Abstract

Fundo

No cancro do pulmão de não-pequenas células avançado (CPNPC), com o aumento do número de substâncias activas disponíveis em configurações de salvamento, a sobrevivência após a progressão para a quimioterapia de primeira linha parece ter melhorado. Uma pesquisa bibliográfica foi conduzida para examinar se a sobrevivência pós-progressão (SPP) tem melhorado ao longo dos anos e em que grau SPP se correlaciona com a sobrevida global (OS).

métodos e resultados

progressão mediana sobrevida livre de (MPFS) o tempo eo tempo médio de sobrevivência (MST) foram extraídos em fase III de ensaios de quimioterapia de primeira linha para NSCLC avançado. SPP foi pragmaticamente definido como o intervalo de tempo de MST menos MPFS. A relação entre MPFS e MST foi modelado em uma função linear. Foi utilizado o coeficiente de determinação (

r

2) para avaliar a correlação entre eles. Foram identificados setenta ensaios com 145 braços de quimioterapia. No geral, a mediana SPP foi de 4,7 meses, e uma melhoria constante da SPP foi observada ao longo dos 20 anos (aumento de 9,414 dias por ano; p 0,001) em paralelo com o aumento do MST (aumento de 11,253 dias por ano; p 0,001 ); MPFS melhorou pouco (aumento de 1.863 dias por ano). No geral, foi observada uma associação mais forte entre MST e SPP (

r

2 = 0,8917) do que MST e hora MPFS (

r

2 = 0,2563), sugerindo SPP e MPFS poderiam ser responsáveis ​​por 89% e 25% da variação de MST, respectivamente. A associação entre o MST e SPP tornou-se mais perto ao longo dos anos (

r

2 = 0,4428, 0,7242 e 0,9081, em 1988-1994, 1995-2001 e 2002-2007, respectivamente).

Conclusões

SPP tornou-se mais intimamente associada com OS, potencialmente devido a tratamentos pós-estudo intensivo. Mesmo em NSCLC avançado, uma vantagem PFS é improvável que seja associado com uma vantagem OS por mais tempo devido a esta crescente impacto da SPP no OS, e que o prolongamento da SPP pode limitar a função original do OS para avaliar a verdadeira eficácia derivada de cedo- linha de quimioterapia em ensaios clínicos futuros

Citation:. Hotta K, Kiura K, Fujiwara Y, Takigawa N, Hisamoto a, Ichihara E, et al. (2011) Role of Survival Post-Progressão na Fase III de ensaios de Systemic quimioterapia em-Small-Cell Não cancro do pulmão avançado: uma revisão sistemática. PLoS ONE 6 (11): e26646. doi: 10.1371 /journal.pone.0026646

editor: William C. S. Cho, a rainha Elizabeth Hospital, Hong Kong

Recebido: 23 de maio de 2011; Aceito: 30 de setembro de 2011; Publicação: 17 de novembro de 2011

Direitos de autor: © 2011 Hotta et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Os autores não têm apoio ou financiamento para relatar

Conflito de interesses:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) responsável por aproximadamente 75% de todos os casos de câncer de pulmão [1]. A maioria dos doentes com NSCLC têm doença metastática ou localmente avançado inoperável no momento do diagnóstico. O tratamento padrão para o NSCLC avançado foi quimioterapia baseada em platina [2] – [4], o que, infelizmente, produz um tempo de sobrevivência médio (MST) de apenas cerca de um ano [5] – [7]. Em contraste, durante a última década, vários agentes quimioterapêuticos eficazes têm sido desenvolvidos para NSCLC avançado e ter sido mostrado, para se obter vantagens significativas de sobrevivência, mesmo em ambientes de salvamento [8] -. [13]

Dada a sua objectividade e os benefícios derivados pelos pacientes, a sobrevida global (oS) tem sido historicamente considerado o objectivo terapêutico mais importante em NSCLC avançado, enquanto a sobrevida livre de progressão (PFS) capta redução do tumor, a estabilização do tumor, ea sua duração, os quais são essenciais para a avaliação de novos agentes alvo [14]. Atualmente, no entanto, com o aumento do número dos fatores acima mencionados, os efeitos de terapias subsequentes podem ter o potencial de afetar a vantagem PFS de terapias de linha no início vantagem OS.

Até o momento, poucos estudos têm abordado se sobrevivência após a progressão para a quimioterapia de primeira linha (sobrevivência pós-progressão [SPP]) melhorou substancialmente ao longo dos anos e em que grau SPP se correlaciona com oS. SPP foi relatada pela primeira vez em 2009 [15] com o uso de um dispositivo simples. Isto é, SO foi dividida em duas partes, expressando-o como a soma de PFS e este “postprogression sobrevivência” (SPP) [ou seja, OS = + PFS (SO-PFS)] [15]. Aqui, a definição padrão de “progressão” incluída morte por qualquer causa e por isso o evento de progressão pode ser a morte.

Com base nos fundos, foi realizada uma pesquisa da literatura para abordar estas questões clínicas usando um banco de dados abstraídos dos randomizado III de ensaios de fase de quimioterapia sistémica de primeira linha para NSCLC avançado.

Métodos

critérios de elegibilidade, fontes de informação e pesquisa para ensaios

a pesquisa bibliográfica foi conduzida para ensaios relatados entre Janeiro de 1991 e Novembro de 2010. para evitar viés de publicação, ambos publicados e ensaios inéditos foram identificados através de uma pesquisa baseada em computador, tanto da base de dados PubMed e resumos dos últimos 10 conferências da Sociedade americana de Oncologia Clínica, Sociedade Europeia de Oncologia médica, e Associação Internacional de Estudo do Cancro do pulmão. Foram utilizados os seguintes termos de busca: “neoplasia pulmonar”, “carcinoma”, “não-pequenas células”, “quimioterapia”, e “ensaio controlado randomizado” A busca também foi orientada por uma análise aprofundada da listas de referência do original e revisão. artigos, livros relevantes, resumos de reuniões, eo registro médico Data Query dos ensaios clínicos.

ensaios Estudo selecção

Fase III eram elegíveis se eles avaliaram quimioterapia sistémica de primeira linha para NSCLC avançado ou metastático . Entre os agentes quimioterapêuticos, os novos agentes foram previamente definidos como aqueles que incluem o docetaxel, paclitaxel, vinorelbina, gemcitabina, e irinotecano, enquanto os agentes de idade foram definidos como aqueles que tinha sido desenvolvido antes destes novos agentes foram introduzidos clinicamente (etoposido, ifosfamida, vindesina, vinblastina) [16]. Drogas pensado para actuar em alvos moleculares específicos conhecidos, tais como inibidores de tirosina-cinase (TKI), anticorpos neutralizantes, agentes anti-angiogénicos, inibidores de metaloproteinase de matriz, e oligonucleótidos anti-sentido, foram definidos como agentes molecular-alvo [17]. Ensaios que forneceram dados para PFS mediana (MPFS) e MST em cada relatório foram incluídos. Ensaios que foram projetados para avaliar tratamentos modalidade combinadas, incluindo radioterapia e cirurgia, foram excluídos. Os ensaios clínicos de quimioterapia de resgate (de segunda linha ou mais tarde ajuste) também eram inelegíveis.

processo de coleta de dados e itens de dados

Para evitar viés no processo de abstração de dados, dois médicos oncologistas (YF e KH), um dos quais (KH) é credenciado em oncologia médica, resumidos independentemente os dados dos ensaios e, posteriormente, compararam seus resultados, como descrito anteriormente [18] – [25]. A seguinte informação foi obtida a partir de cada relatório: ano do início do estudo, o número de pacientes randomizados, regimes de tratamento, tipo de publicação, e endpoint primário. MPFS e MST também foram extraídos de cada relatório. Aqui, SPP foi definido como o MST menos os MPFS para cada braço julgamento, com base em relatórios anteriores [26], [27].

Todos os dados foram verificados quanto à consistência interna. Discordâncias foram resolvidas por discussões entre os pesquisadores, embora as suas frequências e padrões não foram registrados formalmente. investigadores principais dos ensaios foram contatados para confirmar ou atualizar os dados publicados.

medidas Resumo e síntese dos resultados

Os dados da fase III de ensaios foram avaliados através de análise de regressão linear, através da atribuição de um peso igual ao tamanho da amostra para cada ensaio. A força das associações foi definida

a priori

utilizando os critérios comumente aceitos para o coeficiente de determinação (

r

2); Resumidamente, ele dá a proporção da variância de uma variável que é previsível a partir da outra variável. É uma medida que permite a determinação de uma determinada como pode ser em fazer previsões a partir de um determinado modelo. O coeficiente de determinação é tal que 0≤

r

2≤1, e uma maior

r

2 pontuação indica uma associação mais forte. As correlações foram descritos graficamente através de parcelas de bolha, em que cada bolha representa um par de braços com tamanho proporcional ao tamanho da amostra de cada ensaio. Para examinar possíveis associações diferenciais entre MST e MPFS e entre MST e SPP, a análise foi repetidamente realizada após estratificar vários fatores clínicos (Tabela 4). associações diferenciais foram então avaliados inserindo termos de interação multiplicativa entre cada fator

Todos os valores de p foram a partir de testes de dois lados, e significância foi estabelecido em p . 0,05. As análises estatísticas foram realizadas utilizando o software STATA. (ver 10;. StataCorp, College Station, TX, EUA)

Resultados

Julgamento demografia

Dos 3388 ensaios selecionados, 70 ensaios de fase III (Tabela 1 e S1 Arquivo) iniciadas entre 1988 e 2007, envolvendo 38,721 doentes com NSCLC avançado foram identificados como tendo dados de sobrevivência de dados sobre (Fig. 1). Sessenta e quatro, cinco, e um dos 70 testes tinha dois, três e quatro braços de tratamento, respectivamente, enquanto excluímos dois melhores cuidados de suporte únicas armas. Finalmente, no total, 145 armas tratamento quimioterápico com 34,501 pacientes alocados aleatoriamente eram elegíveis para este estudo. Características do ensaio e regimes de quimioterapia investigados estão listados nas Tabelas 1 e 2, respectivamente.

Tendência dos tempos de sobrevivência de pacientes inscritos em ensaios de fase III

Este estudo incidiu sobre a tendência no tempo de sobrevivência dos pacientes durante o período de estudo. SPP mediana em todo o braço foi de 4,7 meses. Como pode ser visto na Fig. 2A e 2B, um diagrama de dispersão demonstra a melhoria progressiva na MST de pacientes com NSCLC avançado matriculados em ensaios de fase III ao longo dos anos com uma 0,3751 meses (11,253-dia) aumenta por ano (p 0,0001; azul). Na verdade, SPP foi prolongada com 9 meses de ensaios mais recentes que foram iniciados em 2006 ou 2007. Além disso, inclinações das linhas equipadas de SPP (0,3138 meses [9,414-dia] aumenta por ano, p 0,0001; verde) e MST (azul) foram quase paralelo, apesar de uma pequena melhoria na MPFS (0,0621 meses [1.863 dias] aumento por ano;-de-rosa), indicando que o ganho em MST pode ser atribuído principalmente ao aumento da SPP e não em MPFS

A. Tendência dos tempos de sobrevivência em pacientes com NSCLC avançado matriculados em ensaios de fase III. tempo médio de sobrevivência (0,3751 meses [11,253-dia] aumenta por ano; p 0,001; azul), tempo médio de sobrevida livre de progressão (0,0621 meses [1.863 dias] aumento por ano; p = 0,006;-de-rosa), sobrevivência pós-progressão (0,3138 meses [9,414 dias] aumento por ano; p 0,001; verde). Todas as análises foram ponderadas pelo tamanho do julgamento. Eixo Y indica o tempo de sobrevivência de cada ponto de extremidade (meses). B. Absolute valor médio SPP por ano. Eixo X e Y indicam o ano de início do estudo e o valor médio SPP (meses) em cada ano, respectivamente.

Fatores que afetam a SPP

Em seguida, uma análise de regressão múltipla para SPP foi realizado para esclarecer quais os factores clínicos poderia afetar SPP (Tabela 3). O ano de início do estudo era um fator significante (coeficiente de regressão de 0,2776; p 0,001), indicando que a SPP tem vindo a aumentar ao longo dos anos, mesmo depois de ajustar outras variáveis ​​listadas na Tabela 3. Além disso, um tempo mais longo SPP foi associado a vários clínica situações, incluindo uma alta proporção de pacientes bons PS (p = 0,002) eo uso de primeira linha de monoterapia (p = 0,011) e agente molecular-alvo (p = 0,025).

Associações entre MST e MPFS e entre MST e SPP

MST e MPFS e MST e SPP foram plotados entre os 145 braços quimioterápicos. No geral, MST e MPFS foram fracamente associada (

r

2 = 0,2563), sugerindo que MPFS explicado apenas 25,6% da variabilidade global na MST (Fig. 3A). Curiosamente, no entanto, a análise de regressão revelou que diversas situações clínicas reforçou a associação, como quando de primeira linha, a quimioterapia à base de platina foi investigado (

r

2 = 0,7354) em comparação com a situação em que outros do que a platina agentes foram investigados (

r

2 = 0,0849; p para a interação 0,001; Tabela 4). Em contraste, a SPP foi fortemente associada com MST (

r

2 = 0,8917), o que significa que poderiam ser responsáveis ​​por até 89% da variação do MST (Fig. 3B).

A. As associações entre o tempo médio de sobrevivência e tempo médio de sobrevivência livre de progressão (

r

2 = 0,2563). B. As associações entre o tempo médio de sobrevivência e sobrevivência pós-progressão (

r

2 = 0,8917). Todas as análises foram ponderadas pelo tamanho do julgamento.

Como o ano de início julgamento afetou as associações entre MST e MPFS e entre MST e SPP também foi examinada. Os ensaios, iniciados entre 1988 e 2007, foram simplesmente dividido em três gerações com base no ano de início do estudo. Cada período foi considerado como segue: o período inicial, quando antigos agentes citotóxicos e cisplatina foram investigados principalmente (1988-1994), meados do período em que novos agentes citotóxicos e carboplatina foram introduzidos em ensaios de fase III (1995-2001), eo período final quando os agentes moleculares-alvo foram introduzidos em ensaios de fase III (2002-2007). Apesar de não haver valores de p significativos para uma interação, a associação entre o MST e MPFS parecia estavelmente fraco ou um pouco mais fraca com o passar dos anos, enquanto SPP tornou-se mais fortemente correlacionada com o MST com o tempo (Tabela 4).

Discussão

Este estudo investigou se SPP, definida aqui como MST menos MPFS para cada braço julgamento [26], [27], melhorou substancialmente ao longo dos anos e em que grau SPP se correlaciona com oS. Nós mostramos uma melhoria constante na SPP ao longo dos últimos 20 anos (aumento de 9,414 dias por ano), em paralelo com o aumento do MST (aumento de 11,253 dias por ano), enquanto MPFS melhorou menos (aumento de 1.863 dias por ano). MST foi fortemente associado com o tempo SPP (

r

2 = 0,8917), não com o tempo MPFS (

r

2 = 0,2563). A associação entre o MST e SPP tornou-se mais forte ao longo do período observado (

r

2 = 0,4428, 0,7242 e 0,9081, em 1988-1994, 1995-2001 e 2002-2007, respectivamente). Mais tempo SPP também foi associada a diversas situações clínicas, incluindo o uso de primeira linha de agentes moleculares-alvo.

Uma vez que quase todos os pacientes com NSCLC avançado vai sofrer com a progressão de sua doença, o objetivo final da quimioterapia paliativa é prolongamento do OS, bem como melhoria nos sintomas dos pacientes e qualidade de vida. Assim, a utilização de OS para avaliar a eficácia de quimioterapias de NSCLC avançado parece justificado. Recentemente, no entanto, tem havido um crescente debate sobre a utilização do sistema operacional como o ponto final primário em ensaios clínicos oncológicos [28]. Este debate já se arrasta por vários anos, especialmente em casos de cancro colo-rectal [29] – [30]. Em câncer colorretal avançado, OS tem sido considerada um critério de eficácia insensíveis porque terapias subsequentes potencialmente ativos não são controlados em ensaios mais randomizados; OS pode ser aumentado ou diminuído por essas terapias [31]. Nesta situação, é natural supor que cruzado diluiria e distorcer a verdadeira diferença OS; assim, algumas diferenças observadas OS não, ou não indicaria sempre uma falta de vantagem de sobrevivência do novo composto, se ele vai para além de certos limites [15].

De outro ponto de vista, Broglio et al. estressado através de seu estudo de simulação, a importância do SPP em compreender os efeitos do tratamento de cancros metastáticos [15]. Em seu estudo, quando o SPP mediana era pequeno, havia geralmente um benefício estatisticamente significativo na OS, quando houve um benefício estatisticamente significativo de tratamento no PFS. Em contraste, períodos mais longos de SPP adicionado aleatoriedade, diluindo-se o efeito do tratamento e fazendo significância estatística no OS decrescentemente provável. Olhando para trás em NSCLC avançado, Observações recentes sugerem que o uso de terapias de salvamento eficazes estende SPP em NSCLC avançado [9] – [13]. Além disso, nós realmente encontrado um ganho de SPP ao longo dos anos no estudo atual (Fig. 2). Assim, os resultados do estudo de simulação Broglios ‘poderia ser aplicada a situações de ensaios clínicos recentes em NSCLC avançado.

Este estudo teve várias limitações. Todas as análises foram realizadas utilizando dados abstraídos, mas sem os dados individuais do paciente (DIP). dados de nível de teste, como descrito aqui, não necessariamente ligada a dados individuais, para que os nossos dados nem sempre podem ser usados ​​para prever o risco de um indivíduo de sobrevivência com base no MPFS ou SPP mostrado aqui. Uma análise mais aprofundada IPD serão realizados para confirmar as observações atuais [32]. Além disso, este tipo de estudo retrospectivamente analisa dados pouco heterogêneos, o que significa que os resultados do estudo parecem especulativa, não é definitivo. Outro problema crítico é que o ganho incremental na sobrevivência (PFS e MST), ao invés de parâmetros formais, o risco proporcional ou absoluto de eventos, foi aplicado aqui, porque um número limitado de ensaios têm relatado taxas de risco e, portanto, as previsões com base na taxa de risco não seria ser representativa e pode ser tendenciosa. SPP também foi utilizado, a definição de que não foi completamente validado, mas tem sido utilizado em relatórios anteriores [25], [26]. Estas abordagens pragmáticas parece fácil de entender para os médicos envolvidos no tratamento NSCLC, mas os resultados aqui obtidos são bastante gerador de hipóteses, e, assim, continuam a ser confirmados por outros estudos utilizando mais parâmetros formais. Além disso, informações de quimioterapias pós-estudo e cuidados de suporte em cada tentativa não pôde ser obtida; Assim, detalhes de por que o tempo SPP foi prolongado permanecem desconhecidos. Finalmente, o viés de publicação é uma ameaça significativa para a validade de tal análise, porque é difícil excluir totalmente essa possibilidade. Assim, os ensaios que ainda não tinham sido publicados, bem como aqueles que já haviam sido publicados foram coletados. Todas estas questões podem ter potencialmente influenciado os presentes resultados, e os resultados devem ser interpretados com cautela.

Em conclusão, este estudo demonstrou que mesmo em avançado NSCLC, SPP, em vez de PFS, tornou-se mais fortemente associada com oS longo dos anos, potencialmente devido a tratamentos pós-estudo intensivo. Devido a esta crescente impacto da SPP no OS, mesmo em NSCLC avançado, uma vantagem PFS parece pouco associado com uma vantagem OS por mais tempo. Isto indica que o prolongamento da SPP pode limitar o papel clássico de OS para avaliar a verdadeira eficácia derivada da linha de início de quimioterapia em ensaios clínicos futuros.

Informações de Suporte

arquivo S1. demografia Julgamento

em 70 ensaios. Abreviaturas: F = texto completo, A = forma abstrata apenas pts = pacientes, estado = desempenho PS, OS = sobrevida global. Boa PS indica PS de 0 e 1.

doi: 10.1371 /journal.pone.0026646.s001

(DOC)