Abstract
Aumento de selênio (Se) tem sido sugerida para reduzir a mortalidade por câncer de próstata, mas os ensaios de suplementação tem resultados conflitantes produzidos. Se é incorporada 25 selenoproteins. O objectivo deste trabalho foi o de avaliar se o risco de cancro da próstata é afectada por variações genéticas nos genes que codificam para selenioproteínas, quer isoladamente ou em combinação com o nível SE. 248 casos e 492 controles de um estudo de caso-controle aninhado EPIC-Heidelberg foram submetidos a genotipagem de duas fases com uma fase de triagem inicial, na qual 384 etiquetagem SNPs cobrindo 72 genes relacionados-Se foram determinadas em 94 casos e 94 controles utilizando o Illumina metodologia Goldengate. Esta análise foi seguida por uma segunda fase em que a genotipagem de SNPs candidatos identificados na primeira fase foi realizada no estudo completo usando Sequenom. Risco de alto grau ou câncer em estágio avançado de próstata foi modificado pelas interações entre os marcadores séricos de nível SE e genótipos para rs9880056 no
Selk
, rs9605030 e rs9605031 no
TXNRD2
e rs7310505 no
TXNRD1
. Não foram observados efeitos significativos de SNPs no risco de câncer de próstata quando grau ou estatuto Se não foi levada em conta. Em conclusão, o risco de alto grau ou cancro da próstata avançado estágio é significativamente alterada por uma combinação de genótipo para SNPs em selenoproteína genes e nível SE. Os resultados contribuem para explicar os efeitos biológicos da ingestão de selênio e fatores genéticos no desenvolvimento do câncer de próstata e destacar potenciais papéis de reductases tiorredoxina e Selenoproteína K na progressão tumoral
Citation:. MEPLAN C, Rohrmann S, Steinbrecher A, Schomburg G, E Jansen, Linseisen J, et al. (2012) Polimorfismos em Tiorredoxina redutase e Selenoproteína K Genes e Selenium status de risco Modular de câncer de próstata. PLoS ONE 7 (11): e48709. doi: 10.1371 /journal.pone.0048709
editor: Xin-Yuan Guan, The University of Hong Kong, China
Recebido: 11 de setembro de 2012; Aceito: 03 de outubro de 2012; Publicação: 01 de novembro de 2012
Direitos de autor: © 2012 MEPLAN et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Este trabalho foi apoiado pelo Ministério Federal Alemão de Educação e Pesquisa (FK 0313846A), pelo Cancer Risco Ambiental, Nutrição e individual Susceptibilidade, uma rede de excelência da Comissão Europeia (contrato nº 513.943) e pela NuGO, a Rede financiado pela Comissão Europeia de excelência em Nutrigenômica (FP6-505360). suporte básico do estudo EPIC-Heidelberg foi fornecido pelo Aid alemão do cancro e da “Europa contra o cancro” Programa (Comissão Europeia, DG SANCO). CM foi suportada por NuGO. LS foi apoiado pelo Deutsche Krebshilfe (10-1792 Scho2). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
O Selénio micronutrientes (S) é essencial para a ingestão de saúde humana e sub-óptima tem sido sugerida para aumentar o risco de várias doenças multifactoriais [1], [2]. ingestão aumentada de Se foi proposto para reduzir a mortalidade por câncer [3], nomeadamente o SE tem sido relatada a ter um efeito protetor contra o câncer de próstata [4], com base, em parte, os resultados de um ensaio em que os EUA encontraram um 200 adicionais g Se /dia para reduzir a incidência de câncer de próstata em indivíduos que tiveram relativamente baixo nível SE antes da suplementação [5]. No entanto, um segundo ensaio clínico suplementação (SELECT) não conseguiu confirmar esta observação [6]. Embora os diferentes resultados destes ensaios são susceptíveis de ser devido a uma maior linha de base de estado se na mais recente estudo SELECT [7], que também pode ser afectada por diferenças nas características dos probandos, como padrão e prevalência de Se- relacionado com variantes genéticas nos grupos de estudo.
as funções biológicas de se são levadas a cabo principalmente por selenioproteínas que contêm se na forma da selenocisteína amino ácido [8] e é provável que as propriedades anti-cancerígenas do se são trazidas por esses selenoproteins [9]. Os selenoproteins têm funções na proteção antioxidante celular (glutationa peroxidase, Selenoproteínas W e H), controle de redox (reductases tiorredoxina), o transporte Se (selenoproteína P), e do retículo endoplasmático se desenrolou resposta proteína (selenoproteína S, 15 kDa selenoproteína, Selenoproteína K) [10]. GPx3 e selenoproteína P (Sepp) são segregados para a corrente sanguínea e o seu nível no plasma, bem como no soro Se, são vulgarmente utilizados como marcadores de estado se [11], [12]. A interacção funcional entre selenioproteínas e cancro da próstata tem sido relatado, isto é, soro Se e selenoproteína P concentrações (Sepp) são reduzidas em pacientes com cancro da próstata e isto está correlacionado com a gravidade da doença [13]. Este por sua vez pode reduzir a expressão selenoproteína e de defesa anti-oxidante associado, resultando em maior dano oxidativo levando a progressão do cancro da próstata [14].
Selenocisteína incorporação selenioproteínas ocorre durante a tradução e requer proteínas tais como a proteína 2 de ligação a SECIS (SBP2) [7], [10]. Variantes genéticas nos genes que codificam as selenioproteínas ou componentes da maquinaria de incorporação da selenocisteína seria esperado para influenciar as vias biológicas que são moduladas por selenioproteínas [15], [16]. Na verdade, polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) funcionais foram identificados em uma série de genes Selenoproteína [13], [14] e estudos de associação de doença ligaram variantes em
SEPP1
,
GPX1
,
GPx4
,
SEP15
ou
SELS
ao risco de várias doenças [15], [16]. Três estudos recentes têm estudado a associação de gene selenoproteína única variantes com cancro da próstata risco [13], [17], [18] e mais importante, eles sugerem que as interacções entre diferentes SNPs nos genes Selenoproteína ou genes de proteínas antioxidantes e status Se podem influenciar a susceptibilidade à câncer de próstata ou mortalidade por doença. O mecanismo comum pelo qual Se é incorporada selenoproteins, a hierarquia da síntese selenoproteína quando a oferta Se é limitado e as funções relacionadas de várias selenoproteins (por exemplo, no controle redox e resposta proteína desdobrada), todos enfatizar que selenoproteins são componentes de uma via metabólica integrado. Esta relação estreita entre selenoproteins sugere que a influência da genética na função selenoproteína e risco de doença relacionada é complexo, envolvendo múltiplas variantes interagem e ambos os fatores genéticos e nutricionais. No entanto, um estudo tão abrangente de SNPs em todo o “Se pathway” em relação ao câncer de próstata não foi realizada.
Como a família selenoproteína e via de biossíntese selenoproteína estão bem caracterizadas, o objetivo do presente estudo foi para investigar a associação entre SNPs em todo os genes que codificam selenoproteínas, factores essenciais para a incorporação de selenocisteína e proteínas antioxidantes relacionados, status Se (como avaliado pela medição da Sé, selenoproteína P concentração e glutationa peroxidase soro atividade sérica total (SEPP) (GPx3)) e o risco de câncer de próstata em uma população europeia com um status Se menor que a encontrada nos EUA. Para atingir este objectivo, amostras de DNA de EPIC-Heidelberg, um estudo de coorte prospectivo com o objetivo de avaliar a associação entre dieta, estilo de vida e fatores metabólicos e o risco de câncer, foram genotipados e amostras de plasma analisadas para estado de selênio no plasma, a concentração de P selenoproteína e GPx atividade. Anteriormente, as amostras foram analisadas por seis SNPs selenoproteína e rs1053040 em
GPX1
foi encontrado para modular o efeito do soro Se no risco de cancro da próstata [13]. Estes seis SNPs não foram examinadas no presente estudo, mas sim a abordagem adotada foi um estudo de genotipagem em duas etapas: a primeira etapa foi uma fase de geração de hipótese imparcial em que a genotipagem para 384 etiquetagem SNPs cobrindo 72 genes relacionados-Se (incluindo selenoproteína genes, selenoproteína máquinas de síntese, os factores que se sabe ser influenciada por selenioproteínas, alguns factores de transcrição relacionados e genes em desequilíbrio de ligação com estes genes) foi realizada em 94 casos de cancro da próstata avançado, e um número igual de controles pareados; na segunda fase genotipagem para um número selecionado de SNPs identificados na primeira fase foi realizada em todos os 492 casos e controles.
Métodos
População do Estudo e Avaliação de Dados
o estudo EPIC-Heidelberg foi desenhado para avaliar a associação entre a dieta, estilo de vida e fatores metabólicos e o risco de câncer. Uma amostra aleatória da população geral de Heidelberg, na Alemanha, e comunidades vizinhas foi fornecido pelos registros locais e convidados a participar. De 1994 a 1998, 11928 homens (com idades entre 40-64) e 13612 mulheres (com idades entre 35-64 anos) foram recrutados, compreendendo 38% dos abordado [19]. Detalhes da coleta de dados alimentares, estilo de vida e socioeconômicas foram previamente descritos [13]. As amostras de sangue foram tomadas e fraccionado em soro, plasma, buffy coat e eritrócitos, e armazenado armazenado em azoto líquido. Todos os participantes assinaram consentimento informado e o estudo foi aprovado pelo comitê de ética da Faculdade de Medicina Heidelberg. participantes, posteriormente, foram contactados por três vezes (a cada 2-3 anos) por meio de questionários de acompanhamento para avaliar o estado de saúde; as taxas de participação das completado três acompanhamentos eram 90%. Com base em todos os participantes EPIC-Heidelberg do sexo masculino com amostras de sangue disponíveis e gratuitos de câncer prevalente (exceto câncer de pele não-melanoma) no início do estudo montamos um estudo caso-controle. casos de câncer de próstata incidente diagnosticados por fim de fevereiro 2007, foram selecionados e dois controles foram pareados por capa por idade (grupos etários de 5 anos) e tempo de recrutamento (intervalos de mês 6) após um protocolo de correspondência de densidade de incidência. O estudo final foi composta de 248 casos e 492 controles
casos auto-relatados de câncer de próstata foram verificados por análise de registros médicos ou certidões de óbito (C61, C63.8 e C63.9;. Classificação Internacional de Doenças para Oncologia , 2
nd edição). informações grau do tumor (Gleason grau histológico) foi utilizada para categorizar casos como de alto grau (escore de Gleason ≥7), de baixo grau ( 7) ou desconhecida. câncer de próstata avançado foi definido como o cancro da próstata com uma pontuação de Gleason soma ≥7, pontuação estadiamento TNM de T3 /4, N1-3 ou M1 ou câncer de próstata como causa básica de morte. Durante a 2
º e 3
rd acompanhamento rodadas perguntas dirigidas história de câncer de próstata em 1
parentes º grau e participação na triagem Antígeno Prostático Específico (PSA). Apenas os casos que participaram no rastreio antes da data do diagnóstico de câncer foram codificados como tendo uma história de triagem positivo. Da mesma forma, só controla participando de triagem antes da data do diagnóstico foram classificados como controles que participam no rastreio do cancro da próstata. Amostras para análise durante a fase de triagem inicial de genotipagem incluem avançadas casos de câncer de próstata e um combinado de controle por caso.
A genotipagem
DNA genômico foi extraído de creme leucocitário com Kit FlexiGene (Qiagen, Hilden, Alemanha) de acordo com as instruções do fabricante. O ADN foi armazenado a 4 ° C até à sua utilização. Um ensaio Illumina ™ GoldenGate costume foi projetado para análise de 384 SNPs candidatos (tagSNPs e potenciais SNPs funcionais) na via selenoproteína e selênio. Foram selecionados tag SNPs, usando Haploview 3.2, com uma frequência de corte mínimo menor alelo (MAF, na população CEU) de 0,05 e marcação de pares (r
2 = 1-0,8). Para incluem regiões promotoras e os SNPs em LD em genes vizinhos, foram usadas as regiões que cobrem a região de codificação a 15 +/- 2 kpb além do 5 ‘e 3’ para a selecção. SNPs selecionados foram então avaliados quanto à aptidão para a plataforma de genotipagem Illumina ™ GoldenGate, ea análise foi realizada em SNPs que foram GoldeneGate validados ou dois hit validados com pontuação 60%. A taxa média de chamadas foi 99%. A lista de SNPs no chip é apresentado na Tabela S1. Genotipagem usando o chip personalizado foi realizada por ServiceXs, Leiden, Holanda.
Posteriormente genotipagem de SNPs seleccionados (rs9880056 em
Selk
, rs7310505 no
TXNRD1
, rs9605031 e rs9605030 no
TXNRD2
, rs28665122 em
SEPS1 Comprar e rs3211684 no
SBP2
) foi realizada como multiplex no sistema MassArray® (Sequenom, San Diego, EUA) a aplicação da Iplex ® método e espectrometria de massa MALDI-TOF para a detecção de analito. A análise foi realizada por Bioglobe (Hamburgo, Alemanha). Todas as amostras duplicadas (repetições de controle de qualidade de 8% das amostras) para verificar a reprodutibilidade inter-experimental e precisão apresentou resultados genótipo concordantes. Da mesma forma uma amostra de controlo aplicadas em cada placa rendeu genótipos idênticos. Todas as análises laboratoriais foram realizadas com os funcionários do laboratório cegos para o status de caso-controle.
GPx atividades, Serum Se e Selenoproteína P Concentrações
atividade da GPx
foi determinada com Ransel RS 505 kits (Randox , Crumlin, Reino Unido), conforme descrito anteriormente [13], [20]. sérica total Se foi determinada pela célula em espectrometria de massas campo de plasma reacção dinâmica, como descrito anteriormente [13], [21]. Coeficientes de intra-ensaio e inter-ensaio de variação foram relatados anteriormente [13]. A concentração sérica Selenoproteína P foi medida por um ensaio de sanduíche imunoluminométrico [22] tal como descrito em detalhe previamente [13]. Seis amostras tinham quantidades insuficientes de soro a ser analisado.
Análise Estatística
As características basais da população do estudo são dados como média e desvio padrão ou percentagens por status de caso-controle. As concentrações séricas de Se e Sepp assim como a atividade GPx3 quase foram distribuídos normalmente e são apresentados como média e desvio padrão.
Entre os controles saudáveis, os coeficientes de correlação de Pearson foram calculados para soro Se, Sepp ea atividade GPx3. freqüências genotípicas para os polimorfismos selecionados foram computados e desvios de Hardy-Weinberg foram determinadas por Chi
2 de teste. regressão logística condicional estratificada por o conjunto caso pareados foi utilizado para calcular odds ratio (OR) e intervalos de 95% de confiança (IC) para a associação dos SNPs com risco de câncer de próstata, utilizando o genótipo tipo selvagem homozigoto freqüente como categoria de referência. Como noticiado anteriormente [13], o modelo final incluiu a participação no rastreio PSA, tabagismo, física vigorosa; atividade e história familiar de câncer de próstata como ajustes.
Para avaliar o potencial de modificação de efeito da associação entre a concentração sérica de Se e risco de câncer de próstata pelo genótipo, foram calculados OR (e IC 95%) de câncer de próstata para a contínua variáveis (soro Se, Sepp e GPx) estratificados por genótipo com regressão logística incondicional ajuste para as variáveis correspondentes (momento do recrutamento e grupo etário de 5 anos). Adicionalmente foram feitos ajustes para a história familiar de câncer de próstata, a participação no rastreio PSA, tabagismo e atividade física vigorosa. Devido ao pequeno número no genótipo homozigoto mutante também combinou o heterozigoto e homozigoto categorias (mutantes). Nós testamos para a interação através da comparação do modelo de regressão logística incondicional com e sem termos CrossProduct (de genótipo e variável Se contínua) com base na estatística da razão de verossimilhança. Esta análise foi repetida nos subgrupos de acordo com o estágio e grau de câncer de próstata. Todas as análises foram realizadas com o SAS 9.1 (SAS Institute, Cary, EUA).
Resultados
As características basais da população do estudo foram apresentados anteriormente [13]. Casos e controles foram pareados por idade e eram de IMC comparáveis. Não foram observadas diferenças significativas na concentração sérica média de Se ou Sepp ou atividade GPx3 entre casos e controles [13].
Identificação de SNPs Interagindo com marcadores de nível SE determinar Prostate Cancer Risk
Genotipagem foi realizado em duas fases. Na fase inicial hipótese geradora do sub-grupo dos casos avançados de cancro da próstata (n = 94) e um número igual de controles combinados foram genotipados para 384 SNPs, incluindo SNPs funcionais em genes selenoproteína e SNPs de marcação que abrange os 25 genes selenoproteína e factores importantes para a biossíntese selenoproteína (Tabela S1) seleccionado como descrito em Materiais e Métodos. Genótipo sozinho não mostraram efeitos significativos de SNPs Selenoproteína sobre o risco de câncer de próstata. No entanto, tendo ambos genótipo e estado Se em conta, a análise de todas essas variantes para os 94 casos e controles avançados de câncer de próstata indicaram que um número limitado de SNPs mostraram uma interacção significativa com um ou mais medidas do estado Sé sobre o risco de câncer de próstata quando o SNP foi considerada como uma variável contínua ou de um modo dominante (dados não mostrados). Para limitar o número de ensaios em toda a coorte SNPs foram identificados que mostrou interacção estatisticamente significativa com pelo menos uma medida de nível SE no risco de cancro da próstata no nível de 1%. Usando esses critérios, rs9880056 no
Selk
, rs9605030 e rs9605031 no
TXNRD2
, rs7310505 no
TXNRD1
, rs3211684 no
SBP2 Comprar e rs28665122 em
SEPS1
foram considerados para um estudo mais aprofundado.
a interação entre genótipo e Selenium Estado afeta Prostate Cancer Risk para Selected individual SNPs
Numa segunda fase genotipagem, o estudo caso-controle completo (248 casos /492 controles) foi genotipados para SNPs que mostraram uma interacção significativa com marcadores do estado se na primeira análise, caminho, estágio (ver acima: SNPs em
TXNRD1
,
TXNRD2
,
Selk
,
SEPS1
e
SBP2
). As frequências do genótipo são mostrados na Tabela 1. Nos controlos, as frequências dos genótipos destas cinco SNPs eram em equilíbrio de Hardy-Weinberg. Não havia nenhum efeito principal significativo estatisticamente de qualquer uma destas cinco SNPs no risco de cancro da próstata. No entanto, como mostrado na Tabela 2, quando a influência do estado SE aos efeitos de genótipo para os polimorfismos seleccionados foi tida em conta SNPs em
TXNRD1
e
TXNRD2
genes foram encontrados para influenciar próstata o risco de câncer. Em primeiro lugar, indivíduos homozigotos para o alelo C do rs7310505 no
TXNRD1
teve um OR de 0,88 para o risco de câncer de próstata (IC 95% = 0,78-1,00, p = 0,045) por 10 mg /l aumento da concentração sérica de Se , enquanto que em indivíduos portadores do alelo a (heterozigoto ou homozigoto) não foi encontrada associação (P
interação = 0,06). Em segundo lugar, os indivíduos portadores do alelo T (heterozigótica ou homozigótica) para rs9605031 no gene
TXNRD2
tinha um OR de 0,82 para o risco de doença (IC 95% = 0,69-0,96, p = 0,016) por 10 ug /L aumento da concentração sérica de se, ao passo que em indivíduos portadores do homozigoto C não foi encontrada associação (P
interação = 0,02). termos de interacção com outros marcadores do estado Se (atividade Sepp ou GPx soro) não revelou alterações significativas no risco de câncer de próstata.
Associação de Genótipo de SNPs nos genes Selenoproteína com próstata tumor Grade e Stage
a análise dos dados para os casos de câncer de próstata, de acordo com parâmetros clínicos mostrou que dentro do estudo, houve 69 casos avançados e 172 casos com doença localizada, 90 indivíduos com tumores de alto grau e 130 com tumores de baixo grau . Independentemente de marcadores do estado Se, quando o grau do tumor e estágio da doença foram tidas em conta na análise houve uma tendência para a redução do risco de um tumor de alto grau em indivíduos portadores de, pelo menos, um alelo T para rs28665122 no gene
SEPS1
(OR = 0,57, IC 95% = 0-31-1.06, p = 0,08) (Tabela 3). Uma análise posterior dos dados que incorporam tanto categoria de tumor e marcadores de estado Se foi realizado. Como mostrado na Tabela 4, quando a análise foi restrita a fase do cancro da próstata avançado, submete homozigótica para o alelo C de rs7310505 em
TXNRD1
tinha um OR de 0,72 (IC de 95% = 0,56-0,93, p = 0,011) por 10 ug /l aumento da concentração sérica de se, ao passo que em indivíduos portadores do alelo a (heterozigoto e homozigoto) não foi encontrada associação (p
interação = 0,02). Da mesma forma, o alelo C do rs7310505 foi associada a menor risco de câncer avançado como Sepp soro aumentado (OR 0,43 (IC 95% = ,21-,88, p = 0,02). Em contraste, quando a análise foi restrita a indivíduos com câncer de próstata estágio locais houve nenhuma associação significativa de rs7310505 e soro Sé ou concentração Sepp com risco de doença (Tabela 4). também houve evidências de menor risco de câncer de próstata avançado em portadores de CC homozigotos para rs9605030 no
TXNRD Página 2 gene (OR = 0,53, 95% CI = 0,29-0,95, p = 0,03) como Sepp soro aumentada. Não há diferenças comparáveis foram observados em pacientes com câncer estágio locais. restrição de análise a indivíduos com tumores de alto grau mostraram que os indivíduos portadores do alelo T para rs28665122 ( heterozigoto e homozigoto) no
SEPS1
gene (OR = 0,46, IC 95% = 0,24-0,89, p = 0,02) foram em menor risco de um tumor de alto grau por 10 ug /l aumento da concentração sérica de se mas nenhuma associação foi observada em indivíduos homozigotos onde p
interação não alcançou significância estatística (Tabela 4).
a análise dos dados, tendo ambos os parâmetros clínicos e medidas do estado se em conta mostraram associação consistente de rs9880056 no
Selk
gene com estágio avançado ou risco de doença de alto grau. Como mostrado na Tabela 4, quando a análise foi restrita a indivíduos avançados do cancro da próstata fase com o alelo C (heterozigotos e homozigotos) para rs9880056 tinha um OR de 0,67 (IC de 95% = 0,50-0,89, p = 0,006) por 10 ug /l aumentar a concentração de Se no soro. Da mesma forma, o alelo C do rs9880056 foi associado com menor risco de câncer em estágio avançado como Sepp soro aumentada (ou 0,39 (IC 95% = 0,16-0,91, p = 0,029). Quando a análise foi restrita ao câncer de próstata de alto grau, indivíduos com o C alelo (homozigótico e heterozigótico) para rs9880056 tinha um OR de 0,76 (IC de 95% = 0,61-0,94, p = 0,01) por 10 ug /L aumento na concentração de Se no soro (Tabela 4), enquanto que em indivíduos homozigóticos para o alelo T não foi encontrada associação (p
interação = 0,05). da mesma forma, o alelo C do rs9880056 foi associado com menor risco de tumor de alto grau como Sepp soro aumentado (OR 0,47 (IC 95% = 0,26-0,87, p = 0,016) ) com p
interação de 0,01. Além disso, houve uma tendência para os portadores do alelo C ter um menor risco de doença em estágio avançado como atividade GPx3 soro aumentado (OR = 0,79, IC 95% = 0,61-1,02, p = 0,08). Mesmo quando marcadores do estado se foram incluídos na análise nenhuma associação de rs9880056 no
Selk
foi encontrado com o risco de tumor de baixo grau ou estágio da doença local.
Discussão
Embora trabalhos anteriores tenham sugerido uma possível associação inversa entre os níveis de se e risco de câncer de próstata [4], os estudos sobre a influência de variantes genéticas em genes selenoproteína sobre o risco de câncer de próstata ou de sobrevivência têm sido limitados [13], [17], [18]. Estes estudos anteriores forneceram evidências de que as variantes em uma combinação do
SEPP1 Comprar e manganês superóxido dismutase (
SOD2
) genes afeta o risco de doença [18], que rs1050450 no
GPX1
afeta a influência do estado Se no risco [13] e que as variantes em
SEP15
afetar a sobrevivência de câncer de próstata [17]. Cada vez mais, ele está sendo perceberam que é importante ter uma abordagem global via biológica para identificar SNPs que mostram uma associação com uma doença /distúrbio (por exemplo [23], [24]). O presente estudo utilizou uma abordagem genotipagem de duas fases para avaliar a influência da interação do estado Se e SNPs nos genes do outro lado da via biológica de selênio sobre o risco de câncer de próstata. O estudo estendeu anteriormente trabalho, mostrando interações significativas consistentes entre os marcadores séricos de nível SE e
TXNRD1
,
TXNRD2
e
Selk
genótipo com relação ao risco de alto grau ou câncer em estágio avançado de próstata. À medida que utilizada a marcação com SNPs é difícil de avaliar a funcionalidade destas variantes. Ambos
TXNRD
2 variantes e
TXNRD1
variante estudados são intrônica e, portanto, a base funcional para os efeitos observados não está claro no presente. Em contraste, o SNP
Selk
é na região promotora e, assim, podem influenciar a expressão de genes através de afectar a actividade do promotor. Uma análise mais detalhada das regiões genéticas, combinado com ensaios funcionais, poderia ajudar na compreensão das consequências destes SNPS ou variantes que estão de marcação.
A análise estudo envolveu de amostras do estudo EPIC-Heidelberg e beneficiou de a disponibilidade de dados alimentares e estilo de vida. No entanto, o número relativamente pequeno de participantes, em particular na primeira fase de análise, significava que o estudo foi de fraca potência. Em conjunto com a falta de correcção para os testes múltiplos, isto é uma limitação que poderia levar a potenciais falsos positivos que possam ter ocorrido por acaso. No entanto, a estratégia escolhida aqui fornece a oportunidade de identificar potencialmente nova candidatos SNPs funcionais e destaca o papel potencial de várias selenoproteins em função da próstata ou etiologia do câncer de próstata. Além disso, esta abordagem reforça observações anteriores [17] que os efeitos de alguns SNPs não pode ser visto quando os marcadores de estado de Se não forem tomadas em consideração.
Proteínas
TR1 e TR2 tem papéis importantes na regulação da sinalização redox, enquanto Selk tem sido relatado recentemente ser uma proteína retículo endoplasmático que se pensa desempenhar um papel na resposta proteína desdobrada e retículo endoplasmático homeostase [26], [27]. Ambos estes processos bioquímicos são importantes em respostas celulares a desafios metabólicas e pensa-se ser importante para o controlo da proliferação celular e da apoptose. Por conseguinte, os efeitos observados das referidas SNPs são provavelmente para reflectir alterações na capacidade de as células da próstata para responder aos desafios redox ou inflamatórias. Interessantemente, TR1 tem sido identificada como um dos quatro genes diferencialmente expressos entre o crescimento dependente e independente de androgénios de cancro da próstata em ratos [28]. O excesso de activação ou disfunção de redutases tiorredoxina têm sido propostos para ser envolvido na etiologia do cancro da próstata e progressão de tumor [29], [30], [31]. Como resultado, redutases tiorredoxina foram identificados como alvos anti-cancro e inibidores de moléculas pequenas de redutases tiorredoxina (tais como os compostos de organo) são actualmente usados no tratamento de cancro da próstata [30], [31]. A observação de que SNPs em ambos
TXNRD1
e
TXNRD2
genes estão afetando o risco de câncer de próstata apoia o papel proposto para as proteínas correspondentes em função da próstata e /ou o desenvolvimento do tumor. Seria interessante determinar se variações genéticas nestes dois genes afectar a resposta individual agentes quimiopreventivos, tais como inibidores da tioredoxina redutase. Além disso, foi proposto Selk para desempenhar um papel na regulação da Ca
2+ fluxo [32] e alterações em Ca
2+ fluxo têm sido sugeridos para ser envolvidos na progressão de cancro da próstata insensível a hormona [33].
A associação de SNPs em
TXNRD1
e
TXNRD2
com o risco de doença só foi observada em palco ou alto grau cancros avançados e não localizada de baixo grau casos. Isto pode reflectir um papel para estas selenioproteínas na progressão de cancros da próstata, em vez que a iniciação, especialmente tendo em vista a relação entre a actividade relatados tioredoxina redutase e a agressividade do tumor [29]; alternativamente, pode haver diferentes etiologias para a os avançados, cânceres de alto grau com diferentes papéis para os selenoproteins nas duas situações de doença localizada, de baixa qualidade e. Nossa hipótese é que o status Se sub-óptima e atividade alterada de TR1, TR2 e Selk modificar a capacidade das células da próstata para combater desafios oxidativos e inflamatórios e assim afectar a sua progressão crescimento e tumor.
expressão Selenoproteína em resposta a Sé suplementação foi encontrado a variar entre indivíduos e alguns destes efeitos têm sido atribuídas a polimorfismos genéticos em selenioproteínas [34], [35], [36]. Síntese de diferentes selenoproteins responde diferencialmente à ingestão sub-óptima Se [15], [37], [38] e uma vez que os efeitos protetores da Sé são pensados para ocorrer através de biossíntese selenoproteína seria de esperar que os efeitos genéticos potenciais sobre o risco de câncer de próstata a ser modulada por status Se e
vice-versa
. Uma vez que o conteúdo Se de a maioria dos alimentos depende da sua origem geográfica ingestão Sé é difícil de avaliar [1], mas o status SE pode ser avaliada por medição de biomarcadores de sangue tal como soro Se, GPx plasma ou plasma Sepp. Sepp foi relatado para ser um melhor marcador do estado ao longo de um leque mais vasto de consumo [12] do que GPx3 mas uma revisão sistemática recente concluiu que é necessária mais informação para avaliar seus pontos fortes e fracos como biomarcadores de nível SE [11]. Portanto, neste estudo, medimos três marcadores do estado Se e analisá-los de forma independente. Houve interações significativas entre o estado Se e
TXNRD1
,
TXNRD2
e
Selk
genótipo com relação ao alto grau ou câncer em estágio avançado de próstata, por isso, enfatizando a importância do combinação de ingestão Sé e do genótipo na determinação do risco de câncer de próstata. Nossas observações que foram observados efeitos de SNPs relacionados-Se sobre o risco de câncer de próstata apenas em combinação com o status Se fornecer uma explicação provável de por que variantes genéticas em genes Selenoproteína não foram identificados como fatores de risco em um estudo de associação do genoma recente [25] .
A falta de associação significativa do genótipo para SNPs individuais no
SEPP1
ou
SEP15
sobre o risco de cancro da próstata é consistente com relatos anteriores de que também não encontraram associação de SNPs específicas nestes genes com o risco de cancro da próstata [17], [18]. No entanto, num estudo de controlo de casos aninhada [17] variantes em
SEP15
foram observados para ser associada com a mortalidade do cancro da próstata.