Abstract

Introdução

Este estudo investigou as características clínicas e os fatores preditivos para o desenvolvimento de pneumonite por radiação estendida aguda com um foco sobre a presença e características radiológicas das preexistente doença intersticial pulmonar.

Métodos

de 1429 irradiações para câncer de pulmão a partir de maio de 2006 a agosto de 2013, foram revisados ​​651 irradiações envolvendo o campo de pulmão. A presença, a compatibilidade com pneumonia intersticial usual, e área de ocupação da preexistente doença intersticial pulmonar foram avaliados retrospectivamente por tomografia computadorizada pré-tratamento. Casos de não-infecciosas, não cardiogênico, insuficiência respiratória aguda, com uma sombra bilateral estendida desenvolvimento no prazo de 30 dias após a última irradiação foram definidos como aguda estendida pneumonite por radiação.

Resultados

Nove (1.4 %) pacientes desenvolveram radiação estendida pneumonite aguda média de 6,7 dias após a última irradiação. Embora a doença intersticial pulmonar preexistente foi encontrado em 13% dos pacientes (84 pacientes), 78% dos pacientes (7 pacientes) com casos de pneumonite por radiação aguda estendida tinha preexistentes doença intersticial pulmonar, o que resultou em incidência de aguda estendida pneumonite por radiação de 0,35 e 8,3 % em pacientes com e sem doença intersticial pulmonar preexistente, respectivamente. análise logística multivariada indicou que a presença de preexistente doença intersticial pulmonar (odds ratio = 22,6; 95% intervalo de confiança = 5,29-155;

p Art 0,001), e performance status (≥ 2; odds ratio = 4,22; intervalo de confiança de 95% = 1,06-20,8;

p

= 0,049) foram fatores preditivos significativos. Uma análise mais aprofundada dos 84 pacientes com preexistente doença intersticial pulmonar revelou que o envolvimento de mais de 10% do campo de pulmão foi o único fator preditivo independente associado com o risco de aguda estendida pneumonite por radiação (odds ratio = 6,14; 95% intervalo de confiança = 1,0 -37,4);

p

= 0,038).

Conclusões

pré-tratamento calculado avaliações tomografia de presença e tamanho da área ocupada por preexistente doença intersticial pulmonar deve ser avaliado em termos de irradiação mais segura de áreas que envolvam o campo de pulmão

Citation:. Ozawa Y, Abe T, Omae M, Matsui T, Kato M, Hasegawa H, et al. (2015) Impacto da Preexisting intersticial Doenças Pulmonares em Agudo, extensiva radiação Pneumonite: Análise retrospectiva dos pacientes com câncer pulmonar. PLoS ONE 10 (10): e0140437. doi: 10.1371 /journal.pone.0140437

editor: Marc Vooijs, Universidade de Maastricht (UM), Holanda

Recebido: 22 de maio de 2015; Aceito: 25 de setembro de 2015; Publicação: 13 de outubro de 2015

Direitos de autor: © 2015 Ozawa et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Disponibilidade de dados: Todos os dados relevantes estão dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação

financiamento:.. os autores não têm apoio ou financiamento para relatar

Conflito de interesses:. os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

pneumonite por radiação clássico (CRP) clinicamente emerge 3-4 meses após a radioterapia (RT), e é restrito à área irradiada. A dose e a área de irradiação têm sido demonstrados para ser relacionada com a gravidade da PCR, e a proporção do volume total do pulmão irradiada com 20 Gy (V20) ou 30 Gy (V30) e a dose média do pulmão (MLD ) são amplamente utilizados como marcadores de previsão da PCR sintomática [1,2]. Sendo diferente do CRP, casos de pneumonite por radiação aguda, que se desenvolvem dentro de poucos dias ou semanas após a irradiação peito com grande opacidade em vidro fosco bilateral de início recente ou infiltração, têm sido relatados [3,4,5,6,7,8, 9,10,11]. Tais casos de pneumonite por radiação estendida aguda (AERP) foram relatados usando definições não-padronizados e nomes como extensa lesão pulmonar aguda, pneumonite por radiação grave, síndrome da angústia respiratória aguda ou exacerbação aguda de doença pulmonar intersticial (DPI), e esta condição permaneceu inexplorada colectivamente.

ILD, incluindo fibrose pulmonar, tem sido repetidamente relatado para ser associada com o risco de cancro do pulmão [12,13,14]. Com base em nosso estudo anterior, a incidência cumulativa de câncer de pulmão em pacientes com fibrose pulmonar idiopática é de 3,3% após 1 ano e 15,4% após 5 anos [15], e não é raro encontrar preexistente ILD (pré-ILD) em pacientes com câncer de pulmão. Vários estudos já revelaram que a presença de pré-ILD é um fator de risco significativo para pneumonite por radiação grave [4,11,16,17,18,19,20,21,22]. No entanto, a maioria desses estudos definido pneumonite por radiação como uma sombra restrito à área irradiada ou não se referia ao ponto de achados radiológicos. Para nosso conhecimento, única Makimoto et al. definido “pneumonite por radiação grave”, como uma sombra expandiu fora da área irradiada e explorou os fatores de risco, identificando a presença de pré-ILD como um fator de risco significativo para “pneumonite por radiação grave.” No entanto, este estudo incluiu apenas 111 pacientes, e não avaliou as características radiológicas de [4] pré-ILD.

de numerosos tipos de DPI, pneumonia intersticial usual (UIP) padrões no peito tomografia computadorizada (TC) são relatados para ser associado com o risco de aguda exacerbação de ILD em várias condições. De acordo com Kenmotsu et al., Os pacientes com UIP-padrão ILD no peito CT apresentaram maior frequência de exacerbação aguda de DPI do que aqueles com não-UIP-padrão ILD (30%

vs

. 8%,

p

= 0,005) [23]. Em relação à ressecção pulmonar, Sugiura et al. relatou que 6/49 (13,6%) pacientes com faveolamento típico, que é uma reminiscência do padrão UIP [24], detectada por tomografia computadorizada de tórax, uma exacerbação aguda, em contraste com 0/83 pacientes (0%) sem faveolamento [25 ]. Embora estes resultados indicaram a importância da avaliação pré-tratamento de pré-ILD por tomografia computadorizada de tórax, há pouca informação sobre a associação entre achados da TC de pré-ILD e lesão pulmonar associada à radiação. Portanto, neste estudo, investigaram-se as características clínicas e fatores preditivos de AERP com um foco sobre a presença e pré-tratamento TC de tórax de pré-ILD.

Pacientes e Métodos

População de pacientes

a partir de maio de 2006 a agosto de 2013, foram revisados ​​retrospectivamente os prontuários de pacientes com cancro do pulmão que receberam irradiação em nossas instalações com o intuito curativo ou paliativo. De 1429 irradiações ocorridos a partir de maio de 2006 a agosto de 2013, 651 irradiação envolvidos de áreas, incluindo o campo de pulmão com peito CT imagens tomadas no prazo de 6 meses antes da irradiação que estavam disponíveis para avaliação e, portanto, os pacientes envolvidos nestes irradiações foram elegíveis para inclusão na o estudo. Para a determinação da irradiação de áreas, incluindo o campo de pulmão, primeiro selecionado casos que envolvem a irradiação dos pulmões, mediastino, coluna torácica, osso costal, parede torácica, pleura, osso do peito, e escápula e posteriormente revistos os planos de tratamento em 3 dimensões. Os prontuários médicos foram revisados ​​e clínicos, laboratoriais e radiológicas antes e depois da irradiação foram recolhidos. O presente estudo foi aprovado pelo comitê de ética da Seirei Mikatahara Hospital Geral (# 14-3). Todos os exames clínicos foram realizados de acordo com os princípios expressos na Declaração de Helsinki. Os dados foram coletados e analisados ​​anonimamente antes da notificação.

RT e os parâmetros de dosimetria

De 2006 a 2010, um sistema RT integrada, incluindo uma máquina de planejamento do tratamento 3-dimensional RT (ECLIPSE Ver. 7,3, Varian Co, CA, EUA) e um acelerador linear (Clinac 21EX, Varian Co.), foram utilizados para RT. A energia do feixe foi de 4 ou 10 MV, e RT foi prescrita no isocentro usando a Lei de Energia Batho como o algoritmo de cálculo. O planejamento do tratamento foi baseado em exames de intervalo CT 5 mm de espessura e 5 mm obtidas na posição de tratamento. Depois de 2010, Novalis Tx-(Brain LAB AG, Feldkirchen, Alemanha) e ECLIPSE Ver. 8.9 foram devidamente instalado e utilizado, e eles usaram uma energia do feixe de 6 MV. Aplicou-se o tecido de correcção heterogeneidade usando o algoritmo anisotrópica analítica. O planejamento do tratamento foi baseado em 2,5 mm de carrapatos e 2,5 mm varreduras intervalo de CT obtidas na posição de tratamento.

Para investigar V20, V30, o volume pulmonar poupado de receber uma dose superior a 5 Gy (VS5 ) e MLD, um histograma de dose-volume foi calculado diretamente a partir da distribuição da dose físico com dados preservados. O volume total do pulmão foi definido como o volume de ambos os pulmões menos o volume do tumor bruto. foi realizado nenhum ajuste para o tamanho de fração. parâmetros de dosimetria estão resumidos na Tabela 1.

Diagnóstico e pontuação de DPI pelo pré-tratamento CT imagens

No total, 2 radiologistas e 3 médicos especialistas em pneumologia tomografias avaliadas de forma independente obtida dentro de 6 meses antes da irradiação. As imagens foram adquiridas com uma espessura de corte axial de 3-5 mm. Imagens com 3 mm de espessura estavam disponíveis para 612 casos (94%).

anormalidades esmeriladas independentes bilaterais, anormalidades reticulares, bronquiectasias de tração, cistos não-enfisematosos e faveolamento foram definidos como resultados indicativos de DPI [24 , 26]. Todos os pacientes foram classificados como tendo ILD definitivo ou possível ou não suspeita de ILD de acordo com os achados da TC. ILD definitiva foi definida como tendo um ou mais resultados ILD-indicativo definidos, ao passo que não suspeita de DIP foi definido pela ausência de quaisquer dessas descobertas. O termo “possível ILD” foi permitido quando os juízes foram incapazes de estabelecer distinções claras. Três ou mais concordantes classificações foram aceites como final. Quando apenas dois avaliadores chegaram a um acordo, a categoria mais grave foi adotado como o julgamento final. Os pacientes considerados como tendo ILD definitivo ou possível foram considerados como tendo pré-ILD em análises subsequentes.

Em pacientes com pré-ILD, o achado radiológico de DIP foi medida pelos mesmos 5 especialistas. Especificamente, a área de pulmão afectado pelo pré-DPI foi estimada e classificados em 4 classes com base nos achados de TC como se segue: 0-10%, 10-25%, 25-40%, e 40% (Figura 1). Além disso, a compatibilidade com o padrão UIP foi avaliada de acordo com a declaração de consenso da American Thoracic Society /European Respiratory Society de 2011 [27]. De acordo com a recomendação, classificou todos os pré-DPIs em 1 de 3 tipos: definitiva UIP, possível UIP, e inconsistente com UIP. Todas as avaliações foram concluídas de forma independente, sem qualquer conhecimento preliminar sobre os pacientes ou decisões de outros especialistas.

A), B) e C) foram classificados como 0-10, 10-25, e 25-40%, ., respectivamente

Definição de AERP

Foi definido AERP de acordo com as seguintes características: (1) em vidro fosco pulmonar bilateral ou sombra infiltrativa que se estendia para fora da área irradiada em ambos os lados ; (2) recentemente surgiram durante o curso do ou no prazo de 30 dias após a conclusão da irradiação; e (3) ausência de outras causas explicáveis ​​excluindo irradiação, incluindo a infecção pulmonar e insuficiência cardíaca congestiva. Casos de infecção pulmonar foram excluídos do estudo com base nos resultados de exames de sangue, muco e /ou hemocultura e a resposta aos antibióticos.

A análise estatística

Em pacientes com e sem pré -ILD, quimioterapia características clínicas e fatores relacionados com o tratamento, incluindo idade, sexo, tabagismo, administrados concomitantemente, estado de desempenho Organização Mundial da Saúde (PS), teste de função pulmonar basal (% da capacidade vital [VC]), volume expiratório forçado em 1 s (FEV1.0),% da capacidade pulmonar difusa de monóxido de carbono (DLCO%) e desidrogenase sérica pré-tratamento de lactato (LDH) e proteína de soro C-reativa (PCR) foram comparadas através do χ

2 ou Mann-Whitney

U

teste. Para investigar fatores preditivos, análises univariada e multivariada foram realizadas com modelos de regressão logística através dos seguintes factores: (. 0 ou 1

vs

≥2) idade, sexo, pack-ano fumadores, quimioterapia sistémica concomitante, PS, dose de irradiação por fração, presença de pré-ILD, área ocupada por pré-ILD ( . 10%

vs

≥10%), compatibilidade UIP de pré-ILD (definitivo ou possível UIP

vs

. incompatível com UIP), a finalidade da irradiação (radical

vs

. paliativos), alvo de órgãos (pulmão ou mediastino

vs

. outros), pré-tratamento% CVF, FEV1.0 pré-tratamento , e de HDL e os níveis séricos de CRP pré-tratamento. A dose irradiada total, a dose média de pulmão, V20, V30 e VS5 foram excluídos da análise fator preditivo porque a irradiação foi encerrado em 5/9 pacientes com AERP porque AERP desenvolvido no meio da RT. A DLCO% também foi excluído da análise devido ao número limitado de doentes com dados disponíveis (n = 232). Factores com uma probabilidade (

p

) valor 0,05 na análise univariada foram incluídas na análise multivariada. Para todas as análises,

p valores

foram 2 faces, e

p Art 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. Todas as análises estatísticas foram realizadas utilizando o PASW Statistics versão 18.0 for Windows (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA).

Resultados

Fundo de doentes e pré-ILD

Os antecedentes clínicos de todos os pacientes estudados são apresentados na Tabela 1. Um total de 84 pacientes (13%) teve pré-DPI. Pacientes com pré-ILD eram significativamente mais velhos (76 anos

vs

. 70 anos,

p

= 0,002), mais comumente do sexo masculino (96%

vs

. 78%,

p

. 0,001), mais comumente tinha um histórico de tabagismo (92%

vs

80%,

p

= 0,006), e, menos comumente tinham um PS de 0 ou 1 (63%

vs

. 74%,

p

= 0,046). Como previsto,% VC (85,1%

vs

. 89,5%,

p

= 0,024), DLCO% (n = 232) (79,2% vs 93,4%, p = 0,0157) e níveis de HDL (225

vs

204,

p

= 0,0013.) também foram significativamente diferentes em comparação com aqueles em pacientes sem pré-ILD; no entanto, não houve diferença estatística na irradiação incluindo a dose total, os órgãos-alvo, ou os parâmetros de dosimetria (V20, V30, VS5 e MLD). TheV20, V30 e MLD foram comparativamente baixos por causa da alta proporção de RT paliativa. No total, 42% dos pacientes (275 pacientes) recebeu RT para o propósito do tratamento paliativo. 24% dos pacientes (155 pacientes) recebeu irradiação estereotáxica. Avaliação de pré-tratamento peito CT revelou que 81% dos pacientes (68 pacientes), com pré-DPI tinha envolvimento% menos de 10 pulmão, e 14 (12 doentes) e 5% dos doentes (4 pacientes) foram estimados a ter 10-25 e 25-40% de envolvimento, respectivamente. Nenhum dos pacientes tinha pré-DPI envolvendo mais do que 40% dos pulmões. Relativamente à compatibilidade UIP, 8 (7 pacientes), 81 (68 pacientes) e 11% (9 pacientes) dos pacientes com pré-ILD foram estimados para ter um padrão definido UIP, um padrão UIP possível, e um inconsistente com o padrão UIP , respectivamente.

características clínicas da AERP

No total, 9 de 651 doentes desenvolveram AERP (1,4%). Imagens representativas CT e dados clínicos detalhados são mostrados na figura 2 e na Tabela 2. Todos os pacientes com AERP eram do sexo masculino, ea idade média dos pacientes era de 71,6 anos. Seis pacientes desenvolveram AERP seguinte RT paliativa. Nenhum caso de AERP foram causados ​​por irradiação estereotáxica Sete pacientes com AERP tinha pré-ILD; 2 e 5 destes pacientes foram avaliados como tendo padrões definidos e UIP possíveis, respectivamente. A área ocupada por cento ILD era 0-10% em 2 pacientes, 10-25% em 4 pacientes, e 25-40% em 1 paciente.

A) imagem CT obtidas 7 dias antes da irradiação ao torácica espinha mostrando uma sub-pleural sombra intersticial leve e enfisema. B) imagem CT mostrando anormalidade estendida em vidro fosco bilateral sobreposta à sombra intersticial pré-tratamento.

O número médio de dias para o desenvolvimento AERP desde o início da RT foi de 6,7 dias. Cinco pacientes desenvolveram AERP no meio de um RT, e eles foram forçados a encerrar RT, o que resultou em uma baixa intensidade RT nos pacientes com AERP; Em média, os pacientes com AERP receberam uma dose total de 30 Gy, V20 e V30 foi de 7,9 e 4,7%, respectivamente, e a MLD foi de 4,3 Gy. Estes valores foram de 39,7 Gy, 9,8%, 7,0%, e 5,7 Gy, respectivamente, em pacientes sem AERP. Para o tratamento de AERP, 7 pacientes necessitaram de administração oral ou intravenosa de corticosteróides, e 3 pacientes receberam ventilação mecânica. Seis pacientes com AERP morreram dentro de 90 dias da irradiação definitiva, pelo menos, quatro dos quais morreram de insuficiência respiratória; no entanto, a causa de morte nos dois pacientes restantes não era clara.

fatores preditivos de AERP

Foram analisados ​​fatores preditivos para o desenvolvimento AERP usando modelos de regressão logística uni e multivariada, e os resultados são apresentados na Tabela 3. a análise multivariada revelou que a presença de DIP (odds ratio [OR] = 22,6; 95% intervalo de confiança [CI] = 5,29-155;

p Art 0,001) e PS ≥ 2 ( OR = 4,22; IC95% = 1,06-20,8;

p

= 0,014) foram preditores significativos para o desenvolvimento da AERP. Uma análise mais aprofundada foi realizada em pacientes com pré-ILD. Por meio de regressão logística univariada, descobrimos que ILD ocupando mais de 10% do campo pulmonar (OR = 7,22; IC95% = 1,43-40,8;

p

= 0,017) e os níveis de PCR no início da RT ( OR = 35,3; IC95% = 1,38-1241;

p

= 0,032) foram significativamente associados com o desenvolvimento da AERP (Tabela 4). A análise multivariada desses 2 fatores revelou que ILD envolvendo mais de 10% do campo pulmonar em pacientes com pré-ILD foi o único fator preditivo independente (OR = 6,14; IC95% = 1,07-37,4,

p

= 0,038) para o desenvolvimento da AERP.

Discussão

o presente estudo ilustrado que 1,4% das 651 áreas RT segmentação envolvendo campos pulmonares levou ao desenvolvimento da AERP. A presença de pré-DPI e PS (≥2) no início da RT foram preditivos de AERP, e, além disso, pré-DPI ocupando mais de 10% do campo pulmonar aumentado o risco de AERP por seis vezes em comparação com pré- DPI que ocupa menos do que 10%. A compatibilidade UIP de pré-ILD foi significativamente associada com o risco de AERP.

Apesar de vários estudos previamente relatados uma associação entre pré-ILD e pneumonite por radiação [4,11,16,17,18,19,20 , 21,22], o nosso estudo atual é diferente de 2 pontos.

em primeiro lugar, analisamos pacientes com AERP. Anteriormente, Morgan, et ai. propôs 2 formas distintas de pneumonite por radiação; PCR e pneumonite por radiação esporádica [28]. A PCR é causada pela produção de citoquinas induzida por radiação. É confinado à área irradiada do campo pulmonar, e que conduz a fibrose. pneumonite por radiação esporádica é causada por um processo imunologicamente mediada resultando em alveolite linfocítica bilateral que provoca uma resposta “fora-de-campo” à irradiação pulmonar localizada, o que resolve sem sequelas. Esporádica pneumonite por radiação raramente causa anormalidade radiológica dos pulmões; no entanto, vários casos de insuficiência respiratória com bilateral “out-of-field” opacidade em vidro fosco ou infiltração têm sido relatados, ea relação fatal dos casos notificados foi de 7-25%, apesar de tratamentos agressivos, incluindo corticosteróides [3,4,5, 6,7,8,9,10,11]. De acordo com esses relatórios, AERP pode ser considerado um caso grave de pneumonite por radiação esporádica, e não é surpreendente que AERP tem seus próprios fatores preditivos que diferem dos da PCR.

Em segundo lugar, nós exploramos o impacto do CT achados de pré-ILD. Embora a associação entre a compatibilidade UIP e lesão pulmonar por quimioterapia ou pulmonar relacionada à ressecção foi relatado [25,29], pouco se sabe a respeito RT. Para nosso conhecimento, apenas 1 estudo relatou que a ausência do favo de mel foi associado com um OR de 0,083 para pneumonite por radiação sintomático, embora o estudo apenas os pacientes que receberam quimioradioterapia concomitante [19]. No estudo atual, embora os pacientes com pré-ILD julgados como tendo padrões UIP definidos ou possíveis exibiu uma maior frequência de AERP (29%) do que os pacientes com DPI considerado incompatível com UIP (0%), compatibilidade UIP não foi identificado como um fator preditivo estatisticamente significativo para a AERP. Pelo contrário, a área ocupada pela pré-ILD, quando ultrapassou os 10%, foi revelado para ser significativamente associada a um risco de AERP (OR = 6,14; IC95% = 1,07-37,4;

p

= 0,038). Kudoh et al. relataram que uma área normal do pulmão no peito CT foi associada com um risco de DIP aguda relacionada com quimioterapia [29]. No entanto, a nosso conhecimento, não há estudos anteriores investigaram a associação entre a área ocupada pela pré-ILD e lesão pulmonar associada à radiação.

Foi também notório que 4% dos pacientes que receberam paliativos RT desenvolvido AERP, incluindo 2 pacientes que receberam RT segmentação da coluna torácica, em comparação com apenas 1% dos pacientes que se submeteram curativa RT. Não está claro por que os pacientes que receberam paliativos RT eram mais propensos a desenvolver AERP; No entanto, nossa análise ilustrado que a má PS (≥2) foi significativamente associada com o risco de AERP, e os pacientes que recebem paliativos RT são considerados como tendo uma condição mais pobre do que aqueles que recebem curativa RT. Tem sido relatado que os cancros associados com citocinas inflamatórias, incluindo interleucina-6 está associada a deterioração do paciente PS [30,31]. Juntamente com a descoberta de que a PCR foi significativamente associado com AERP na análise univariada em pacientes com pré-DIP, condições inflamatórias subjacentes podem desempenhar um papel crucial no desenvolvimento de AERP.

Além disso, embora os parâmetros de dosimetria não foram analisados ​​em o estudo atual devido a rescisão antecipada do RT, como resultado do desenvolvimento da AERP, a dose de radiação foi menor nos pacientes que desenvolveram AERP do que naqueles que não desenvolveram AERP, o que pode indicar que a área ou dose de irradiação pode ser menos importante para o desenvolvimento AERP do que para CRP [1,2].

Nosso estudo teve algumas limitações. A presença de e área ocupada pela pré-ILD foram determinados semiquantitativa pelos especialistas, ea decisão final foi tomada em função da discussão e da maioria. Recentemente, quantificação automática de achados da TC em fibrose pulmonar foi relatado para ser útil para a previsão de sobrevida [32,33], e análise com esses métodos mais objetivos é esperado no futuro. O número de pacientes com AERP era pequeno, e isso poderia causar fraco poder para a detecção de potenciais fatores preditivos. As eventuais diferenças relacionadas com a origem racial ou genético não foram explorados porque a maioria dos pacientes analisados ​​eram de ascendência japonesa. Novos estudos, com maior número de pacientes com AERP serão necessários para confirmar os resultados atuais.

Conclusão

Um total de 1,4% dos pacientes submetidos a RT direcionados para áreas que envolvem o campo pulmonar desenvolvido AERP . PS e pré-DIP, especialmente quando afecta mais de 10% do campo pulmonar, foram associados com o risco de desenvolver AERP. Tomografia computadorizada de tórax pré-tratamento devem ser cuidadosamente avaliados para a presença e a área ocupada pela pré-ILD para irradiação mais seguro.

Informações de Apoio

Tabela S1. Os dados individuais

doi: 10.1371. /journal.pone.0140437.s001

(XLSX)