Sumário

O objetivo foi examinar o efeito do consumo de álcool sobre o risco de câncer de pulmão estratificada por fumar, e para explorar se o impacto do álcool foi modificado pela suscetibilidade familiar ao câncer. Foram recrutados 1208 pulmonares masculino casos incidentes de câncer e de 1069 referentes comunitários no período 2004-2006 e recolheu sua vida história de consumo de álcool, tabagismo e história familiar de câncer. A análise de regressão logística multivariada incondicional foi realizado para estimar o odds ratio ajustado (OR). Testamos interação escala multiplicativa entre as exposições de interesse e examinou a interação escala aditivo usando o índice de sinergia. Foi observada uma associação moderada entre o consumo freqüente de álcool e câncer de pulmão entre os homens que tinham história familiar de câncer (OR = 4,22, 95% CI: 2,46-7,23) após o ajuste do tabagismo e outros fatores de confusão, enquanto o efeito de álcool entre os homens sem história familiar era fraco (OR = 1,24, 95% CI: 0,95-1,63) e tornou-se sem excesso nos que nunca fumaram. Observou-se um efeito sinérgico consistente entre o consumo de álcool e história familiar de câncer para todos os cancros do pulmão e do adenocarcinoma, enquanto não houve interação escala multiplicativa entre as exposições de interesse (teste da razão de verossimilhança para a interação, p 0,05). Nosso estudo revelou um possível efeito sinérgico entre o consumo de álcool e susceptibilidade familial para o risco de câncer de pulmão; no entanto, este observado possível associação deve ser confirmado pelo futuro estudos analíticos maiores com casos mais Nunca Fumo

Citation:. Tse LA, Yu IT-s, Wang Xr, Qiu H, Au JSK (2012) efeito sinérgico entre consumo de álcool e susceptibilidade Familial em Lung Cancer risco entre os homens chineses. PLoS ONE 7 (7): e40647. doi: 10.1371 /journal.pone.0040647

Autor: Michael Scheurer, Baylor College of Medicine, Estados Unidos da América

Recebido: 26 Março, 2012; Aceito: 11 de junho de 2012; Publicação: 16 de julho de 2012

Direitos de autor: © 2012 Tse et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. O trabalho descrito neste trabalho foi substancialmente apoiado por uma bolsa do Conselho Bolsas de investigação da Região Administrativa especial de Hong Kong, China; Projecto No. CUHK4460 /03M. A fonte de financiamento não teve nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados, análise de dados, ou a interpretação dos resultados

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declaram que não há interesses concorrentes existem

Introdução

o cancro do pulmão é a principal causa de morte por câncer em homens e mulheres em todo o mundo com o tabagismo ser o fator de risco predominante [1]. No entanto, o fato de que apenas uma pequena fração dos fumantes desenvolveram câncer de pulmão e há muitos casos entre os que nunca fumaram sugere que a susceptibilidade genética, dieta e outros fatores de risco ambiental (por exemplo, o amianto, o fumo do tabaco ambiental [ETS], consumo de álcool) pode desempenham um papel na etiologia do câncer de pulmão [2] – [5]. agregação familiar de câncer foi encontrado para ser associado com 71% (intervalo de confiança de 95% [IC 95%]: 49-96%) excesso de risco de câncer de pulmão em homens e 73% (95% CI: 50-100%) em mulheres em comparação com aqueles sem a susceptibilidade familiar [6]. Essa relação, no entanto, não pode ser inteiramente atribuível às variações genéticas e as contribuições de fatores ambientais compartilhados poderia ter desempenhado um papel [7] – [11]. O consumo de álcool, um comportamento que é frequentemente co-presente com o tabagismo, tem sido demonstrado que têm uma associação positiva com câncer de pulmão, mas a evidência permanece controversa devido principalmente ao efeito de confusão residual do tabagismo [5]. Um estudo mais recente reunidas 7 estudos prospectivos de 399,767 participantes (com 3.137 casos de câncer de pulmão), demonstrando que o álcool de beber (≥30 gramas por dia) foi associado a um risco não significativamente aumentado de câncer de pulmão em homens (risco relativo [RR] = 1,21, 95% CI: 0,91-1,61) e as mulheres (RR = 1,16, 95% CI: 0,94-1,43) [12], e os seus resultados foram consistentes com os achados anteriores [5]

álcool. potável foi proposta para aumentar o risco de câncer de pulmão através do metabólito acetaldeído álcool, que é um conhecido agente cancerígeno classificado pela Agência Internacional de Investigação do Cancro [13]. É lógico supor que o efeito cancerígeno de álcool pode ser reforçada entre os indivíduos com história familiar de câncer (um proxy de determinada geneticamente susceptibilidade), que pode ter limitações inerentes de reparação do ADN a agressões de fatores de risco ambientais, incluindo o consumo de álcool; Assim, a interacção entre a susceptibilidade genética e o consumo de álcool é provável que ocorra [14]. Usando dados de um grande estudo de caso referente realizado em homens chineses, que examinou o efeito do consumo de álcool sobre o risco de câncer de pulmão, estratificada por tabagismo. Nós também explorou se o efeito do consumo de álcool sobre o risco de câncer de pulmão foi modificado pela suscetibilidade familiar ao câncer.

Materiais e Métodos

Os métodos de estudo deste grande estudo de caso referente foram descritos em outros lugares [ ,,,0],4], [15] – [18]. Portanto, nós consecutivamente recrutados 1208 confirmou-histologicamente novos casos de câncer de pulmão primário entre os homens com idades entre 35-79 anos do maior centro de oncologia em Hong Kong durante fev 2004 – Setembro de 2006; 1069 referentes masculinos chineses sem câncer de diagnóstico médico em qualquer local foram selecionados aleatoriamente através de listas telefônicas residenciais dos mesmos distritos de casos, com frequência correspondente aos casos em faixas etárias de 5 anos. As comissões de ética de ambos da Universidade Chinesa de Hong Kong e da Rainha Elizabeth Hospital aprovou o protocolo do estudo (KC /KE 04-0014 /ER-1) e os procedimentos de entrevista para ambos os casos de câncer de pulmão e referentes comunitários. Especificamente, obtivemos consentimento informado por escrito para todos os casos de câncer de pulmão neste estudo; que obteve o consentimento verbal para os referentes da comunidade que concordaram em ser entrevistados por telefone (cerca de 70%), enquanto o consentimento informado por escrito foi obtida apenas para aqueles que participaram da entrevista cara-a-cara (cerca de 30%).

Usando um questionário estruturado, entrevistadores treinados realizaram entrevistas pessoais para coletar informações de cada participante sobre o consumo de cigarros [16], o consumo de álcool, história familiar de câncer, e outros fatores de confusão potenciais, incluindo sócio-demográficos, poluição do ar interior residencial (ou seja, a exposição ao radão [19], [20], queimando incenso [17], o uso de bobinas de mosquito, e anos de cozinhar, fritar), exposições ETS no local de trabalho e doméstico desde a infância [4], exposições ao ocupacional confirmada ou suspeita agentes cancerígenos [14], [18], os hábitos alimentares, e antecedentes de doenças pulmonares. O tabagismo foi classificado como nunca (tabagismo 20 maços de cigarros em sua vida ou 1 cigarro por dia durante 1 ano) [21], o ex-(quitted fumar ≥ 2 anos) [22], e atual (ainda fumar ou parar 2 anos) fumantes. Pedimos todos os fumantes atuais e ex-sobre os seus consumos diários de cigarro, anos de tabagismo, e anos desde que a cessação (se sair). Foram quantificados vida cigarro nos maços-anos (1 pacote = 20 cigarros). Os participantes foram instruídos a relatar se eles haviam consumido qualquer uma destas bebidas alcoólicas (cerveja, vinho tinto, branco, incluindo vinho de arroz, e licor) por pelo menos um ano. Se a resposta foi “sim”, então a frequência [ 1 dia por mês, 1-3 dias por mês, 1-3 dias por semana, e ≥4 dias por semana] foi perguntado; estas frequências foram ainda agrupadas em duas categorias para melhorar o poder estatístico, porque muito poucos participantes bebiam álcool ≥4 dias por semana: ocasional ( 1 dia /semana) e utilizadores frequentes (≥1 dia /semana). No entanto, nós não recolher a quantidade de ingestão de álcool (ou seja, gramas por dia) dos participantes. Pedimos os sujeitos se o seu 1

parentes st grau (ou seja, mãe natural, pai ou irmãos) já tinha sido diagnosticado por um médico de ter câncer de pulmão ou câncer de outros sites. história familiar positiva para câncer significava que tanto o câncer de pulmão ou câncer de outros sites já tinha sido diagnosticada em qualquer um dos parentes de grau 1

st.

modelos de regressão logística multivariada incondicionais foram realizados para estimar a razão de chances ( OR) eo intervalo de confiança de 95% (IC 95%), utilizando as seguintes estratégias. Nós inicialmente incluídos vários potenciais fatores de confusão em um modelo ‘base’ usando um método passo a passo para a frente entre todos os indivíduos, e as variáveis ​​que foram seleccionadas para o modelo ‘base’ foram a idade no momento da entrevista, local de nascimento, escolaridade, exposição ao radão residencial , antecedentes de doenças pulmonares, ingestão de frutas não relacionadas com a laranja, tabagismo e maços-anos de fumar. Os resultados de um dos nossos papéis de companhia mostrou que fumantes de cigarro é um fator forte de risco para o cancro do pulmão com um OR de 12,16 (IC 95%: 9,34-15,84) para os fumantes atuais e 3,11 (IC 95%: 2,38-4,07) para a ex-fumantes em comparação com aqueles que nunca haviam fumado [16].

Foram realizadas análises estratificadas de acordo com o status de tabagismo (nunca, anterior, atual) para elucidar o papel do tabagismo para a associação entre álcool e câncer de pulmão. Examinamos ainda mais o efeito independente e conjunta de consumo de álcool e história familiar de câncer (negativo e positivo) sobre o risco de câncer de pulmão. Nós testamos possíveis interações entre as exposições de interesse na escala multiplicativa, incluindo um termo de produto (ou seja, o teste da razão de verossimilhança para a interação, p 0,05). Nós examinamos as interações entre as exposições de juros sobre o aditivo escala (ou seja, modificações diferença de risco) pelo índice de sinergia (SI) na sequência de uma abordagem proposta pela Hosmer e Lemeshow [23]. Se o índice de sinergia foi significativamente superior a um, o efeito conjunto estaria de acordo com uma interação escala aditivo [23], [24]. análises separadas, somente foram realizadas nos 440 casos de adenocarcinoma (89 nunca fumaram, 124 ex-fumantes e fumantes atuais 227) por causa de muito poucos casos Nunca Fumo de cancros do pulmão de células escamosas e pequenas (n = 5 e 0, respectivamente).

resultados

Um total de 1201 casos de câncer de pulmão e 997 referentes comunitários que tinham informações completas sobre a história familiar de câncer foram incluídos nas análises de dados multivariados. No geral, a média de idade dos casos de câncer de pulmão (65,8 ± 9,5 anos) no momento da entrevista foi bastante semelhante ao dos referentes da comunidade (66,2 ± 9,9 anos, p 0,05). Em comparação com os referentes, casos de câncer de pulmão eram mais propensos a ser cada vez (pack anos-fumantes (89% vs. 50%) e de usuários de álcool (62,6% vs. 48,4%), e eles fumaram mais pesados: 49,58 ± 31,82 vs . 35,00 ± 33,15) e álcool por um período relativamente longo (28,5 ± 15,0 anos vs. 25,2 ± 15,6 anos).

Como mostrado na Tabela 1, houve casos de câncer de pulmão mais (239, 19,8%) do que os referentes da comunidade (134, 12,5%) que tiveram pelo menos um parente de primeiro grau com quaisquer tipos de câncer (p 0,001). O OR para a história familiar de câncer derivado de um modelo de efeito multivariada principal foi de 2,28 (IC 95%: 1,69-3,08), e tendência de maior para aqueles com história familiar de câncer de pulmão (CI 2,72, 95%: 1,71-4,33) do que aqueles com uma história familiar de outros cancros (IC 2,07, 95%: 1,45-2,96). A multivariada OR ajustado para os usuários de álcool freqüente foi (IC 95%: 1,08-1,76, vs. nunca usuários) 1,38, no entanto, não havia nenhuma evidência de um excesso de risco de câncer de pulmão para os utilizadores ocasionais (OR = 1,06, 95% CI:. 0,81-1,38) (Tabela 1)

a Tabela 2 mostra os efeitos do consumo de álcool nos subgrupos de nunca mais, os antigos e actuais fumadores. A associação fraca e positiva entre o consumo de álcool (ocasional ou utilizadores frequentes) e câncer de pulmão foi observada em pessoas que nunca fumaram, enquanto que os efeitos conjuntos fortes e significativas entre álcool e tabaco (ou ex-fumantes atuais) foram na maior parte ser atribuído aos efeitos do tabagismo: o OR para consumo frequente de álcool foi de aproximadamente 1,51 (3,49 /2,31) entre os ex-fumantes e 1,20 (10,98 /9,13) entre os fumantes atuais comparados com os bebedores nunca em cada categoria correspondente. Como não havia nenhuma interação escala multiplicativa significativas entre tabagismo e consumo de álcool sobre o risco de câncer de pulmão (p 0,9), foi justificado o tabagismo como um fator de confusão em potencial que era, assim, de ser ajustado para nas análises multivariadas. Estimou-se o índice de sinergia para o efeito conjunto de álcool e tabagismo sobre o risco de câncer de pulmão, e foi próximo de um (SI = 1,17, 95% CI: 0,78-1,82), sugerindo que não há interação na escala aditiva. Nós combinamos Nunca e usuários de álcool ocasionais na categoria “não-usuários”, porque os seus efeitos em vigor, antigos ou nunca fumantes foram semelhantes (Tabela 2).

Em comparação com não usuários de álcool que não tinham história familiar de câncer, o tabagismo (e outros potenciais fatores de confusão) OR ajustado para todos os usuários de álcool freqüentes com história familiar de câncer foi (IC 95%: 2,46-7,23, 103 casos) 4,22 (Tabela 3). O tabagismo (e outros potenciais fatores de confusão) OR ajustado para os não usuários de álcool com história familiar de câncer e os usuários de álcool freqüentes sem história familiar de câncer foi de 1,95 (IC 95%: 1,37-2,78, 134 casos) e CI 1,24 (95%: 0.95- 1,63, 308 casos), respectivamente. Observamos um índice significativa sinergia de 2,70 (IC 95%: 1,11-7,87) entre o consumo de álcool e história familiar de câncer entre todos os participantes. análises ainda mais estratificados de acordo com o tabagismo mostrou que o OR para o efeito conjunto de álcool e história familiar de câncer entre os que nunca fumaram (4,85, 95% CI: 1,73-13,59, 9 casos) foi ligeiramente maior do que a dos fumantes (3,84, 95 % CI: 2,04-7,21) (Tabela 3). O efeito conjunto entre o álcool e história familiar de câncer tendem a ser consistentes com uma interação aditivo, embora o SI entre os não fumantes não foi estatisticamente significativa e relativamente baixo (SI = 1,88, 95% CI: 0,44-8,00). Não houve interação significativa escala multiplicativa entre consumo de álcool e história familiar de câncer no risco de câncer de pulmão para todos os participantes (p = 0,09), bem como nos subgrupos de não fumantes (p = 0,51) e fumantes (p = 0,08 )

Um similar, ou para o efeito conjunto de álcool e câncer de história familiar foi observado (CI 4,66, 95%. 2,56-8,50, 44 casos), quando as análises foram restritas ao adenocarcinoma (Tabela 3), com um SI comparáveis ​​de 2,98 (IC de 95%: 1,10-10,63). foi sugerida nenhuma interação significativa escala multiplicativa entre consumo de álcool e história familiar de câncer sobre o risco de adenocarcinoma (p = 0,09); No entanto, análises mais de acordo com o status de adenocarcinoma de fumar foram prejudicadas por muito poucos casos fumador nunca.

Discussão

Este estudo de caso-referente revelou que o efeito conjunto entre o consumo freqüente de álcool e história familiar de câncer era susceptível de ser consistente com uma interacção sinérgica de aditivos. Nosso estudo não apoiar os resultados de um estudo anterior que o fumo tinha modificado o efeito do consumo de álcool sobre o risco de câncer de pulmão [25], ao passo que o consumo de cigarros em nosso estudo foi evidente a desempenhar um papel de um fator de confusão para a associação entre álcool e de pulmão cancer

confusão residual do cigarro pode ser uma preocupação quando se interpreta o efeito do álcool, como os hábitos de consumo de álcool e tabagismo são normalmente estreitamente correlacionadas [9].; Em nosso estudo, o coeficiente de correlação entre tabagismo e consumo de álcool foi de 0,21. Nós cuidadosamente dirigiu-se ao efeito de confusão potencial de fumar, incluindo tanto tabagismo e maços-anos de fumar nos modelos. O OR para o consumo de álcool manteve-se inalterada quando os maços-anos de fumar foi substituída pela quantidade diária de cigarros consumidos e anos de tabagismo (dados não mostrados). Foram abordadas ainda mais a possível confusão residual de fumar, comparando ‘anos desde a cessação do tabagismo “e não houve diferenças óbvias entre as diferentes categorias de usuários de álcool. Observou-se uma associação positiva, porém fraca entre o consumo regular de álcool e câncer de pulmão, e que associação foi independente de tabagismo.

Um dos pontos fortes deste estudo é que, além de dados detalhados fumadores, quase todos os outros conhecidos possível fatores de confusão (por exemplo, a exposição ao radão residencial, fatores dietéticos, etc) foram ajustados em nossas análises multivariadas. Para o melhor de nosso conhecimento, somente um estudo anterior relatou um efeito interativo (utilizando um teste da razão de verossimilhança para a interação somente) entre álcool e tabagismo sobre o cancro do pulmão [25] e não houve nenhum relatório sobre o efeito conjunto entre álcool e câncer de família história. Nosso estudo foi o primeiro a avaliar sistematicamente se o efeito conjunto entre álcool e tabagismo ou história familiar de câncer conformados com uma multiplicativo ou aditivo de risco.

Os resultados do nosso estudo demonstrou que um aumento significativo da OR só foi restrito a freqüentar usuários de álcool que tinham história familiar de câncer depois de fumar e outros fatores de confusão potenciais foram cuidadosamente ajustado, de acordo com uma interação aditivo sinérgico. Os estudos em animais mostraram que se o etanol não é um agente cancerígeno [26], mas o seu metabólito acetaldeído é altamente tóxicas, carcinogénicas e mutagénicas que pode interferir com a síntese e a reparação de ADN [27], [28] e pode aumentar as mutações do gene p53 durante a duplicação de ADN [29]. Conforme proposto por Poschl e Seitz [30], o consumo de álcool crónico também pode causar uma indução de citocromo P-4502E1 (CYP2E1), que pode aumentar a activação de pró-carcinogéneos presentes em várias bebidas alcoólicas. Além disso, o álcool pode aumentar a absorção de agentes cancerígenos ambientais do fumo do tabaco, induzindo a ativação do CYP2E1 ou através das membranas celulares danificadas por efeito directo de álcool para aumentar o risco de câncer de pulmão [30].

No caso a caso recente estudo referente (referentes foram derivadas de um ambiente comunitário) entre os 400 homens indianos (01:01 de correspondência), Shah e seus colegas descobriram que o consumo de álcool pode ter interagido com genótipos CYP1A1 para aumentar o risco de câncer de pulmão de células escamosas, e uma interação entre consumo de álcool e fatores genéticos foi indicada no desenvolvimento de câncer de pulmão [14]; no entanto, o efeito de confusão residual do tabagismo e os efeitos de outros potenciais fatores de confusão foi uma preocupação de que o estudo indiana, porque apenas a idade e tabagismo (fumantes vs. não-fumantes) foram ajustados no modelo. Nossos dados só permitiu estimar as RUP para o adenocarcinoma de acordo com o status de álcool e história familiar de câncer, e descobrimos que as estimativas de risco para adenocarcinoma foram comparáveis ​​a todos os cancros do pulmão combinados. Também é interessante olhar para as associações entre álcool e outros tipos de células de câncer de pulmão; No entanto, nosso estudo tem poder para realizar uma extensa análise de subgrupo por histologia limitado.

Para elucidar ainda mais o efeito de confusão residual potencial de fumar em estudar o efeito separado do consumo de álcool, bem como o efeito conjunto com câncer família história, nós repetimos analisa os dados em não fumantes e fumantes separadamente. Nós não observamos um excesso de risco de câncer de pulmão para o consumo frequente de álcool entre os não fumantes que não tinham história familiar de câncer (embora o poder é muito limitado), mas encontramos um ligeiro aumento OU do consumo de álcool entre todos os participantes (1,24) e o subgrupo de fumantes (1,21). Nosso estudo indicou que o ajuste cuidadoso de fumar pode não ser capaz de excluir totalmente a confusão residual do tabagismo, dado um efeito avassalador do tabagismo sobre o risco de câncer de pulmão. Assim, são essencialmente necessários futuros maiores estudos analíticos, incluindo mais não fumadores casos de câncer de pulmão

O viés de seleção pode ser uma preocupação, porque os nossos casos de câncer de pulmão (96%) e referentes (48%) tiveram taxas de participantes diferentes.; no entanto, nós escolhemos os referentes da comunidade combinados para o distrito de residência dos casos, o que aumenta a comparabilidade entre os casos e os referentes da comunidade em nível socioeconômico. viés de memória no relato histórico familiar de câncer também foi uma preocupação, mas que era provável que não diferencial que levaria a uma subestimação das estimativas de risco. Estamos cientes da medição bruta de ingestão de álcool deste estudo e, portanto, os mecanismos envolvidos na interação observada deve ser mais explorado em estudos futuros com a quantificação da dose mais confiável do consumo de álcool e casos mais não fumadores. Uma vez que não obteve informações sobre o consumo de álcool e tabaco entre os membros da família, este estudo não poderia nos permitir separar em que medida a associação entre câncer de pulmão e história familiar de câncer poderia ser atribuído a exposições ambientais compartilhados de membros da família ou suscetibilidade genética compartilhada.

Em conclusão, este estudo revelou uma possível interação sinérgica aditivo entre o consumo de álcool freqüentes e susceptibilidade familial para o risco de cancro do pulmão, enquanto que o efeito independente de álcool (se estiver presente) deve ser fraca. No entanto, essas possíveis associações observadas precisam ser confirmados por estudos futuros maior analíticas com casos mais não fumadores.

Reconhecimentos

Agradecemos Dr. Wong-Ho CHOW (Divisão de Cancer Epidemiology and Genetics , National Cancer Institute, National Institutes of Health, EUA) por sua revisão crítica deste manuscrito.