Abstract

Fundo

O uso de quimioterapia foi proposto para aumentar a eficácia de melhores cuidados de suporte (BSC) em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC). Estudos anteriores relataram resultados inconsistentes em relação à eficácia e segurança de quimioterapia na sobrevida global (OS) e mortalidade relacionada com o tratamento. Foi realizada uma revisão sistemática e meta-análise para avaliar os efeitos da quimioterapia mais BSC contra BSC sozinho na sobrevida de pacientes com NSCLC.

Metodologia e principais conclusões

Nós sistematicamente procurou PubMed, Embase, eo Cochrane Central Register of Controlled Trials para a literatura relevante. Todos os estudos elegíveis incluiu pacientes com NSCLC que tinham recebido quimioterapia e BSC ou BSC sozinho. Todos os estudos elegíveis medida pelo menos uma das seguintes resultados: OS ou mortalidade relacionada com o tratamento. Em geral, os pacientes que receberam quimioterapia mais BSC teve mais OS significativos do que aqueles que receberam BSC sozinho (HR, 0,76; IC 95%, 0,69-0,84; P 0,001). Além disso, a quimioterapia mais BSC, em comparação com BSC sozinho resultou numa redução de 28% RR (IC 95%: 12-40; P = 0,001) na mortalidade de 6 meses, a redução RR 11% (IC 95%: 8-15; P 0,001) na mortalidade de 12 meses, e redução de 5% RR (IC 95%: 1-8; P = 0,02) da mortalidade de 2 anos. A toxicidade foi maior nos pacientes que receberam quimioterapia mais BSC.

Conclusão /Significado

A quimioterapia mais BSC aumentou a OS e reduziu a 6 meses, 12 meses e mortalidade de NSCLC de 2 anos pacientes

Citation:. Zhong C, Liu H, Jiang L, Zhang W, Yao F (2013) quimioterapia mais suporte clínico ou melhor cuidado de suporte em pacientes com Non-Small Cell Lung Cancer: a Meta-Analysis de ensaios clínicos randomizados. PLoS ONE 8 (3): e58466. doi: 10.1371 /journal.pone.0058466

editor: Sevtap Savas, Memorial University of Newfoundland, Canadá |

Recebido: 24 de agosto de 2012; Aceito: 05 de fevereiro de 2013; Publicação: 13 de março de 2013

Direitos de autor: © 2013 Zhong et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Os autores não têm apoio ou financiamento para relatar

Conflito de interesses:.. os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o câncer de pulmão é a principal causa de morte por câncer em todo o mundo para homens e mulheres. Cerca de um milhão e meio de novos casos são diagnosticados a cada ano. NSCLC é responsável por aproximadamente 80-85% de todos os casos de câncer de pulmão e é a causa mais comum de morte por câncer em países industrializados [1] – [2]. A cirurgia é geralmente considerado como a melhor opção de tratamento; No entanto, apenas cerca de 30% dos cancros do pulmão são adequados para a ressecção potencialmente curativo. Um outro 20% dos pacientes com doença localmente avançada submetidos a radioterapia torácica radical ou concomitante quimio-radioterapia. Os restantes 50% de pacientes com doença metastática recebida do BSC, e tem sido sugerido que a adição de quimioterapia para o BSC pode oferecer benefícios adicionais [3].

Historicamente, a quimioterapia padrão forneceu melhorias modestas a OS, e quimioterapia doentes tratados com pontuaram melhor na escala de qualidade de funcionamento vida do que os pacientes que receberam BSC sozinho [4] – [6]. Estudos anteriores [7] relataram menos sintomas relacionados ao câncer de pulmão, mas pior sintomas toxicidade relacionada, eo tempo médio de sobrevivência e taxa de sobrevivência de 1 ano com quimioterapia foram prolongadas para 8-10 meses e 30-35%, respectivamente. Outro estudo demonstrou que a quimioterapia melhorou a sobrevida livre de progressão, mas que a eficácia era limitada ou negada pela sua toxicidade [8].

Aqui, nós determinamos a eficácia da quimioterapia em pacientes com NSCLC em comparação com BSC em termos de OS, a mortalidade relacionada com o tratamento, e os eventos adversos relacionados com a droga. Realizamos uma revisão sistemática e meta-análise de dados agrupados de ensaios clínicos randomizados para avaliar os efeitos da quimioterapia mais BSC na sobrevida de pacientes com NSCLC.

Métodos

As fontes de dados, estratégia de busca e critérios de selecção

Nós adaptou o Cochrane Central Register of Controlled Trials, Medline e Embase, com palavras de texto relevantes e títulos de assuntos médicos, que incluiu todas as grafias de agentes quimioterápicos, “quimioterapia”, “não-pequenas células câncer de pulmão “,” NSCLC “,” ensaios clínicos randomizados “,” humana “e” inglês “. listas de referência de estudos identificados e artigos de revisão foram digitalizadas manualmente para identificar quaisquer outros estudos pertinentes. Além disso, nós também procurou https://www.ClinicalTrials.gov para obter informações sobre ensaios clínicos randomizados registrados para identificar ensaios que foram registrados como concluída, mas cujos resultados ainda não tinha sido publicado. Esta avaliação foi realizada e registada em conformidade com os itens de relatório preferido para revisões sistemáticas e Declaração emitida em 2009 (Tabela S1) Meta-Analysis (PRISMA) [9].

Referências identificados pela estratégia de busca foram rastreados de forma independente por 2 autores (CZ e HL) para avaliar a sua elegibilidade para inclusão em nossa meta-análise. Qualquer discordância entre estas 2 revisores foi resolvido pelo terceiro revisor (FY) até que um consenso foi alcançado. Todos os ensaios clínicos randomizados concluídos que avaliaram os efeitos da quimioterapia na sobrevida de pacientes com NSCLC foram elegíveis para inclusão. Os desfechos analisados ​​foram OS, a mortalidade relacionada com o tratamento, e quaisquer possíveis eventos adversos relacionados com a droga.

A coleta de dados e avaliação da qualidade

Para cada um dos ensaios incluídos, detalhes do tratamento dado e os resultados foram registrados de forma independente por 2 autores (JL e WZ) e eventuais disparidades foram resolvidos por uma discussão em grupo. Os dados foram extraídos dos estudos incluídos em termos de características do paciente, intervenção e características metodológicas dos estudos incluídos. Os resultados relatados primários foram resumidos nas tabelas. Um autor (JL) introduziu os dados no computador e outro autor (FY) verificou. Os desfechos investigados incluídos OS, a mortalidade relacionada com o tratamento, e quaisquer possíveis eventos adversos relacionados com a droga. A qualidade do estudo foi avaliada pelo escore Jadad [10] (CZ) na randomização, ocultação da alocação do tratamento, cegando, integridade de follow-up, e o uso de análise de intenção de tratar.

A análise estatística

O efeito do tratamento foi estimada utilizando taxas de risco (HR) e razões de risco (RR) com seus correspondentes intervalos de confiança (IC). Para dados em tempo-a-caso, os RHs de log e suas variâncias foram estimados usando os métodos propostos por Parmar [11], quando CIs de RHs foram relatados. Os RHs sumárias e seus ICs de 95% foram estimadas usando um método geral à base de variância. RRS foram calculados para as variáveis ​​dicotômicas, as estimativas dos efeitos do tratamento foram obtidas a partir do número de eventos relatados em cada braço e combinadas utilizando métodos descritos por Mantel-Haenszel e [12]. Os eventos adversos relacionados com o fármaco foram analisados ​​como notas OMS 3 ou mais. Nós exploramos o potencial heterogeneidade nas estimativas do efeito do tratamento com meta-regressão uni para a característica da linha de base de pacientes com NSCLC. Depois disso, foi realizada a análise de subgrupo para explorar efeito potencial sobre OS, a 12 meses e 2 anos de mortalidade com base no número de pacientes, com média de idade, a proporção de pacientes do sexo masculino, tipo de quimioterapia, ea pontuação Jadad. Todas as estimativas dos efeitos foram obtidos utilizando um modelo de efeitos aleatórios [13] – [14]. A heterogeneidade dos efeitos do tratamento entre os estudos foi investigada visualmente por um gráfico de dispersão e estatisticamente pela heterogeneidade I

2 estatística [15]. teste de Egger foi usado para verificar a existência de viés de publicação potencial [16]. Todos os valores de p relatados são 2 faces, e valores de p 0,05 foram considerados estatisticamente significantes para todos os estudos incluídos. Todas as análises foram calculados pelo software STATA (versão 10.0).

Resultados

Foram identificadas 984 potenciais artigos da nossa busca eletrônica inicial, dos quais 961 foram excluídos durante uma avaliação inicial de títulos e resumos . Foram recuperados textos completos dos restantes 23 estudos e 16 ensaios clínicos randomizados [8], [17] – [32] preencheram os critérios de inclusão (Figura 1 e Figura S1). Nove dos estudos incluídos [19], [22], [26] – [32] estavam avaliando a quimioterapia à base de platina, mais BSC comparação com BSC sozinho, 2 [17] – [18] foram avaliar gemcitabina ou vinorelbina terapia mais BSC comparação com BSC sozinho, 3 [20], [21], [25] estavam avaliando a terapia taxel comparação com somente BSC, e os restantes 2 [23], [24] avaliou os efeitos da terapia de pemetrexed em comparação com somente BSC. A maioria dos outros estudos identificados pela nossa pesquisa não analisou os efeitos da quimioterapia, ou não comparar tratamentos diferentes. Além disso, alguns estudos não eram inquéritos iniciais, ou eram cópias de relatórios que já haviam sido publicados [33], [34]. Nossa análise de 16 ensaios incluíram um total de 4.135 pacientes com NSCLC. A tabela 1 resume as características dos pacientes incluídos nos ensaios. Os ensaios tiveram um tamanho de amostra que variaram de 48-725 pacientes, com uma média de 258 pacientes. Dados para OS estavam disponíveis em 13 ensaios [17] – [19], [21], [22], [24], [26] – [32], para a mortalidade de 6 meses em 4 ensaios [18], [23 ], [27], [29], para a mortalidade de 12 meses em 11 ensaios [17], [18], [20] – [22], [25] – [27], [29], [31], [32], e para mortalidade por 2 anos em 7 ensaios [17], [22], [25] – [27], [31], [32]. Relatórios de indicadores-chave de qualidade dos estudos era escassa, com estudos prévios, alguns detalhes sobre o processo de randomização, ocultação da distribuição e da utilização de análise de intenção de tratar. A qualidade dos ensaios foi também avaliada por critérios pré-definidos, utilizando pontuação Jadad [10]. Em geral, a partir dos 16 ensaios, um teve 5 [24], 4 marcou 4 pontos [18], [20], [22], [23], 4 marcou 3 pontos [17], [21], [26] , [28], 6 marcou 2 pontos [19], [25], [27], [29], [30] e [32] 1 julgamento marcou 1 ponto [31] sobre a pontuação Jaded.

Os dados para OS estavam disponíveis a partir de 13 ensaios [17] – [19], [21], [22], [24], [26] – [32]. Os dados de ensaios por [8] Frances A, G Paz-Ares [22], e K Roszkowski [24] foram excluídos da análise de OS em nosso estudo porque os autores não forneceu esta informação. No geral, concluiu-se que a quimioterapia mais BSC produziram uma melhora clínica e estatisticamente significativa de 24% no OS comparação com BSC sozinho (HR, 0,76; IC 95%, 0,69-0,84; P 0,001, Figura 2). Embora tenha havido alguma evidência de heterogeneidade entre os ensaios incluíram (I

2 = 24%, P = 0,201), uma análise de sensibilidade indicou que os resultados não foram afetados pela exclusão sequencial de um estudo em particular a partir da análise conjunta.

dados para o efeito da quimioterapia sobre a mortalidade de 6 meses estavam disponíveis em 4 ensaios [18], [23], [27], [29], incluindo 918 pacientes e 320 eventos de morte. No geral, observou-se que a quimioterapia mais BSC resultou em uma redução de 28% no risco de mortalidade de 6 meses em comparação com BSC sozinho (RR, 0,72; 95% CI, ,60-,88; P = 0,001, Figura 3A). Além disso, notou-se alguma evidência de heterogeneidade na magnitude do efeito entre os estudos incluídos (I

2 = 22%, P = 0,279); no entanto, após a exclusão sequencial de ensaios a partir da análise conjunta, os resultados não foram afectados pela exclusão de um ensaio específico.

O risco de mortalidade de 12 meses foi relatado em 11 ensaios [17], [ ,,,0],18], [20] – [22], [25] – [27], [29], [31], [32], que incluiu 2.520 doentes e gravados 1932 eventos de morte. No geral, a quimioterapia mais BSC reduziu o risco de mortalidade de 12 meses em 11%, sem evidências de heterogeneidade (RR, 0,89; IC 95%: 0,85-0,92, p 0,001, Figura 3B).

Sete ensaios clínicos [ ,,,0],17], [22], [25] – [27], [31], [32], que forneceram dados para a mortalidade de 2 anos, incluiu 1883 pacientes e 1764 eventos de morte. No geral, a quimioterapia mais BSC reduziu o risco de mortalidade de 2 anos em 5% (RR, 0,95; IC 95%, 0,92-0,99; P = 0,02, Figura 3C). No entanto, porque observamos uma grande heterogeneidade nas RRS para a mortalidade de 2 anos a partir dos ensaios individuais (I

2 = 63,5%, P = 0,012), foi realizada uma análise de subgrupo com base no número de pacientes, com idade média , proporção de machos, as intervenções, e escore de Jadad, para explorar fatores contribuintes potenciais.

Nós conhecida vários eventos adversos relatados por alguns ensaios. Em geral, observou-se que o tratamento com quimioterapia mais BSC foram associados a aumentos significativos nos riscos de neutropenia, leucopenia, anemia, infecção, náuseas /vómitos, alopecia, e inchaço no tornozelo (Tabela 2). Não foram identificadas outras diferenças significativas entre os efeitos da quimioterapia mais BSC e BSC sozinho.

Em uma tentativa exploratória para identificar as fontes das diferenças residuais entre ensaios, foi realizada a análise de meta-regressão da idade média , proporção de homens e intervenções para OS. No entanto, estas variáveis ​​não parecem ser importantes fatores que contribuem para o efeito de quimioterapia mais BSC para OS (Figura 4).

Subgrupo análises foram feitas para OS, a mortalidade de 12 meses, e 2- mortalidade anos. No geral, observou-se que a quimioterapia (exceto tratamento gemcitabina /vinorelbina) foi associada à melhora clínica e estatisticamente significativa no sistema operacional em comparação com BSC (Tabela 3). Da mesma forma, também observamos que a quimioterapia, exceto gemcitabina /vinorelbina, teve um claro efeito sobre a mortalidade de 12 meses (Tabela 3). Finalmente, observamos que a quimioterapia foi associada a risco reduzido de mortalidade de 2 anos, quando em percentagem do sexo masculino superior a 80% e com a quimioterapia à base de platina e taxel, e em ensaios com a pontuação Jadad de 4 ou 5 pontos (Tabela 3) . Não foram identificadas outras diferenças significativas entre os efeitos da quimioterapia e BSC, quando com base em fatores subconjunto adicionais (Tabela 3).

Foi utilizado teste de Egger [16] para verificar se há potencial viés de publicação, que mostrou nenhuma evidência de viés de publicação dos resultados das oS (valor p, 0,226), de mortalidade de 12 meses (valor p, 0.093) e mortalidade de 2 anos (valor p, 0.217).

Discussão

em 2007, como um resultado de uma meta-análise dos agentes quimioterapêuticos de terceira geração para o tratamento de NSCLC [35], a quimioterapia prometido a tornar-se um avanço significativo no tratamento de NSCLC. Outra meta-análise realizada pela Collaborative Group NSCLC concluíram que o tratamento com quimioterapia mais BSC melhorou OS comparado com melhor cuidado de suporte sozinho por 23% [36]. Nesta revisão quantitativa completa atualizada, que incluiu mais de 4135 doentes com NSCLC com uma ampla gama de características de base. Usámos rígidos critérios de inclusão para limitar as comparações do efeito da quimioterapia no tratamento de NSCLC. Embora esta não seja uma meta-análise de dados individuais, e, por conseguinte, a comparação da sobrevivência baseia-se no número de mortes calculadas a partir de uma diferença de risco reunidas, o nosso estudo sugere que a quimioterapia mais BSC pode prolongar SO, e reduz os riscos de 6 -mês mortalidade, a mortalidade de 12 meses, e a mortalidade de 2 anos. Como quase todos os ensaios em nosso estudo incluiu pacientes com estágio III /IV doença ou NSCLC avançado, as conclusões devem ser aplicáveis ​​apenas para pacientes com CPNPC avançado ou metastizado.

Nós descobrimos que o tratamento com quimioterapia mais BSC produziram um benefício estatisticamente significativa na OS, em comparação com somente BSC. No entanto, a nossa análise de subgrupo sugeriram que a terapia gemcitabina /vinorelbina não ter um efeito sobre OS, em comparação com BSC (HR, 0,79; IC 95%, 0,57-1,09). Estas conclusões podem não ser confiáveis ​​devido a um pequeno número de ensaios (2 ensaios). Além disso, os ensaios por ELCVIS Group [18] sugeriu que o tratamento com vinorelbina mais BSC foi associada a uma melhoria estatisticamente significativa na OS comparação com BSC em pacientes com NSCLC (HR, 0,65; 95% CI, ,45-,93). No entanto, o ensaio por H Anderson et al. [17] indicaram que o tratamento com gemcitabina mais BSC não ter um efeito sobre OS, em comparação com BSC sozinho (HR, 0,91; IC 95%, 0,70-1,17). As razões para isto pode ser a seguinte: (1) A eficácia de gemcitabina foi maior nos homens do que nas mulheres (2) A vinorelbina pode ter efeitos benéficos directos sobre a OS em pacientes com NSCLC, estes efeitos podem ser reduzidos ou em relação a gemcitabina. (3) Alguns estudos foram incluídos em tais subconjuntos e apenas 2 estudos relataram gemcitabina /vinorelbina.

Anterior meta-análise [36] não conseguiu demonstrar a eficácia da quimioterapia sobre o risco de curto prazo ou a longo mortalidade -termo. No entanto, em nosso estudo quimioterapia mais BSC reduzida de 6 meses, 12 meses, e os riscos de mortalidade de 2 anos, em comparação com BSC sozinho. Da mesma forma, observou-se que a terapêutica com gemcitabina /vinorelbina não ter um efeito sobre a mortalidade de 12 meses; as razões para este já foi discutida acima. No entanto, deve notar-se que a mortalidade de 2 anos não estavam reduzidas quando percentagem macho inferior a 80% e o tratamento foi gemcitabina a terapia /vinorelbina. A razão para isso poderia ser que o curto tempo de seguimento em alguns ensaios tornou difícil a comentar sobre o efeito do tratamento na mortalidade de 2 anos. Outra explicação possível poderia ser que os efeitos da quimioterapia sobre o risco de mortalidade a longo prazo em homens eram superiores aos efeitos observados em mulheres.

Como esperado, a toxicidade era significativamente mais grave, em pacientes que receberam quimioterapia mais BSC. melhorias sintomáticos devido à redução do tumor deve ser equilibrado com aumento dos efeitos tóxicos da quimioterapia, e subsistem preocupações em relação ao impacto do aumento da toxicidade da quimioterapia nas qualidades de vida dos pacientes. Os riscos aumentados de neutropenia, leucopenia, anemia, infecção, náuseas /vómitos, alopecia e inchaço no tornozelo foram detectados em pacientes tratados com quimioterapia mais BSC em nosso estudo. Além disso, deve notar-se que a quimioterapia mais BSC aumentou significativamente o risco de toxicidade hematológica.

O objetivo do compromisso desta revisão foi determinar se a quimioterapia mais BSC iria melhorar a sobrevivência, e para apresentar todas as evidências disponíveis em uma sistemática, quantitativa e de forma imparcial. Os resultados deste estudo demonstraram que o tratamento com quimioterapia mais BSC foi associada a uma melhoria estatisticamente significativa na OS comparação com apenas BSC. Além disso, ele teve um efeito claro sobre a 6 meses, 12 meses e dois anos de mortalidade. Várias limitações técnicas desta meta-análise deve ser reconhecido. Em primeiro lugar, as suposições inerentes foram feitas para todas as meta-análises, porque as análises utilizou dados agrupados, seja publicado ou fornecido pelo estudo individual; dados de pacientes individuais ou dados originais não estavam disponíveis, o que não nos permitem realizar análises mais detalhadas e para obter resultados mais abrangentes. Em segundo lugar, os tratamentos que são determinadas nesses ensaios incluíram segunda geração, terceira geração, ea quarta geração regimentos de quimioterapia, que nos impediram de explorar a associação entre o tipo de quimioterapia e sobrevivência resultados. Em terceiro lugar, a heterogeneidade entre os ensaios é outra limitação do nosso estudo. Foi aplicado um modelo de efeito aleatório que levou a possível heterogeneidade em consideração e realizadas análises de subgrupo com base em vários fatores importantes para continuar a explorar a fonte de heterogeneidade. Em quarto lugar, os dados sobre a sobrevivência livre de progressão eram raramente disponíveis nestes ensaios; portanto, nenhuma conclusão pode ser tirada.

Em ensaios futuros, será importante focar os efeitos da quimioterapia sobre o risco de sobrevida livre de progressão e para explorar a eficácia da quimioterapia mais BSC sobre a recorrência da doença , em comparação com apenas BSC. Sugerimos que os julgamentos em curso deve ser melhorado nas seguintes maneiras. Em primeiro lugar, a toxicidade adversa nos ensaios clínicos devem ser registados e relatados normatively, de modo a que os efeitos colaterais de quaisquer tratamentos podem ser avaliados em ensaios futuros. Em segundo lugar, a sobrevivência livre de progressão deve conter mais detalhes. Em terceiro lugar, o papel da duração do tratamento, o tipo de quimioterapia, e a dose deve ser investigado mais detalhadamente para estabelecer as doses e tratamento abordagens ideais.

Informações de Apoio

Tabela S1.

PRISMA Checklist.

doi: 10.1371 /journal.pone.0058466.s001

(DOC)

Figura S1.

PRISMA Fluxograma.

doi: 10.1371 /journal.pone.0058466.s002

(DOC)