Abstract

provas de base populacional do risco relativo de câncer entre coração, rim, e receptores de transplante hepático da Ásia está faltando. O Banco de Dados de Pesquisa Taiwan Seguro Nacional de Saúde foi utilizado para realizar um estudo de coorte de base populacional dos receptores de transplante (n = 5396), compreendendo 801 coração, 2847 renal e 1748 receptores de transplante hepático entre 2001 e 2012. Os índices de incidência padronizada e modelos de regressão de Cox foram usados. Em comparação com a população em geral, o risco de cancro aumentou 3,8 vezes após a transplantação do coração, de 4,1 vezes após a transplantação do rim e 4,6 vezes após o transplante de fígado. ocorrência de câncer mostraram variação considerável de acordo com órgãos transplantados. Os cânceres mais comuns em todos os pacientes transplantados foram cancros da cabeça e pescoço, fígado, bexiga e rim e linfoma não-Hodgkin. destinatários do sexo masculino tiveram um risco aumentado de cancro da cabeça e pescoço e no fígado, e transplantados renais do sexo feminino tinham um risco significativo de cancro da bexiga e rim. A taxa de risco ajustada para qualquer câncer em todos os destinatários foi maior em receptores de transplante de fígado em comparação com o que, em receptores de transplante cardíaco (taxa de risco = 1,5,

P

= 0,04). ocorrência do cancro variado consideravelmente e o rastreio do cancro após o transplante deverá ser realizada rotineiramente de acordo com o órgão transplantado e sexo

citação:. Lee K-F, Tsai Y-T, Lin C-Y, Hsieh, C-B, Wu S-T, Ke H-Y, et ai. (2016) Cancer incidência entre coração, rim, fígado e receptores de transplante em Taiwan. PLoS ONE 11 (5): e0155602. doi: 10.1371 /journal.pone.0155602

editor: Stanislaw Stepkowski, Universidade de Toledo, United States |

Recebido: 05 de janeiro de 2016; Aceito: 02 de maio de 2016; Publicação: 19 de maio de 2016

Direitos de autor: © 2016 Lee et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Data Availability:. Estes-identificados dados do estudo são enviados de Administração de Seguro Nacional de Saúde (https://www.nhi.gov.tw/) e gerado pelo National Health Research Institutes (https://nhird.nhri.org.tw/index1.php).

Financiamento: Este trabalho foi financiado pelo Conselho Nacional de Ciência (MOST 103-2314-B-016 -022 -MY3) e parcialmente pelo Tri-service general Hospital (TSGH-C103-028-013, TSGH-C104 -031 e TSGH-C105-007-S01), Taiwan. Este estudo é baseado em parte em dados do Banco de Dados de Pesquisa Nacional de Seguro de Saúde prestados pela Administração Nacional de Seguro de Saúde, Ministério da Saúde e Bem-estar e geridos pelo National Health Research Institutes (número registrado NHIRD-103-164). A interpretação e conclusões contidas neste relatório não representam as da Administração Nacional de Seguro de Saúde, Ministério da Saúde e Bem-Estar ou Institutos Nacionais de Pesquisa em Saúde. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

coração, rim e transplante de fígado são procedimentos padrão para pacientes com doença em fase terminal de órgãos. Em Taiwan, receptores de transplante têm resultados excelentes, com taxas de sobrevida de 1 ano de 78% -96%. [1] No entanto, a incidência de câncer é maior nestes destinatários por causa da terapia imunossupressora, a medicação (abuso de analgésicos e algumas preparações à base de plantas), e infecções virais (vírus Epstein-Barr [EBV] e hepatite C e B). estudos ocidentais demonstraram um aumento global no risco de câncer de 2-10 vezes em receptores de transplante cardíaco, 2-3 vezes em receptores de transplante de fígado, e 2-6 vezes em receptores de transplante renal comparada com a da população em geral . [2-5]

No entanto, alguns estudos de base populacional têm sido realizados na Ásia e são limitados principalmente para transplante renal. [6, 7] A comparação da incidência de câncer entre os receptores de diferentes órgãos transplantados podem esclarecer a padrão de etiologia pós câncer de transplante. Estes resultados baseados em evidências também pode orientar o desenvolvimento de estratégias para a prevenção do cancro e beneficiários de prestações de alto risco, minimizando o risco de câncer.

Em Taiwan, a variação na ocorrência de câncer entre os diferentes órgãos transplantados não é clara. Portanto, estimamos a incidência de câncer de coração, rim e receptores de transplante hepático 2001-2012 usando o banco de dados Taiwan Seguro Nacional de Saúde Research (NHIRD).

Métodos

População do estudo

a Lei do Seguro Nacional de saúde de 1995, estabeleceu o programa de Seguro Nacional de saúde (NHI), que é um sistema de pagamento único obrigatória com o princípio da igualdade de acesso a todos os serviços de saúde. No final de 2014 de junho de 23 508 577 pessoas (99,9% da população de Taiwan) foram inscritos no programa, e 93% dos hospitais e clínicas foram contratados com a NHI. Pessoas com doenças catastróficas são isentos de co-pagamentos para garantir que o tratamento caro não impede-os de receber os serviços médicos necessários. As neoplasias malignas e tratamento de acompanhamento após rim, coração, pulmão, fígado, ou transplante de medula óssea são reconhecidos como doenças catastróficas no programa NHI. prestadores de cuidados de saúde não são reembolsados ​​se as suas reivindicações de serviços médicos apresentados violar os regulamentos de seguros após avaliação e auditoria pela Administração de Seguro Nacional de Saúde (NHIA). A cada ano, o NHIA recolhe arquivos de registro de dados, incluindo e dados pedidos iniciais de reembolso do programa NHI e classifica essas informações em arquivos de dados. Estes dados de-identificados são enviados para o Health Research Institutes Nacional (INDH) para gerar o NHIRD. Este estudo foi isentos de revisão institucional aprovação do conselho de acordo com os regulamentos. rastreios Após personalizados, os dados hospitalares e ambulatoriais de coração, rim, fígado e destinatários entre 2001 e 2012 foram extraídos do NHIRD e catastrófico doença conjunto de dados.

Análise de dados

Os destinatários que receberam transplante antes de 2001 ou transplante de múltiplos órgãos, entre 2001 e 2012 e os que foram diagnosticadas com cancro antes do transplante foram excluídos deste estudo. Cânceres foram classificados de acordo com a Classificação Internacional de Doenças, Nona Revisão, Modificação Clínica (ICD-9-CM) códigos 140-208. Também foram excluídos os pacientes que desenvolveram câncer nos primeiros 30 dias após o transplante. A excepção foi o sarcoma de Kaposi, porque a taxa de incidência na população geral não está disponível. Os pacientes foram acompanhados até a morte, a serem transplantadas, seu registro médico mais recente, ou o final de 2012, o que viesse primeiro. as taxas de incidência de câncer em receptores de transplante foram comparados à população geral de Taiwan através do rácio de incidência padronizada (SIR). O SIR foi definida como a razão entre o número observado de novos casos de cancros ao número esperado na população em geral. O número esperado de casos incidentes foi calculado multiplicando as taxas de incidência idade e sexo-específicas na população em geral obtida a partir do Registro Nacional de Câncer Taiwan para 2001-2011 e os números de pessoas por ano. Os intervalos de confiança de 95% (IC) foram calculados para SRIS, assumindo que os casos de cancro observadas seguido de uma distribuição de Poisson. Realizamos análises adicionais dos 5 tipos de câncer mais comuns com SIRs significativamente elevados em todos os pacientes transplantados: cancros da cabeça e pescoço, bexiga, rim e fígado e Hodgkin-do linfoma (NHL). O modelo de regressão de Cox foi utilizado para calcular os efeitos de co-variáveis ​​sobre o risco a longo prazo de câncer. Os fatores de risco incluíram sexo do destinatário e órgão transplantado, sendo que ambos foram variáveis ​​categóricas. A idade do paciente no momento do transplante e do ano calendário de transplante foram incluídos como variáveis ​​contínuas. Sexo, idade, ano-calendário de transplante e de órgãos transplantados foram usadas para examinar os efeitos independentes sobre o risco de cancros seleccionados após o transplante. A mesma análise foi realizada separadamente para investigar o risco dos cancros mais comuns 5. valores P 0,05 foram considerados estatisticamente significativos. As análises estatísticas foram realizadas com o software estatístico SPSS,

Resultados

As estatísticas atuais

De 2001 a versão 18.0 (SPSS, Inc., Chicago, IL, EUA). 2012 , 6995 transplantes foram realizados em Taiwan, de acordo com a NHIRD (Fig 1). Em média, 70 coração, 252 de rim e 261 transplantes de fígado foram realizados anualmente. O número de transplantes cardíacos permaneceu constante, eo número de transplantes de fígado aumentou substancialmente durante o período de 12 anos. A maior parte do coração e transplante hepático destinatários eram homens (relação homem: mulher = 3,8 e 2,2, respectivamente). Um número igual de pacientes do sexo masculino e feminino receberam transplantes renais.

(a). Transplantes estratificados pelo órgão. (B), (c) e (d). Coração, rim, fígado e transplantes estratificada por sexo. A linha roxa indica o macho:. Relação fêmea

estudo de coorte

Após a exclusão de pacientes com transplantes anteriores, transplantes multiorgânicas e diagnóstico de câncer antes do transplante ou até 30 dias após o transplante , a coorte continha 5396 receptores de transplante, que compreende 801 (14,8%) do coração, 2847 (52,8%) do rim, e 1748 (32,4%) pacientes receptores de transplante de fígado (Tabela 1). Os destinatários foram seguidos por um total de 22 050 pessoas-ano (mediana indivíduo duração follow-up: 3,4 y). Os destinatários do sexo feminino tiveram uma duração de seguimento maior do que os destinatários do sexo masculino (média de acompanhamento de duração: 3.9 vs. 3.1 y) e os receptores de transplante renal teve a maior média de duração de seguimento de 4,3 anos entre os grupos de transplante de órgãos . Um total de 326 doentes (18,6%) foram submetidos a transplante de fígado antes da idade de 20 anos; 55,7% (n = 3005) de todos os transplantes ocorreu na faixa etária de 40-59.

O risco de câncer de acordo com o órgão transplantado em comparação com a população geral

Do 5396 receptores de transplantes, 310 desenvolveram doenças malignas durante o follow-up, o que corresponde a um risco de câncer de 4 vezes maior em comparação com a da população em geral (SIR = 4,2, IC 3,8-4,7 95%). Em comparação com a população em geral, o risco de qualquer tipo de cancro era três vezes mais elevada nos receptores de coração (SIR = 3,8, IC de 95% 2,7-5,3) e 4 vezes mais elevada no rim (SIR = 4,1, IC de 95% 3.5- 4.8) e fígado (SIR = 4,6, IC 95% 3,7-5,6) destinatários (Tabela 2, Figura 2).

(a). o risco de câncer para os destinatários totais. (B), (c) e (d). o risco de câncer para os destinatários coração, rim e fígado.

Os riscos estimados de câncer de cabeça e pescoço e NHL foram aumentou substancialmente entre todos os beneficiários, independentemente do tipo de transplante. O risco de câncer de fígado foi significativamente elevado em ambos os rins (SIR = 3,6, IC 95% 2,2-5,4) e fígado (SIR = 12,2, IC 95% 8.4-17.1) receptores de transplante, e 3 casos incidentes de câncer de fígado foram observadas em os receptores de coração.

o risco de câncer de acordo com o órgão transplantado variada. Os riscos da vesícula biliar (SIR = 20,6, IC 95% 2,5-74,3) e cancro do pulmão (SIR = 4,5, IC 95% 1,5-10,5) foram significativamente aumentados apenas nos receptores de coração. Três casos incidentes de câncer de mama masculina, cancro do útero, e um câncer não especificado ocorreu nos receptores de rins. O câncer de tireóide (SIR = 5,6, IC 95% 2,1-12,2) de risco foi significativamente elevada somente nos receptores de rins. Os riscos de bexiga (SIR = 47,8, IC 95% 36,0-62,2) e cancro do rim (SIR = 79,0, IC 95% 58,1-105,1) foram observados em pacientes renais. O câncer de esôfago e leucemia foram também observadas nos receptores de rins e fígado; No entanto, ambos os riscos foram significativamente aumentados em apenas os destinatários do fígado (SIR = 6,7; IC95% 1,4-19,6 e Sir = 9,8; IC95% 2,7-25,0, respectivamente).

O risco de câncer de comparação

a Tabela 3 apresenta o risco de cancros seleccionados para os receptores de transplante. A tabela apresenta as taxas de risco estimadas (horas) para a ocorrência de cabeça e pescoço, fígado, bexiga e câncer de rim; NHL; e todos os tipos de câncer.

Os resultados do modelo de regressão de Cox indicaram que a idade avançada no momento do transplante, o transplante precoce e transplante de fígado foram fatores de risco para qualquer tipo de câncer. Para o fígado, bexiga e câncer de rim, o risco de ocorrência aumenta com a idade; no entanto, os beneficiários mais jovens tiveram um risco aumentado de NHL. destinatários do sexo masculino tiveram um risco aumentado de câncer de cabeça e pescoço e do fígado; no entanto, os beneficiários do sexo feminino tinham um risco significativo de cancro da bexiga e rim, apesar de terem sido submetidos a transplante renal. Os doentes tinham um risco significativamente menor de câncer de fígado e rim e NHL no ano em curso. Receptores de transplantes cardíacos e aqueles com transplante em uma idade mais jovem ou transplante precoce tiveram um risco aumentado de NHL.

Discussão

Esta Taiwan, coorte de base populacional de mais de 5000 receptores de transplantes de órgãos, que foram acompanhados por 12 anos, permitiu a determinação de variações no risco de câncer de acordo com o órgão transplantado, a idade no momento do transplante, e sexo

.

estudos de base populacional asiáticos anteriores comparando o risco de câncer entre receptores de transplante de órgãos e a população em geral concentraram-se em receptores de transplantes de órgãos específicos, [6, 8-10] com alguns estudos ter comparado o risco de câncer em receptores de coração, nos rins e no fígado. Em comparação com a população em geral, o risco de cancro aumentou 3,8 vezes após a transplantação do coração, de 4,1 vezes após a transplantação do rim, e 4,6 vezes após o transplante de fígado, e este risco aumentado por uma média de 4,2 vezes em todos os receptores de transplante. Os transplantes mais comuns cânceres depois em Taiwan foram os cancros da cabeça e pescoço, fígado, bexiga e rim e NHL. destinatários do sexo masculino tiveram um risco aumentado de câncer de cabeça e pescoço e do fígado; no entanto, transplantados renais do sexo feminino tinham um risco significativo de bexiga e câncer de rim.

Nosso estudo apresenta evidências de base populacional de um risco significativamente maior de qualquer tipo de câncer em receptores de fígado do que em ambos os cardíacos e renais destinatários após ajuste para idade na altura do transplante, sexo e ano de transplante.

Temos observado aumento do risco de NHL e cancros da cabeça e pescoço, vesícula biliar e de pulmão em receptores de coração e confirmou provas de base populacional antes do aumento dos riscos de lábio e câncer bucal entre os receptores de transplante de coração, [2, 3, 5, 11] com um SIR de 46,3 para cânceres de cabeça e pescoço em comparação com a população geral Taiwan. infecção viral, terapia imunossupressora, ou de drogas efeitos secundários podem aumentar a probabilidade de úlceras orais ou edema da língua em receptores de transplante. [12-16]

Os dados de câncer de pulmão e NHL nos receptores de transplante cardíaco era consistente com . estudos ocidentais [2, 3, 5, 11, 17] O tabagismo está associado com câncer de pulmão [18]; No entanto, ele não desempenha um papel significativo na incidência de cancro do pulmão entre os pacientes espanholas. [19] O risco de NHL entre receptores de transplante está relacionada com a agressividade do regime imunossupressor. [20] a infecção por VEB tem um papel crucial na doença linfoproliferativa pós-transplante em pacientes pediátricos de transplante cardíaco, [21, 22] e um serostatus EBV-negativa está associada a um risco aumentado de NHL em pacientes de transplante cardíaco. (CI HR = 3,6, 95% 1,1-11,3;

P

= 0,031) [23] observamos a 20 vezes maior risco de câncer de vesícula biliar nos receptores de transplante de coração. O risco de câncer de vesícula biliar tem vindo a aumentar entre os receptores de transplante renal, [9, 24, 25], mas semelhante à população em geral nos Estados Unidos. [26]

transplante de fígado também confirmou foi associado com um risco aumentado de NHL , [3-5, 11, 17, 27, 28], leucemia, e cancro da cabeça e pescoço, [3, 5, 11, 28] esófago, [28] e do fígado. [3, 17] cirrose relacionada ao álcool . em pacientes com história de abuso de tabaco antes do transplante de fígado pode causar o desenvolvimento de cabeça e pescoço e câncer de esôfago [28-30] o presente estudo demonstrou que em receptores de fígado, a idade avançada e ser do sexo masculino foram fatores de risco para câncer de fígado; este achado foi consistente com os dados de registro dos EUA [31] Entre os destinatários do fígado, o risco de NHL era praticamente independente serostatus EBV.; no entanto, era muito maior do que a observada em receptores de rim ou coração de EBV-positiva. [23] Por causa da escassez de leucemia após o transplante de fígado, casos, incluindo a leucemia mieloide aguda derivadas do doador, paciente pediátrico, mielomonocítica crónica relacionada com a terapia leucemia, e hepatite B cirrose associada ao vírus, têm sido relatados. [32-36] Uma pesquisa inicial mostrou parvovírus B19 pode ser relevante na patogênese da leucemia aguda. [37] No entanto, o risco de leucemia após transplante hepático permanece obscuro.

Os nossos resultados do transplante renal concordar com antes evidências de base populacional sobre os riscos da NHL e cancros do rim, bexiga e tireóide [3, 5, 6, 24], mas não cancros da cabeça e pescoço [3, 6] ou o fígado. [24] Encontramos que os receptores de rins do sexo feminino teve um SIR maior para câncer de bexiga (SIR masculino = 20,7 e SIR fêmea = 113,2; dados não mostrados), apoiando pesquisas asiáticos anteriores [6, 7, 9, 10] a ligação de hormônios femininos aos seus receptores exposições. rápida progressão do cancro de bexiga em mulheres [38-40]; No entanto, alguns estudos ocidentais examinaram a reprodutibilidade das diferenças sexuais no cancro da bexiga após o transplante renal. [41] Estudos adicionais são necessários para esclarecer tais associações. transplantados renais do sexo feminino têm um maior risco de infecções do trato urinário do que os destinatários do sexo masculino. [42] O carcinoma de tireóide papilar para mais de 88% de todos os cancros da tiróide em Taiwan. [43] As infecções virais têm sido associados com a progressão do cancro da tiróide. [44-46] A alta incidência de distúrbios da tireóide entre os receptores de rim exige que os exames relacionados com o cancro ser realizada rotineiramente em pacientes com infecções virais e doenças renais. [47, 48]

Em Taiwan, fígado e cancros orais representam o terceiro e sexto maiores incidências de câncer na população em geral, ea incidência é particularmente elevada nos homens. [43] A prevalência é elevada em pacientes com o vírus da hepatite B (HBV) infecções (13,7%). [49] o consumo de álcool atual, tabagismo e auto-medicação são fatores que estão correlacionados à elevada prevalência de câncer em adultos com infecções por HBV ou hepatite C. [50] O consumo abusivo de álcool aumentou significativamente o risco de carcinoma hepatocelular em pacientes com cirrose relacionada ao HBV. uso quid [51] Betel (com ou sem adição de tabaco) foi confirmado como um importante fator de risco independente para o câncer de boca e orofaringe. Observou-se [52] Betel quid mascar em 90% dos pacientes com câncer oral. [53] Em um estudo transversal, as prevalências de consumo de álcool, betel de mascar quid, e tabagismo em homens eram 53,2%, 32,7% e 50,2%, respectivamente. [54] infecções por vírus da hepatite, betel de mascar quid, consumo de álcool e tabagismo pode explicar parcialmente o aumento do risco de cânceres de fígado e orais entre os beneficiários do sexo masculino.

O câncer de pele após o transplante tem sido a principal preocupação identificada em estudos ocidentais . [3, 5, 11, 55] Isso não foi observado em nosso estudo. exposição solar contínua desde a infância é um fator de risco para carcinoma de células escamosas (SCC); no entanto, o risco varia de acordo com o sexo. [56] Em áreas arseniasis endêmica, taxas de mortalidade padronizadas são significativamente elevados para os cancros do fígado, do pulmão e da bexiga. Assim, SCC cutânea e carcinoma basocelular (CBC) são mais fortemente associado com exposição ao arsênico do que com exposição ao sol. [57, 58] porque as contas de câncer de pele para o 10º maior incidência de câncer na população em geral, em Taiwan [43] e um estudo realizado no Sul não relataram incidência de SCC ou BCC após o transplante renal, [59] fatores genéticos podem influenciar o variância étnica observado na ocorrência de câncer de pele.

ano calendário de transplante haviam sido relatadas como fatores de proteção [11, 55], fatores de risco [2, 5] e não-significativos fatores [3, 4]. Porque estes resultados publicados a partir de diferentes países, órgãos transplantados, períodos de ano civil de transplantes e cânceres, o impacto do ano-calendário de transplante permanece incerto. Portanto, a associação da idade e do calendário do ano do transplante também precisa de mais estudos para esclarecer.

Embora este período de estudo de 12 anos pode não suficiente para certos cancros ocorrer, [60, 61] cancros da cabeça e pescoço , fígado, bexiga e rim e linfoma não-Hodgkin após o transplante em Taiwan profissionais de saúde alerta para a importância do rastreio e de risco comportamento fatores relacionados ao câncer durante o acompanhamento.

Comentários pelo regulamento NHIA e do governo garantir a qualidade do NHIRD, que cobre quase toda a população de Taiwan. Além disso, por causa da natureza exigente da terapia imunossupressora e co-pagamentos são dispensados ​​para pacientes com doenças catastróficas, é improvável que receptores de transplante iria viajar para o exterior ou que nossas estimativas poderiam ser influenciados pela perda de follow-up. No entanto, os pacientes que viajam ao exterior para transplante pode ter levado ao nosso estudo subestimar as taxas de incidência de câncer. Pela natureza do NHIRD, as informações ausência de fatores de risco de comportamento, doador-beneficiário individual e dados correspondentes [62-66] e cânceres decorrentes dos órgãos nativos ou o transplante limita a elaboração desta pesquisa.

Concluindo, este estudo asiático base populacional mostrou um elevado risco de câncer entre os pacientes transplantados. ocorrência de câncer variou consideravelmente e rastreio do cancro após o transplante deve ser realizado rotineiramente de acordo com órgão transplantado e sexo. Nossas descobertas incentivar novos estudos sobre mecanismos oncogênicos de transplante de órgãos no futuro.

Reconhecimentos

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