Abstract

Fundo

os anticorpos monoclonais anti-epidérmico receptor do factor de crescimento (EGFR) (MoAbs) cetuximab e panitumumab surgiram como uma terapia eficaz alvo no tratamento de doentes de cancro, mas a incidência global e o risco de eventos adversos fatais (FAEs) associado com estes agentes ainda é claro.

Métodos

Bases de dados de PubMed, Web of Science e resumos apresentados em reunião da ASCO-se a 31 de Maio, de 2013, foram pesquisados ​​para identificar estudos relevantes. Estudos elegíveis incluídos ensaios clínicos randomizados prospectivos avaliando MoAbs em pacientes com câncer com dados suficientes sobre FAEs. As análises estatísticas foram realizadas para calcular os intervalos de confiança de incidência resumo, odds ratio e 95% (

CI

s) usando tanto com efeitos aleatórios ou modelos de efeitos fixos de acordo com a heterogeneidade dos estudos incluídos.

resultados

um total de 14,776 pacientes com uma variedade de tumores sólidos de 21 ensaios clínicos foram incluídos na nossa análise. A incidência global de MoAbs associados FAEs foi de 1,7% (IC 95%: 1,1-2,5%), e a incidência de FAEs relacionados com o cetuximab foi mais elevada do que a de panitumumab (2,0% versus 0,9%). Comparado com os controlos, a utilização de MoAb estava associado com um aumento significativo do risco de FAEs, com um OR de 1,37 (95% CI: 1,04-1,81,

P

= 0,024). análise de subgrupo com base em drogas EGFR-MoAbs, fase de testes e tipos de tumores demonstraram uma tendência a aumentar o risco de FAEs, mas o risco não aumentou em câncer de mama, câncer de esôfago e II ensaios de fase.

Conclusões

Com apresentam evidências, o uso de EGFR-MoAbs está associada com um risco aumentado de FAEs em pacientes com tumores sólidos avançados.

citação: Li X, Shan B-E, Wang J, Xing L-P, Guo X-J, Zhang Y-H, et al. (2013) a incidência e risco de mortalidade relacionada com o tratamento com Fator de Crescimento Epidérmico Anti-Receptor Monoclonal Antibody em pacientes com câncer: uma meta-análise de 21 ensaios controlados aleatórios. PLoS ONE 8 (11): e81897. doi: 10.1371 /journal.pone.0081897

editor: Alan Landay, Rush University, Estados Unidos da América

Recebido: 27 de julho de 2013; Aceito: 14 de outubro de 2013; Publicação: 28 de novembro de 2013

Direitos de autor: © 2013 Li et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. O estudo foi apoiada por doações do National Science Foundation Natural da China (81.202.037). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

receptores de factores de crescimento epidérmico (EGFR) são uma grande família de tirosina-quinases receptoras que são sobre-expressos em muitos tipos de cancro [1], incluindo cancro da mama [2], o pulmão [3,4], esofágica [5] e de cabeça e pescoço [6]. EGFR e seus familiares são os principais contribuintes de uma complexa cascata de sinalização que modula a proliferação, anti-apoptose, diferenciação, adesão, migração e sobrevivência das células [7] cancerosas. Devido ao seu papel multidimensional na progressão do cancro, o EGFR e os seus membros da família têm emergido como candidatos atractivos para terapia anti-cancro. Actualmente, existem duas classes de agentes anti-EGFR: os anticorpos monoclonais (cetuximab, panitumumab) e inibidores de tirosina-quinase de pequenas moléculas (gefitinib, erlotinib). Cetuximab (C) é um anticorpo monoclonal quimérico (MoAb), que se liga a EGFR e bloqueia a cascata de sinalização de EGFR, inibindo assim o crescimento do tumor [8]. Panitumumab (P) é um MoAb anti-EGFR que, como C, se liga ao EGFR para evitar ligação ao ligando e inibe a activação subsequente de moléculas de sinalização a jusante importantes envolvidos na tumorigénese [9]. O erlotinib e gefitinib são pequenas moléculas orais destinadas a inibir selectivamente a fosforilação do domínio quinase intracelular de EGFR [10,11]. Além disso, estes quatro drogas mostraram benefícios clínicos no tratamento de muitos tipos de tumores malignos e foram aprovados para utilização em terapia do cancro pela United States Food and Drug Administration (FDA) [10-13].

eventos adversos fatais (FAES) são definidos como mortes que são geralmente secundária para o uso do agente farmacêutico [14]. Os doentes com cancro podem ter um risco aumentado, devido à natureza progressiva da malignidade, bem como os perfis de eventos adversos (EAs) de agentes quimioterapêuticos. Como resultado, determinando a incidência e risco de drogas relacionadas FAES é importante para acompanhar de perto e planejamento de estratégias adequadas para limitar os seus efeitos. Uma meta-análise anterior inclui um total de 13.827 pacientes com vários tumores sólidos avançados a partir de 22 de fase III ECA considera que a incidência global de EGFR-TKI (gefitinib e erlotinib) FAEs relacionadas é de 1,9% (IC 95%: 1,2-2,9%) , e a utilização de EGFR-TKI não aumenta o risco de FAEs com um RR de 0,99 (95% CI: 0,70-1,41,

P

= 0,97) [15]. No entanto, o risco de FAEs associados com o EGFR-MoAb não tem sido bem determinada. Apesar de uma recente meta-análise mostra que cetuximab não aumenta significativamente o risco de FAEs no cancro colorectal (OR, 1,41; 95% CI, 0,99-2,03) [16], esta meta-análise é limitada a apenas nove estudos que examinam cetuximab- FAEs relacionados no cancro colorectal,. Além disso, a incidência e o risco de FAEs associados com panitumumab, um recém-aprovados MoAbs anti-EGFR, não foi avaliada. Aqui, realizamos esta meta-análise de ensaios clínicos randomizados para determinar a incidência e risco de FAEs associados ao uso clínico de EGFR-MoAbs cetuximab e panitumumab.

Materiais e Métodos

Fonte de dados

estudo foi realizado de acordo com os itens de relatório preferido para revisões sistemáticas e meta-análises (PRISMA) Declaração [17,18]. Nós procuramos o Pubmed (dados de 1966 a maio de 2013), EMBASE (dados de 1980 a maio de 2013) e Cochrane Library (até maio de 2013) para os ensaios relevantes. A pesquisa foi realizada usando a palavras-chave “cetuximab”, “C-255”, “Erbitux”, “panitumumab”, “Vectibix”, “randomizados”, “câncer” e foi limitado a estudos em humanos e ensaios clínicos prospectivos randomizados controlados publicados em inglês. Resumos apresentados nas reuniões anuais da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) e da Sociedade Europeia de Oncologia Médica (ESMO) (2001-2013), também foram pesquisados ​​manualmente utilizando as mesmas palavras-chave para identificar ensaios clínicos relevantes; Além disso, procurou o site do ensaio clínico registo (https://www.ClinicalTrials.gov) para obter informações sobre o registrado ensaios clínicos randomizados (ECR); no entanto, apenas ensaios publicados em publicações revisadas por pares, em forma de manuscrito completo, foram incluídos. Cada publicação foi revisto e em casos de publicação duplicada apenas o relatório mais completo, recente e atualizada do ensaio clínico foi incluído na meta-análise

Estudo selecção

O objetivo deste estudo foi determinar a incidência de EGFR-MoAbs FAEs associados e estabelecer a associação entre o tratamento com EGFR-MoAbs eo risco de FAEs. Assim, a Fase I de ensaios foram omitidas devido ao nível de dose múltipla e tamanhos de amostras limitadas. Os ensaios clínicos que atenderam aos seguintes critérios foram incluídos na meta-análise: (1) prospectivo randomizado controlado II e III de ensaios de pacientes com câncer; (2) os participantes atribuídos ao tratamento com aprovado-EGFR cetuximab e MoAbs panitumumab (isoladamente ou em combinação); e (3) os dados disponíveis sobre FAEs.

Extração de dados e endpoints clínicos

extração de dados foi realizada de forma independente por dois investigadores (L.X. e W.Z.Y.) e qualquer discrepância entre os revisores foi resolvida por consenso. Para cada estudo, a seguinte informação foi extraída: nome do autor, ano de publicação, fase de julgamento, número de indivíduos inscritos, braços de tratamento, o número de pacientes nos grupos de tratamento e controle, quando disponíveis, subjacente a malignidade, idade média, duração média do tratamento, mediana sobrevida livre de progressão, os resultados adversos de interesse (eventos adversos fatais), nome e dosagem de EGFR-MoAbs e os esquemas de dosagem utilizados. O desfecho primário da análise foi decorrente do tratamento, não-relacionadas com a doença, eventos adversos fatais. critérios de eventos adversos foram definidos de acordo com as versões dois ou três dos critérios de terminologia comum do Instituto Nacional do Câncer para eventos adversos (CTCAE) [19]. Ambas as versões são semelhantes na definição de eventos adversos fatais como grau cinco, embora versão de três requer atribuição a eventos adversos específicos, enquanto a versão dois não têm tais requisitos. Foram excluídos os acontecimentos que foram relatados como relacionados com a progressão da doença, mas incluiu todos os eventos com atribuição não especificado e incluiu eventos independentemente da atribuição ao tratamento, desde que não estavam relacionados com a progressão da doença.

A análise estatística.

Foram extraídos o número de pacientes que experimentam um FAEs e o número total de pacientes que estão sendo tratados com o fármaco em estudo para calcular a incidência. Para os estudos com um grupo de controlo, no mesmo julgamento, também calculado e comparado o odds ratio (OR) de FAEs. Foi utilizado o método Peto para calcular RUP e intervalos de confiança de 95% (IC) porque este método fornece a melhor cobertura CI e é mais poderoso e relativamente menos tendencioso do que a análise fixa ou de efeitos aleatórios quando se lida com taxas de eventos baixas [20]. Para avaliar a estabilidade dos resultados, a análise de sensibilidade foi realizada por omissão sequencial de estudos individuais. Além disso, para testar se os tamanhos do efeito foram moderadas por diferenças na duração do tratamento, temos realizado meta-regressões com diferença no comprimento médio de tratamentos experimentais (expresso em semanas) como preditor e odds ratio como variável dependente. heterogeneidade entre estudo foi estimada utilizando o χ teste Q

2-baseado e eu

2 estatística [21]. O modelo de efeitos aleatórios foi utilizado na presença de heterogeneidade, eo modelo de efeitos fixos na sua ausência. Nós também realizou análises a seguinte subgrupo pré-especificado: diferentes EGFR-MoAbs, fase de testes e tipos de tumores. Além disso, foi calculado RUP para cada estudo usando uma correção de continuidade empírica em todos os estudos com zeros para investigar a sensibilidade e estabilidade de nossos resultados. Nós adicionamos kc = R /R + Ω a cada célula do grupo de controle e kt = Ω /R + Ω para as células braço de tratamento. ‘R’ foi calculado como a relação de desequilíbrio grupo e Ω como a proporção estimada reunidas probabilidades (método de Mantel-Haenszel) nos estudos sem eventos zero nos dois braços [20]. A presença de viés de publicação foi avaliada por meio dos testes Begg e Egger [22,23]. Todas as análises estatísticas foram realizadas utilizando Stata software versão 12.0 (Stata Corporation, College Station, Texas, EUA) e software Open Meta-Analyst versão 4.16.12 (Tufts University).

Resultados

A nossa busca resultou em 913 publicações que descrevem o uso de cetuximab e panitumumab, e 21 ensaios clínicos foram finalmente incluídos na meta-análise. O processo de seleção é resumido na Figura 1. No total, 14,776 pacientes foram investigados nestes ensaios e eles tinham uma variedade de cânceres: câncer colorretal (onze ensaios) [24-34], o cancro do pulmão de células não pequenas-(cinco ensaios) [35-39], câncer de cabeça e pescoço (dois ensaios) [40,41], carcinoma do esófago (um ensaio) [42], o cancro do pâncreas (um ensaio) [43] e cancro da mama (um ensaio) [44]. O tamanho da amostra estavam na faixa de 62 a 2.686 pacientes, com catorze ensaios incluindo 400 pacientes cada. De acordo com os critérios de inclusão de cada ensaio, os pacientes foram obrigados a ter uma função renal, hepática e hematológica adequada. A idade média dos participantes do estudo estava na faixa de 52-66 anos (alguns estudos relataram apenas a idade média). Tabela 1 relata o estudo e as características dos pacientes para os ensaios incluídos.

Histologia

Autores /ano /fase

Os pacientes inscritos

braço de tratamento

A idade mediana (anos)

duração média do tratamento (semanas)

mediana PFS /TTP ( meses)

OS Mediana (meses)

No. para análise

No. de FAEs

CRCVan Cutsem E. et ai /2007 /III463P + BSC62NR8weeksNR2290BSC63NR7.3 weeksNR2340Sobreo AF et ai /2008 /III1298C + CPT-116114410.76385CPT-116213.12.6106292Bokemeyer C. et ai /2009 /III341C + FOLFOX-46224 7.2NR1709FOLFOX -460NR7.2NR1685Hecht JR et al /2009 /IIIB1053P +L-OHP+Bev61NR1019.44075L-OHP+Bev62NR11.424.53970P+Bev+CPT-1160NR10.120.71112Bev+CPT-1159NR11.720.51130Van L-OHP Bev62249.419.436610Capecitabine + + L-OHP + Bev622810.820.33667Maughan T.S. Cutsem E. et ai /2009 /III1217C + FOLFIRI6125 8.919.960025FOLFIRI6126 818.660224Tol J et ai /2009 /III755C + + capecitabina et al /2011 /III1630C + chemotherapy63NR8.6178159chemotherapy63NR8.617.981510Alberts S. R. et al /2012 /III2686C + mFOLFOX6NRNRNRNR13498mFOLFOX6NRNRNRNR13373Saltz L. et al /2012 /III247C + Bev + FOLFOX63.2248.319.51236Bev + FOLFOX61.2NR1121.31244Douillard J.Y. et ai /2010 /III1183P + FOLFOX4NRNR9.623.95396FOLFOX4NRNR8.619.75455Peeters M. et ai /2010 /III1186P + FOLFIRINRNR5.914.55392FOLFIRINRNR3.912.55404NSCLCButts CA. et al /2007 /II131C + GEM + platinum6615.1 5.0911.99650GEM + platinum6413.0 4.219.26660Lienbaum R. et al /2009 /II /64C + PTXNR163.4NR301bortezomib + PTXNR81.9NR291Pirker R.et al /2009 /III1125C + chemotherapy5918NR11.354815chemotherapy6014NR10 .156210Lynch TJ et al /2010 /III676C + chemotherapy6413 4.49.693250chemotherapy65124.248.383202Govindan R. et al /20110 /II101C + 66NRNRNR533chemoradiotherapy65NRNRNR502head chemoradiotherapy e pescoço cancerBonner JAet al /2006 /III424C + radiotherapy568 24.4492080radiotherapy58NR14.929.32120vermorken JB et al /2008 /III442C + chemotherapy56185.610.121910 chemotherapy57153.37.42157esophagus carcinomaLorenzen S. et ai /2009 /II62C + 5-FU + câncer DDP61165.99.53205-FU + DDP62123.65.5301pancreatic Philip AP et ai /2010 /III745C + GEM64.3NR3.46.33613GEM63.7NR35.93550MBCBaselga J. et al /2013 /II181C + DDP5313.6 3.712.91140DDP5213.1 1.59.4570Table 1. as características basais dos 21 estudos incluídos na meta-análise (

n

= 14,776)

Abreviaturas:. PFS , sobrevida livre de progressão; OS, a sobrevida global; CRC, câncer colorretal; NSCLC, carcinoma do pulmão de células não pequenas-; MBC, cancro da mama metastático; FAEs: eventos adversos fatais; C, cetuximab; P, panitumumab; GEM, gemcitabina; BSC, melhores cuidados de suporte; L-OHP, oxaliplatina; CPT-11, irinotecano; DDP, cisplatina; Bev, bevacizumab; 5-FU, 5-fluorouracilo; NR, não publicado. CSV Baixar CSV

Incidência de FAEs

Para a incidência de FAEs, todos os MoAbs braços de tratamento foram incluídos, representando um total de 7841 pacientes. Usando um modelo de efeitos aleatórios (teste de heterogeneidade:

I

2 = 75%;

p Art 0,001), a incidência de FAEs devido à MoAbs foi determinado como sendo 1,7 % (IC 95%: 1,1-2,5%). A incidência mais elevada foi observada em um estudo de fase II de cetuximab no cancro do pulmão de células não pequenas [39], com uma incidência combinada de 5,7% (IC de 95%: 1,8-16,1%). Não FAEs foram observadas em seis ensaios [24,35,38,40,42,44], Quando estratificado por cada MoAbs, a incidência foi de 2,0% (IC 95%: 1,3-3,2%) para cetuximab, 0,9% (95% IC: 0,5-1,7%) para o panitumumab (Figura 2). A incidência de FAEs associados com o cetuximab foi maior do que a de panitumumab (2,0% versus 0,9%,

P

= 0,007). No entanto, deve notar-se que alguns estudos com intervalos de confiança invulgarmente largo de FAEs relacionada cetuximab também foram incluídos para análise [35,36,39,42], o que pode indicar resultados menos precisos. Após a exclusão de lá ensaios, foi observada incidência semelhante de FAEs relacionados com cetuximab (1,9%, IC 95%: 1,1-3,0%).

Odds ratio de FAEs

Para investigar o específico contribuição de MoAbs para o desenvolvimento de FAEs e excluir a influência de fatores de confusão, tais como doença subjacente, e outras intervenções terapêuticas, que, por conseguinte, determinada a razão de chances (OR) de MoAbs FAEs associados. Os resultados agrupados demonstrado que o uso de MoAbs aumentar significativamente o risco de desenvolvimento de FAEs com (Peto OR IC 1,37, 95%: 1,04-1,81,

P

= 0,024, Figura 3) usando um modelo de efeito fixo (

I

2 = 0%,

p

= 0,84). Como alguns estudos incluídos tiveram uma grande variação nos intervalos de confiança, o que pode diminuir a precisão dos resultados combinados, fizemos, portanto, análise de sensibilidade para examinar a estabilidade e confiabilidade das RUP agrupados por omissão sequencial de estudos individuais. Os resultados indicaram que a estimativa de significância de RUP agrupada não foi significativamente influenciado pela omissão de qualquer outro estudo único excepto para o ensaio conduzido por Hecht J.R. [27] (Figura 4). Em seguida, realizaram uma análise de meta-regressão para testar se o OR de FAEs variou em função da diferença na duração do tratamento de MoAbs. Uma vez que em 8 estudos de dados sobre a duração do tratamento de MoAb não foram reportados, 13 de 21 estudos foram incluídos na análise. O resultado indicou que não houve associação significativa entre a razão de chances e duração de tratamento de MoAbs (β = 0,25;

p

= 0,798). Além disso, a análise de sub-grupo descobriu que o uso de cetuximab (OR 1,34, 95% CI: 1,00-1,80,

p

= 0,052) e panitumumab (OR 1,66, 95% CI: 0,75-3,71;

p

= 0,214) foi associado a um aumento do risco não significativa de FAEs. Então, nós exploramos o risco de FAEs entre os tipos de tumores, e um aumento do risco-significativamente non de FAEs é observado no CRC, NSCLC, cancro da cabeça e pescoço e câncer pancreático, enquanto o risco de FAEs não aumentou no cancro da mama metastático e carcinoma do esófago. Além disso, a maior OR de FAEs foi observada em pacientes com cancro do pâncreas com OR de 6,94 (95% CI, ,36-134,87,

p

= 0,731). De nota, os intervalos de confiança foram extraordinariamente amplo indicando baixa precisão. Curiosamente, houve um aumento significativo do risco de FAEs em ensaios de fase III (OR CI 1,40, 95%: 1.05-1.85,

p

= 0,021), mas o risco não aumentou em ensaios de fase II (OR 0,95 , IC 95%: 0,23-3,87,

p

= 0,939) (tabela 2).

Grupos em Studies, n

fatais eventos adversos, No./Total No.

de incidência (95% IC),%

OR (IC 95%)

modelo estatístico

P valor

EGFR-MoAbs

Controle

geral 21119/784187 /77751.7 (1.1-2.5) 1,37 (1.04-1.81) tipos 0.024Tumor fixos CRC1187 /588664 /58791,6 (0.9-2.7) 1,37 (0.99-1.89) fixa 0.058NSCLC 519/102115 /10272,5 (1.1-5.6) 1,28 (0.65- 2.53) Corrigido 0.457Head e pescoço 210/4277 /4271,4 (0.1-20.5) 1,42 (0.54-3.73) fixa 0.482EGFR-MoAbs Cetuximab 17104/601678 /59372,0 (1.3-3.2) 1,34 (1.00-1.80) fixa 0.052Panitumumab 415 /18259/18380.9 (0.5-1.7) 1,66 (0.75-3.71) Fixed0.214Phases de ensaios de Fase II54 /2944 /2322,8 (1.1-6.7) 0,95 (0.23-3.87) fixa 0.939Phase III16115 /754783 /75431,6 (1.0-2.5) 1,40 (1,05-1,85) Corrigido 0.021Table 2. Incidência e risco relativo de FAEs com EGFR-MoAbs de acordo com os tipos de tumores, EGFR-MoAbs e fases de ensaios

Abreviaturas:. NSCLC, cancro do pulmão de não-pequenas células; CRC, câncer colorretal; OR, razão de chances. CSV Baixar CSV

Análise de sensibilidade

As análises de sensibilidade usando uma correção de continuidade empírica [20] (fixo Mantel-Haenszel OR: 1,37, 95% CI: 1,04-1,80), com uma continuidade de 0,5 correção (fixo Mantel-Haenszel OR: 1,38, 95% CI: 1,04-1,82), ou sem uma correcção de continuidade (fixo de Mantel-Haenszel OR: 1,35, 95% CI: 1,03-1,77) apresentaram resultados semelhantes aos da análise primária (quadro 3 ). análise

Sensibilidade

modelo estatístico

OR (IC 95%)

continuidade empírica correctionFixed (MH) 1,37 (1,04-1,80) n correção de continuidade Fixo (MH) 1,35 (1,03-1,77) A correção de continuidade de 0.5Fixed (MH) analisa 1,38 (1,04-1,82) Tabela 3. Sensibilidade para o resultado da FAEs

Abreviatura:. CI, intervalo de confiança; MH, teste de Mantel-Haenszel. CSV Baixar CSV

O viés de publicação

Não há evidência de viés de publicação foi detectada pela OR de FAEs neste estudo por qualquer Begg ou teste de Egger (OR de FAEs: teste de Begg

p

= 0,343; teste de Egger

p

= 0,071).

Discussão

Esta meta-análise fornece uma avaliação abrangente do risco de FAEs associados ao EGFR-MoAbs. Um total de 14,776 pacientes que receberam ou MoAbs ou não-MoAbs regimes são identificados a partir de 21 ensaios clínicos. Os nossos resultados reunidos indicam que a taxa de incidência global de FAEs é de 1,7% (IC 95%: 1,1-2,5%). Análise sub-grupo demonstra que a incidência de FAEs relacionados com cetuximab é maior do que a de panitumumab (2,0% versus 0,9%). Para o qual sugerimos duas explicações possíveis: 1) diferenças na distribuição de tipos de tumor: em nosso estudo, panitumumab só é usado em câncer colorretal, enquanto cetuximab tem sido utilizado em muitos outros tipos de tumores, incluindo CRC, NSCLC, ou câncer de cabeça e pescoço ; 2) pequenos pacientes relativos receber terapia de panitumumab, assim, o poder de detectar a incidência de FAEs é baixa. Além disso, também queremos demonstrar que há um pequeno, mas aumentou significativamente o risco de morte com estes agentes, quando comparado ao grupo controle e análise de sensibilidade usando diferentes modelos estatísticos também confirmam nossos resultados agrupados.

Em seguida, executar a análise de subgrupo para explorar os potenciais fatores de risco para FAEs. O nosso estudo revela que o uso de cetuximab e panitumumab está associada com um risco aumentado não significativa de FAEs. Então, vamos explorar o risco de FAEs entre os tipos de tumores, e um aumento do risco-significativamente non de FAEs também é observada em CRC, NSCLC, cancro da cabeça e pescoço e câncer pancreático, enquanto o risco de FAEs não aumenta no cancro da mama metastático e o carcinoma do esófago. Curiosamente, há um aumento significativo do risco de FAEs em ensaios de fase III (OR IC 1,40, 95%: 1.05-1.85,

P

= 0,021), mas o risco de não aumentar em ensaios de fase II (ou 0,95 , IC 95%: 0,23-3,87,

p

= 0,939). Existem várias explicações possíveis para este resultado: o pequeno número de eventos gravados; sub-notificação de eventos adversos raros em ensaios clínicos (apenas 18% dos estudos incluídos relatou FAEs associados ao EGFR-MoAbs); o fato de que os ensaios clínicos normalmente não são projetados especificamente para atender eventos tóxicos; e o pequeno número de ensaios em outros tipos de tumores incluídos. Além disso, a meta-regressão indica que não existe uma associação significativa entre o risco de FAEs e duração de tratamento de MoAbs (β = 0,25;

p

= 0,798). Com base nos nossos resultados, podemos concluir que a utilização de EGFR-MoAb está associada com um risco significativamente acrescido de desenvolver FAEs em doentes com cancro, e o risco de FAEs não está relacionado com a duração de tratamento de MoAbs terapias.

A nossa meta-análise tem algumas limitações. Em primeiro lugar, esta é uma meta-análise com base em dados publicados e variáveis ​​de confusão no nível do paciente, tais como a co-morbidades, medicações concomitantes, idade específica e terapias anteriores não poderiam ser incorporados na análise. Outra limitação foi que todos os estudos incluídos foram conduzidos em doentes com a função de órgão adequada no início do estudo, sugerindo que as taxas de FAEs poderia ser maior na prática comum. Além disso, o processo pelo qual os clínicos individuais em ensaios determinar se a morte do paciente foi o resultado de uma droga do estudo, a progressão do cancro ou outras causas não relacionadas realizado alguma subjectividade e era uma fonte potencial de viés. Além disso, diferentes estratégias de tratamento, duração e regimes contribuíram para aumentar a heterogeneidade clínica da meta-análise, que fez a interpretação da meta-análise mais problemática, embora foi realizada a análise sub-grupo e análise de sensibilidade. E é possível que a administração concomitante de outros fármacos (tais como a combinação de cetuximab e bevacizumab), em alguns dos ensaios pode ter contribuído para um maior risco de FAEs.

Em conclusão, a utilização de EGFR -MoAbs terapias está associada com um pequeno, mas significativo, aumento do risco de eventos relacionados com a droga fatais. Apesar destes resultados, tanto cetuximab e panitumumab beneficiar a população geral de pacientes com indicações claras aprovados pela FDA. Como esta classe de drogas ganha maior uso clínico, os médicos devem estar cientes dos riscos associados à sua utilização e deve acompanhar de perto e de forma adequada usar estratégias para melhorar os resultados dos pacientes.

Informações de Apoio

Checklist S1.

doi: 10.1371 /journal.pone.0081897.s001

(DOC)