estas duas medições foi utilizado para a resposta. A avaliação foi realizada de acordo com as recomendações do IBPC de 1999 [2].

avaliação da resposta tumoral de acordo com os critérios PERCIST [3] foi realizada separadamente usando MIM versão 6.0.2 (software MIM, Cleveland, OH, EUA ) para avaliar o SUV

pico.

Acompanhamento

o acompanhamento foi realizado em todos os pacientes. Os pacientes foram avaliados em horários regulares a cada 6-12 semanas. Depois de pacientes progressão da doença recebeu um novo tratamento e um evento posterior progressão foi gravado.

Estatísticas

Todos os SUV, com exceção de SUV

pico em conformidade com os critérios PERCIST [3], foram corrigido para o nível de glicose. A medida de concordância na aplicabilidade entre a resposta CT com as recomendações do IBPC e critérios PERCIST, respectivamente, foi avaliada usando o teste de McNemar. sobrevida livre de progressão (PFS) foi definida a partir da data do diagnóstico até a data da progressão do tumor na tomografia computadorizada ou morte. Se uma nova lesão solitária foi detectada e foi completamente tratado com um tratamento local, tais como estereotáxica radioterapia, cirurgia ou ablação por radiofrequência e há novo crescimento foi determinada para pelo menos 3 meses, este único evento não foi considerado como doença progressiva.

Todas as estatísticas foram realizadas utilizando SPSS 22.0 (International Business Machines Corp, Armonk, NY, EUA).

resultados

Quinze pacientes foram tratados com crizotinib como primeira linha

ALK

inibição e foram seguidos com

18F-FDG PET /CT, treze teve de imagem de linha de base, todos tiveram acompanhamento de imagem. A duração média do acompanhamento foi de 11 (2-39) meses. A idade média dos pacientes foi de 57 (21-68) anos com 12 fêmeas e 3 machos. As características dos pacientes são apresentados na Tabela 1. Resultados Histologia e status ALK quer por FISH e /ou imuno-histoquímica é dada na Tabela 2.

Linha de Base e 6 semanas CT e

18F-FDG PET /CT respostas medidas

Em 13 pacientes PET /CT foi realizada durante o tratamento crizotinib. Com CT de acordo com critérios RECIST, houve 9 pacientes com uma resposta parcial, uma com a doença estável e 3 pacientes tinham doença progressiva após 6 semanas de terapia. PFS mediana foi de 6,9 ​​(0.9-26.1 alcance) meses.

Com medidas de PET de acordo com recomendações de 1999 do IBPC, havia 10 respondedores metabólicas parciais, 1 estável doença metabólica e 2 doença metabólica progressiva. Usando os critérios PERCIST em 10 pacientes, 8 tiveram uma resposta parcial metabólica, uma doença metabólica estável e uma doença metabólica progressiva (Quadro 2). Havia 2 respostas discordantes entre PET e CT, com uma resposta mais favorável em PET (ou seja PMR com SD, ou SMD com PD). A mudança no percentual de SUV

por paciente max foi mais pronunciada do que medido com SUV

pico (Fig 1). Embora o resultado da média utilizando as recomendações do IBPC ou critérios PERCIST não foram impressionante, todos os 10 pacientes tiveram uma resposta clinicamente dramático sobre a seis semanas PET /CT com a avaliação visual (Fig 2).

A escala é de 0-15 SUV. Estas imagens ilustram a diminuição clinicamente dramática na

captação de 18F-FDG, com ambos os pacientes tendo um PMR de acordo com ambos os critérios PERCIST e as recomendações do IBPC.

Em geral, houve uma boa concordância na aplicabilidade entre TC e FDG-PET /CT avaliada com as recomendações do IBPC (N = 13, P = 0,37) em 6 semanas.

Follow-up com CT e

18F-FDG PET /CT

Quinze pacientes foram incluídos para follow-up, em que foram realizadas PET adicional /TC. Um total de 78 de PET /CT estavam disponíveis para avaliação. Em 8 dos 15 pacientes, foi detectada a progressão local. progressão oligometastatic local foi tratada com ablação por radiofrequência (RFA) em 1 paciente, com a cirurgia em 3 pacientes, e com (estereotáxica) de radiação em 5 pacientes. Em 6 pacientes com progressão sistémica, quatro foram tratados com ceritinib, com um alectinib, e uma foi tratada com pemetrexed antes de receber o tratamento ceritinib.

PET /CT foi usado para detectar um aumento da actividade metabólica em locais com Anterior tumores sólidos no CT ou novas lesões que eram muito pequenos ou ainda não visível no CT. Comparação de PET e CT de acordo com critérios do IBPC no primeiro, segundo, terceiro linha de

ALK

tratamento específicos (ou tratamento sistémico ou localizado) revelado em 5/12, 3/7, 2/3 pacientes que doença progressiva foi detectada mais cedo PET em comparação com CT. Sob primeira e quarta linha de tratamento e dois pacientes, respectivamente, não apresentaram progressão da doença. Isto significa que, em 10/22 (45%) de eventos doença progressiva PET foi superior em comparação com CT. Comparado com todas as avaliações, em 10 dos 78 PET /CT, PET sozinho forneceram evidências de progressão, enquanto que em 12 dos 78, PET /CT e CT ambos fornecidos evidência de progressão no mesmo ponto do tempo.

discussão

neste estudo exploratório a atividade metabólica do tumor primário e metástases diminuiu drasticamente logo após o início crizotinib. Houve uma boa concordância na aplicabilidade entre CT e avaliação de resposta com base PET em 6 semanas. No entanto, a diminuição da actividade metabólica para uma extensão maior do que o tamanho do tumor correspondente em CT. Este resultado ficou em linha com a boa concordância entre as medidas de acordo com as recomendações do IBPC e aqueles medidos com critérios PERCIST. O SUV

mudanças max mostrou a maior queda absoluta na atividade. Para o melhor de nosso conhecimento, este é também o primeiro estudo para comparar

18F-FDG PET /CT resultado relacionado com imunohistoquímica ALK.

Anteriormente, um estudo com um murino

ALK

modelo de NSCLC positiva em que o

ALK

TAE684 inibidor da quinase foi administrada, a atividade metabólica do tumor substancialmente diminuída foi detectado dentro de 24 horas do início do tratamento [18]. Um estudo clínico demonstrou que

ALK

pacientes com NSCLC positivos tiveram maior SUV

max de

ALK

pacientes com NSCLC negativos, mas essa diferença desapareceu em tumores maiores [19].

tratamento Crizotinibe é claramente superior à quimioterapia no tratamento de doentes com NSCLC positivos de ALK, com um PFS de 7,7 meses [9] Ainda Infelizmente, o tratamento com terapia alvo leva frequentemente a resistência adquirida. Para superar a resistência crizotinib, diferentes estratégias terapêuticas têm sido desenvolvidos [20]. Identificar a resistência ao tratamento em um momento precoce em pacientes individuais é importante, porque em opções de tratamento solitários ou oligometastases localizada como radioterapia estereotáxica, ressecções vídeo-assistida, ou ablação por radiofreqüência pode ser aplicada. avaliação da resposta com

18F-FDG PET /CT pode representar um método com a capacidade de identificar a resistência precoce ao tratamento e para identificar pacientes com solitário, oligo ou metástases “sistêmicas”. Pesquisas futuras devem se concentrar sobre se essa estratégia vai melhorar a sobrevivência, qualidade de vida e relação custo-eficácia. O ponto de tempo é o melhor para avaliar uma resposta do tumor cedo? Foi realizada a avaliação em 6 semanas, mas esse ponto de tempo pode ser tarde demais. Naquela época, não houve diferença no desempenho do teste entre o PET e CT. Em outras modalidades de tratamento direcionados com CPNPC avançado, as respostas iniciais sobre PET precedida alterações tamanho do tumor anatômicas [4, 6]. Um estudo recente com ressecções cirúrgicas mostraram que o monitoramento de resposta com

18F-FDG PET no prazo de 1 semana de iniciar o tratamento com erlotinib em uma população de NSCLC desmarcada identificou 64% de respondedores histopatológicos [21]. O mesmo estudo também mostrou que uma diminuição na

atividade 18F-FDG observada após 1 semana de tratamento é provável que continue após 3 semanas.

Avaliando as respostas do tumor no seguimento foi mais fácil com PET /CT do que com CT. Em 10/22 acontecimentos de progressão da doença em 15 pacientes, o PET foi capaz de detectar a progressão mais cedo do CT. Uma vantagem adicional é que o PET de progressão é detectável fora do campo de visão de um CT. Estas vantagens devem ser tidas em conta em estudos de custo-efetividade usando

18F-FDG PET /CT na avaliação da resposta durante o seguimento de oligometastasis.

Um problema que encontramos, é a discordância entre os resultados dramáticos na avaliação clínica visual e os resultados menos dramáticos usando SUV

max e SUV

pico. A fraqueza da avaliação de medição baseado PET tradicionais baseiam-se a lesão com valor único maior captação, ou como fizemos, com 5 lesões com maior SUV

max. Ele não leva em conta a diminuição, por vezes dramática de todas as lesões. Além disso, ele não leva em conta as lesões que se tornam metabolicamente inativas. Ambas as técnicas de avaliação da resposta determinar a progressão, quer com o aparecimento de uma nova lesão ou o aumento da captação de uma lesão para, pelo menos, uma certa percentagem em comparação com PET scan anteriores. Importante, a comparação em aumento da absorção situa-se entre os dois pontos mais lesões mensuráveis, que não tem necessariamente de ser a mesma lesão. Um exemplo da discordância pode ser descrito neste exemplo: um paciente tem 3 lesões. Após 6 semanas de tratamento, o tumor principal tem um SUV

máximo de 5, a lesão do fígado de um SUV

max de 2 e uma lesão óssea com um SUV

máximo de 3. Na próxima resposta digitalizar depois 12 semanas de tratamento, em que o tumor principal SUV

max diminuiu para 4, a lesão hepática SUV

max aumentada para 6 e a lesão óssea permanece 3. Uma vez que a maior SUV

max das lesões é originalmente 5 e na última avaliação 6, de acordo com as recomendações do IBPC e critérios PERCIST, o paciente não é progressiva, no entanto, a lesão hepática tem um claro aumento de três vezes na captação e clinicamente o paciente tem a doença progressiva. Esse tipo de paciente é elegível para outras formas de terapia-alvo e /ou um tratamento local, como cirurgia ou RFA. Com a nova terapia-alvo, tais como crizotinibe, a necessidade de identificar exemplos como o acima a partir de pacientes com doença sistémica será mais necessário. Portanto, é imperativo reconsiderar nossos critérios de resposta como é feito para a imunoterapia.

Conclusão

Este estudo exploratório de

18F-FDG PET /CT em

ALK

positiva pacientes com NSCLC tratados com crizotinib mostrou uma boa concordância entre as medidas de CT e PET em 6 semanas. No entanto, o acompanhamento com PET aumenta a detecção precoce de metástases. Em 45% dos detecção de eventos de doença progressiva em 15 pacientes tratados com

ALK

inibidores, PET detectou progressão da doença mais cedo do CT fizeram.

Reconhecimentos

Esta pesquisa foi realizada no âmbito da CTMM, o Centro de Translational Molecular Medicine, FORÇA AÉREA projeto (concessão 030-103), Prof.Dr. líder do projeto G. van Dongen ([email protected] e-mail)

Membros: E. Caldenhoven ([email protected]);. V.M.H. Coupé; ([email protected]); A. Fischer ([email protected]); H.J.M. Groen ([email protected]); L. Perk ([email protected]); M. van Herk ([email protected]); P. H. Elsinga ([email protected]); P. Lambin ([email protected]); H.R. Brakenhoff ([email protected]); R. Boellaard ([email protected]); C. Uyl ([email protected]); W. van Criekinge ([email protected])

Estamos gratos pela ajuda fornecida por J. H. van Snick com a logística e execução deste estudo.