Abstract

O citocromo P450 1A2 (

CYP1A2

) codifica um membro do citocromo P450 superfamília de enzimas , que desempenham um papel central na activação e desintoxicar muitos cancerígenos e compostos endógenos que se pensa estar envolvido no desenvolvimento do cancro colo-rectal (CRC). O

CYP1A2

* C (rs2069514) e

CYP1A2

* polimorfismo F (rs762551) são dois dos polimorfismos mais estudados do gene para a sua associação com o risco de CRC, mas os resultados são conflitantes. Para obter uma estimativa mais precisa da relação entre o

CYP1A2 Comprar e risco genético de CRC, foi realizada uma meta-análise abrangente que incluiu 7088 casos e 7568 controles de 12 estudos de caso-controle publicados. Em uma análise combinada, o resumo proporção per-alélicas chances de CRC foi (IC 95%: 0,83-1,00, P = 0,04) 0,91, e (IC 95%: 0,68-1,22, P = 0,53) 0,91, para

CYP1A2

* F e * alelo C, respectivamente. Na análise de subgrupo por etnia, foram encontradas associações significativas em asiáticos para

CYP1A2

* F e

CYP1A2

* C, enquanto que há associações significativas foram detectadas entre as populações caucasianas. Resultados similares também foram observadas utilizando modelo genético dominante. Potenciais fontes de heterogeneidade foram explorados por análise de subgrupo e meta-regressão. Não houve diferenças significativas na maioria das comparações. Esta meta-análise sugere que o

CYP1A2

* F e * polimorfismo C é um fator de proteção contra CRC entre os asiáticos

Citation:. Zhao Y, Chen ZX, Rewuti A, Ma YS, Wang XF, Xia Q, et ai. (2013) Quantitative avaliação da influência do citocromo P450 1A2 Gene Polimorfismo e Colorectal Cancer Risk. PLoS ONE 8 (8): e71481. doi: 10.1371 /journal.pone.0071481

editor: Olga Y. Gorlova, da Universidade do Texas M. D. Anderson Cancer Center, Estados Unidos da América

Recebido: 14 de fevereiro de 2013; Aceito: 28 de junho de 2013; Publicação: 12 de agosto de 2013

Direitos de autor: © 2013 Zhao et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este trabalho foi apoiada pela National Science Foundation Natural da China (81201535), e Shanghai Natural Science Foundation (12ZR1436000). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

Dada a sua alta prevalência e mau prognóstico, o cancro colorectal (CRC) é muito mais uma questão de saúde pública nos países ocidentais industrializados. Na população europeia, contava com 13,4% de todos os carcinomas recém-diagnosticados em 2008 [1]. A maioria dos CRCs desenvolver através de múltiplas mutações na mucosa do cólon normal e evoluir através da sequência adenoma-carcinoma [2], [3]. Desenvolvimento de adenomas colorretais esporádicos e carcinomas tem sido associado a vários fatores de estilo de vida, incluindo o consumo de cigarros [4], [5] e itens alimentares, tais como carne vermelha [6], [7].

A fumaça do cigarro é um importante fonte de uma grande variedade de agentes cancerígenos, incluindo nitrosaminas, hidrocarbonetos policíclicos (PAHs), aminas aromáticas (AAs) e aminas aromáticas heterocíclicas (HCAs) [8], [9]. Agentes cancerígenos em cigarros pode atingir a mucosa colorrectal através do sistema circulatório [10]. Longo prazo, pesados ​​fumantes têm um risco elevado de 2 a 3 vezes de adenoma colorretal e que a grande maioria dos estudos nos últimos anos mostram uma associação entre o uso de cigarro e CRC [4]. Agentes cancerígenos que se formam durante o cozimento ou processamento de carnes têm sido postulados como possíveis culpados para a associação entre carnes vermelhas e risco CRC. Estes incluem: HCAs, PAHs e compostos N-nitrosos (NOCs) [11]. temperatura de cozedura alta ou prolongada duração de cozedura favorece a formação de HCA [12]. Alguns estudos epidemiológicos têm considerado níveis estimados de AQP de dietas ricas em carne vermelha bem-feito e, em geral suportam um papel para AQP no CRC [13], [14]. A exposição ao CON pode ocorrer a partir de fontes exógenas, tais como carnes curadas com nitritos, ou de formação endógena devido a agentes nitrificantes que reagem com aminas derivadas de carne vermelha [15]. No entanto, a contribuição relativa de cada um destes agentes cancerígenos para CRC ainda é incerta.

A influência das exposições sobre o desenvolvimento CRC pode ser afetado pela variação na biotransformação de agentes cancerígenos. O citocromo P450 (CYP) monooxigenase dependente (Fase I da enzima) representa a primeira linha de defesa contra produtos químicos tóxicos. CYP1A2 é a principal enzima envolvida no metabolismo de AQP e AA [16] e estudos fenotípicos detectaram grande variação inter-individual de

CYP1A2

expressão no fígado [17]. Além disso, a variação na actividade do CYP1A2 em humanos pode ser devido a várias exposições ambientais, incluindo o fumo do cigarro [18], as diferenças genéticas [19] ou com o gene do gene de interacção [20]. Dois polimorfismos do

CYP1A2

gene,

CYP1A2

* 1C (3858G → A) e

CYP1A2

* 1F (164A → C), foram examinados para associar reduzida actividade da enzima [18], [21]. As associações entre os dois polimorfismos e CRC foram independentemente replicadas por muitos estudos [22] – [33]; no entanto, uma proporção deles têm produzido resultados contrários. Estes achados podem ser em parte devido à alimentação insuficiente, a diversidade étnica e vieses de publicação. Nós, portanto, realizaram uma meta-análise de estudos publicados para esclarecer esta contradição e para estabelecer um quadro abrangente da relação entre o

CYP1A2 Comprar e CRC.

Materiais e Métodos

literatura Pesquisa Estratégia e Critérios de inclusão

os trabalhos publicados antes do final de dezembro 2012 foram identificados através de uma pesquisa de Pubmed, ISI web of Science e Embase usando os seguintes termos “colorectal” ou “colo *”, “câncer “ou” tumor “ou” carcinoma “, e”

CYP1A2

“ou” P450 1A2 citocromo “, sem restrição de linguagem. Todas as referências citadas nestes estudos e artigos de revisão publicados anteriormente foram revistos para identificar estudos adicionais elegíveis. Apenas os estudos que avaliaram a associação entre o CRC eo

CYP1A2

polimorfismos do gene foram incluídos. Os critérios de inclusão foram (1) Os documentos originais contendo dados independentes, (2) a identificação do CRC foi confirmado patologicamente ou histologicamente, (3) dados suficientes para calcular a razão de chances (OR) ou P-valor e (4) caso-controle ou estudos de coorte. As principais razões para a exclusão dos estudos foram (1) a sobreposição (2) caso somente estudos e artigos de revisão de dados e.

Data Extraction

Para cada estudo, a seguinte informação foi extraída de forma independente por dois investigadores: o sobrenome do primeiro autor, data de publicação, sexo, etnia, método de genotipagem, estado tabagismo, idade, sexo, confirmação do diagnóstico, estado Hardy-Weinberg (HWE), e frequência de genótipos de casos e controles. Os resultados foram comparados e as divergências foram discutidas e resolvidas com o consenso. Quando a informação essencial não foi apresentado em artigos, todo esforço foi feito para entrar em contato com os autores.

Métodos Estatísticos

A força da associação entre o

polimorfismos e risco CRC CYP1A2

foi avaliados pelas odds ratio (OR) com intervalo de confiança de 95% (IC). O odds ratio per-alelo (OR) do alelo de risco foi comparada entre casos e controles. Em seguida, examinaram a associação entre o genótipo de risco do polimorfismo e suscetibilidade CRC utilizando o modelo dominante. HWE no grupo controle foi avaliada usando o teste exato de Fisher.

X

2 Q-estatística com base de Cochran [34] teste e eu

2-teste [35] foi realizada para avaliar a possível heterogeneidade os estudos combinados. Caso a heterogeneidade existente, o modelo de efeitos aleatórios (o método DerSimonian e Laird) [36], que produz intervalos de confiança mais amplas, foi adotada para calcular o total ou valor. Caso contrário, foi utilizado o modelo de efeito fixo (o método de Mantel-Haenszel) [37]. Além disso, fontes de heterogeneidade foram investigados por meta-análise estratificada com base na etnia (caucasiana e população asiática), fonte de controles (população e base hospitalar), tamanho da amostra (casos No. ≥500 ou 500). O significado da OU global foi determinada pelo teste-Z. parcelas funil e teste de regressão linear de Egger foram utilizados para avaliar a evidência para viés de publicação potencial [38]. A fim de avaliar a estabilidade do resultado, foi realizada análise de sensibilidade, cada estudo, por sua vez foi removido a partir do total, e os restantes foram novamente analisadas. As análises foram realizadas utilizando o software Stata versão 10.0 (Stata Corporation, College Station, TX). A taxa de erro tipo I foi de 0,05. Todos os valores P foram bicaudais.

Resultados

Características de Estudos

A busca combinados produziram 85 referências. Setenta e três artigos foram excluídos porque eles claramente não cumprir os critérios ou referências sobrepostas (Figura S1). Finalmente, um total de 12 estudos com 7088 casos e 7568 controles examinaram a associação entre o

CYP1A2

polimorfismo e CRC foram incluídos na meta-análise atual [22] – [33]. Entre eles, foram identificados 11 estudos para a

CYP1A2

* F polimorfismo, incluindo um total de 6370 casos e 6837 controles, e pela

CYP1A2

* polimorfismo C 5 estudos foram identificados abrangendo um total de 1283 e 1205 casos controlos. As distribuições genótipo dos controlos para todos os estudos foram consistentes com HWE. Características dos estudos incluídos na meta-análise atual são apresentados na Tabela 1.

CYP1A2 * F e CRC Risco

heterogeneidade significativa foi presente entre os 11 estudos do

CYP1A2

* F polimorfismo (P = 0,01). Etnia (P = 0,02) eo tamanho da amostra (P = 0,01) explicou uma grande parte da heterogeneidade, enquanto fonte de controles (P = 0,21), a idade média dos casos (P = 0,51) e controles (P = 0,14), e distribuição por sexo dos casos (p = 0,53) e controles (P = 0,99) explicou pouca heterogeneidade. Usando o modelo de efeito aleatório, a per-alelo geral OU do uma variante para CRC foi de 0,91 (IC 95%: 0,83-1,00, P = 0,04; Figura 1), com resultados correspondentes em modelo genético dominante da CI 0,97 (95%: 0,89 -1,07, P = 0,68)

na análise estratificada por etnia, associações significativas foram detectadas entre os asiáticos em todos os modelos genéticos (contraste alelo: OR = 0,76, 95% CI:. 0,58-1,00; modelo dominante: OR = 0,89, 95% CI: 0,77-0,99). No entanto, não conseguimos detectar qualquer associação ao risco de CRC para caucasianos em todos os modelos genéticos. Ao considerar subgrupos fonte de controle, o OR foi (IC 95%: 0,93-1,05, P = 0,71) 0,99 nos controles de base populacional em comparação com 0,69 (IC 95%: 0,58-0,83, P

-4 10) em controles hospitalares. Subsidiária análises do tamanho da amostra resultou em uma per-alelo OR para pequenos estudos de (IC 95%: ,70-,91, P = 0,001) 0.80., Enquanto não houve resultados significativos foram encontrados para grandes estudos (Tabela 2)

um gráfico de funil destes 11 estudos sugeriram a possibilidade de a publicação preferencial de resultados positivos em estudos menores (teste de Egger, P = 0,03, Figura S2). Análise restrita aos estudos 4 com pelo menos 500 casos (total, 4512 casos e controlos 4551), que devem ser menos propensas a publicação selectiva do que os estudos menores, obteve-se um IC OR de 1,02 (95%: 0,95-1,08, P = 0,63 ). Sem heterogeneidade estava presente entre os 4 estudos do

CYP1A2

* F polimorfismo (P = 0,93). análise de sensibilidade indicou que nenhum estudo influenciaram o pool ou qualitativamente, sugerindo que os resultados desta meta-análise são estáveis.

CYP1A2 * C e CRC Risco

Na análise geral, o risco alelo G

CYP1A2

* C não foi significativamente associada com risco elevado de CRC (Figura 2). Quando os estudos foram estratificados por etnia, riscos significativos foram encontrados entre os asiáticos em todos modelo genético (alelo G: OR IC = 0,84, 95%: 0,72-0,97, P = 0,02; modelo dominante: OR IC = 0,78, 95%: 0.65- 0,94, P = 0,01). No entanto, nenhuma associação significativa foi encontrada para populações caucasianas em todos os modelos genéticos. Além disso estratificados de acordo com fonte de controles, não houve resultados significativos foram encontrados em todos os modelos genéticos (Tabela 2).

A forma do gráfico de funil não indicaram qualquer evidência de assimetria óbvia (Figura S3), sugerindo, portanto, nenhum viés de publicação entre os estudos incluídos. O teste de Egger foi usado para fornecer mais provas de estatística; Da mesma forma, os resultados mostraram nenhum viés significativo publicação nesta meta-análise (teste de Egger, P = 0,14).

Discussão

Esta é a primeira meta-análise abrangente examinou os polimorfismos de

CYP1A2

e susceptibilidade genética para CRC. No total, o meta-análise envolveu 12 estudos para CRC incluindo 7088 casos e 7568 controles. Nossos resultados demonstraram

CYP1A2

* F polimorfismo é um fator de proteção contra o CRC. Além disso, associação significativa também foi detectada pela

CYP1A2

* C polimorfismo entre os asiáticos. À medida que o tamanho da amostra foi consideravelmente menor para estudos asiáticos, por isso os resultados devem ser interpretados com cautela. Tal resultado pode ser devido ao número limitado de estudos que tinham poder estatístico insuficiente para detectar um ligeiro efeito ou pode ter gerado uma estimativa de risco oscilou. Portanto, estudos maiores de diferentes populações étnicas, especialmente entre os asiáticos, são necessários para confirmar nossos achados.

Em meta-análise, avaliação heterogeneidade foi sempre realizado em análise estatística. Assim, vários subgrupos meta-análises foram realizadas de acordo com a etnia, tamanho da amostra e fonte de controle. Após estratificada por etnia, foi observada associação significativa entre os asiáticos, mas não entre os caucasianos, um possível reflexo das diferenças de fundo e gene-ambiente genéticos interações na etiologia. Na verdade, a distribuição do alelo menos comum F * varia amplamente entre diferentes raças, com uma prevalência de ~ 35% entre os asiáticos, e ~27% entre os caucasianos, o que sugere uma possível diferença étnica. Por outro lado, é possível que a variação neste locus tem efeitos modestos sobre o CRC, mas os factores ambientais podem predominar no progresso da CRC, e mascarar os efeitos desta variação. fatores ambientais específicos, como estilo de vida e consumo de cigarros já foram bem estudadas em décadas recentes [28]. Os fatores unconsidered misturados entre si pode cobrir o papel da

CYP1A2

polimorfismo. Assim, mesmo que a variação tem um efeito causal sobre o cancro colo-rectal, pode demorar muito tempo a ser observado. Finalmente, as populações diferentes geralmente possuem diferentes padrões de desequilíbrio de ligação. Um polimorfismo pode estar em ligação estreita com outra variante causal nas proximidades de uma população étnica, mas não em outro. Na análise estratificada por fonte de controle, encontramos associações significativas entre a

CYP1A2 *

portadores F e risco de CRC para detectados em estudos baseados em hospitais, mas não em estudos de base populacional. Esta razão pode ser que os estudos baseados em hospitais têm alguns preconceitos, porque esses controlos podem representar apenas uma amostra da população de referência mal definido, e podem não ser representativos da população em geral muito bem, especialmente quando os genótipos sob investigação foram associados com o condições de doença que os controles baseados em hospitais pode ter. Portanto, o uso de objetos apropriados e representativos de controle de base populacional é muito importante para reduzir os vieses em tais estudos de associação genética.

CYP1A2 é uma fase inducible I metabolizando enzima que desempenha um papel fundamental no metabolismo de AQP [39 ]. O

CYP1A2

* F (164A → C) polimorfismo é comum entre os caucasianos [21] e pode explicar a variação relatada em

CYP1A2

indutibilidade [19]. O alelo está associado a uma maior actividade enzimática em comparação com a proteína codificada pelo alelo C [19]. Por conseguinte, uma modificação do efeito deste SNP sobre o efeito de AQP em risco de CRC é plausível. No entanto, de que modo o alelo C afecta indutibilidade e a actividade da enzima não é clara. Estudos sobre as evidências conflitantes

CYP1A2

* F polimorfismo e atividade da proteína em seres humanos têm relatado. Tanto a A /A e qualquer alelo C não apresentaram qualquer efeito [40] – [42], ou aumentada, ou diminuída actividade de [19], [21], [30], [43]. Vários marcadores foram utilizados para avaliar a actividade da proteína (metabolitos cafeína na urina, taxa metabólica de plasma, metabolitos urinários PhIP, as concentrações séricas de clozapina), que faz com que seja difícil comparar os resultados de diferentes estudos. Um estudo coreana utilizado o teste de desafio cafeína urinária para analisar a associação genótipo fenótipo e descobriram que a actividade do CYP1A2 em fumadores saudáveis ​​com o alelo C foi significativamente mais elevada do que em indivíduos com o A /A genótipo [30]. As freqüências genotípicas do

CYP1A2

* F polimorfismo no estudo coreano [30] eram comparáveis ​​ao resultado deste estudo e de outros estudos caucasianos [19], [33]. Para esclarecer o efeito de

CYP1A2

* F polimorfismo em atividade, métodos idênticos para medir a atividade deve ser utilizado em estudos adicionais para melhorar a nossa compreensão das associações genótipo-fenótipo. O

CYP1A2

* polimorfismo F está localizado no intron 1 e variação na atividade pode ser devido a ambas as exposições ambientais e interações gene-gene [20]. Infelizmente, muito poucos dos estudos incluídos explorar a interação entre

CYP1A2

genótipo ea exposição fator de risco ambiental, como o hábito de fumar. Esta foi provavelmente devido ao baixo poder estatístico dos estudos individuais para detectar interacções. Pois,

CYP1A2

* C o significado funcional do

CYP1A2

* C alelo permanece obscuro. Alguns estudos encontraram diminuição da atividade da enzima ou indutibilidade associados com o alelo [18], [44]. Outros estudos não encontraram nenhuma diferença nas atividades enzimáticas ou indutibilidade entre o G e A alelos [21], [45]. Um estudo relatou o alelo A foi relacionado ao aumento da atividade CYP1A2 [46]. Recentemente, Wang et al. [47] relataram uma meta-análise e não encontrou associação entre

CYP1A2

* F e susceptibilidade genética para o cancro entre os asiáticos. No entanto, os relatórios população asiática no estudo incluem uma mistura de vários tipos de câncer. Como o câncer é uma doença complexa e heterogênea, diferentes tipos de câncer podem ter diferentes mecanismos biológicos que sustentam a heterogeneidade do tumor. Assim, o efeito do factor genético único no risco de cancro podem ser mais pronunciada na presença de outros factores de risco genéticos ou ambientais comuns, tais como fumar, infecção pelo vírus da hepatite. Além disso, tal resultado pode ser devido ao número limitado de estudos incluídos que tinham poder estatístico insuficiente para detectar um ligeiro efeito. No presente estudo, nós nos concentramos em

CYP1A2

e susceptibilidade genética para CRC que diminuiu significativamente a heterogeneidade do tumor. Além disso, exploramos potenciais fontes de heterogeneidade entre os estudos. Além disso, nossos resultados sugerem uma superestimação da verdadeira associação genética por pequenos estudos, de acordo com o fenômeno conhecido como “maldição do vencedor” [48], [49].

Várias limitações desta meta-análise deve ser abordada . Em primeiro lugar, os nossos resultados foram baseados em estimativas não ajustadas, enquanto que uma análise mais precisa deve ser realizada se se dispusesse de todos os dados em bruto individuais, o que permitiria que para o ajuste por outras co-variantes, incluindo a idade, estado de beber, o consumo de cigarros e outro estilo de vida. Em segundo lugar, o tamanho da amostra era ainda relativamente pequeno para análise estratificada. Em terceiro lugar, a maioria dos estudos incluídos têm realizado em caucasianos e alguns em asiáticos, de modo que os resultados devem ser interpretados com cautela. Estudos sobre a população em outras áreas são obrigados a diminuir a variação étnica preconceitos produzidos.

Em conclusão, esta meta-análise sugere que o

CYP1A2

* C e

CYP1A2

* polimorfismo F foi associado à diminuição do risco de CRC para populações asiáticas. Sabe-se também que a patogénese da CRC é complexo e poligenética na grande maioria dos pacientes, com vários genes, cada um com um pequeno efeito para moderar, actuando isoladamente, em conjunto ou em associação com determinantes ambientais importantes. Estudos maiores de diferentes populações étnicas, especialmente com informações individuais detalhada, são necessários para confirmar nossos achados.

Informações de Suporte

Figura S1. gráfico

Fluxo de busca na literatura de estudos que examinam

polimorfismo CYP1A2

gene eo risco de CRC

doi:. 10.1371 /journal.pone.0071481.s001

(TIF)

Figura S2 .

Funil lote de estudos do

CYP1A2

* F polimorfismo e CRC mostrando um possível excesso de estudos menores com resultados surpreendentemente positivos além do IC 95%

doi:. 10.1371 /journal.pone.0071481 .s002

(TIF)

Figura S3.

Funil enredo para a associação entre e

CYP1A2

* C e risco de CRC; O teste de Egger também foi realizada para investigar a simetria do gráfico de funil (

P

= 0,14)

doi:. 10.1371 /journal.pone.0071481.s003

(TIF)

Checklist S1 .

doi: 10.1371 /journal.pone.0071481.s004

(DOC)