Abstract

Objectivo

Diabetes está associado ao aumento do risco de câncer em vários locais, mas sua associação com o risco de cancro da bexiga ainda é controversa. Nós examinamos esta associação através da realização de uma revisão sistemática e meta-análise de estudos de coorte.

Métodos

Os estudos foram identificados através de pesquisa PubMed, EMBASE, Scopus, Web of Science, Cochrane registrar, e chinês Infra-estrutura nacional de Dados de Conhecimento (CNKI) bancos de dados através de 29 de abril, os riscos relativos de 2012. Resumo (SRR) com seus correspondentes intervalos de confiança de 95% (IC) foram calculados utilizando um modelo de efeitos aleatórios.

resultados

Um total de quinze estudos de coorte foram incluídos nesta meta-análise. Análise de todos os estudos mostraram que a diabetes foi associado com um risco limítrofe estatisticamente significativa aumentado de cancro da bexiga (RR 1,11, IC 95% 1,00-1,23; p 0,001 para heterogeneidade; I

2 = 84%). Ao restringir a análise aos estudos que tinham ajustado para tabagismo (n = 6) ou mais do que três fatores de confusão (n = 7), o RRS foram 1,32 (95% CI 1,18-1,49) e 1,20 (95% CI 1,02-1,42) , respectivamente. Não houve viés de publicação significativa (p = 0,62 para teste de assimetria regressão de Egger).

Conclusões

Os nossos resultados suportam que a diabetes foi associado com um risco aumentado de cancro da bexiga. Mais estudos futuros são necessários para obter uma melhor compreensão da associação e para fornecer provas convincentes para a prática clínica na prevenção do câncer de bexiga

Citation:. Xu X, Wu J, Mao Y, Zhu Y, Z Hu, Xu X, et al. (2013) Diabetes Mellitus e risco de cancro da bexiga: uma meta-análise de estudos de coorte. PLoS ONE 8 (3): e58079. doi: 10.1371 /journal.pone.0058079

editor: C. Mary Schooling, CUNY, Estados Unidos da América

Recebido: 08 de agosto de 2012; Aceito: 31 de janeiro de 2013; Publicação: 05 de março de 2013

Direitos de autor: © 2013 Xu et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este estudo foi apoiado por subsídios da National Key clínica especializada projeto de Construção da China, disciplinas médicas chave da província de Zhejiang, combinação de disciplinas-chave da medicina tradicional chinesa e ocidental da província de Zhejiang (2012-XK-A23), o setor de Saúde projecto especial de investigação científica (201002010) , National Natural Science Foundation da China (Grant No. 30.900.552) e Zhejiang Provincial Natural Science Foundation da China (Z2090356). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

urinária câncer de bexiga ocupa a nona posição na incidência de câncer em todo o mundo. É a sétima neoplasia maligna mais comum em homens e em mulheres XVII [1]. Estima-se que 386,300 novos casos e 150,200 mortes por cancro da bexiga ocorreu em 2008 em todo o mundo. As taxas de incidência mais elevadas são encontradas nos países da Europa, América do Norte e África do Norte [2]. Evidências crescentes sugerem uma influência significativa da predisposição genética sobre a incidência da bexiga [3]; o papel dos factores genéticos na etiologia do cancro da bexiga é estimada como sendo cerca de 31% [4]. tabagismo, exposição ocupacional a arilaminas e infecção esquistossomótica são os fatores de risco externos mais estabelecidos para o câncer de bexiga [5]. No entanto, outros fatores de risco independentes não são claramente conhecidas e seus papéis na severidade do cancro de bexiga, progressão e resultados necessitam ser mais exploradas.

Ao longo das últimas décadas, a prevalência de diabetes mellitus tem aumentado substancialmente e é altamente suspeito de estar associado a um risco aumentado de alguns cancros. estudos epidemiológicos consideráveis ​​e revisões sistemáticas mostraram associações positivas entre diabetes mellitus e o risco de câncer do trato biliar [6], câncer de fígado [7], o cancro do rim [8], o câncer de pâncreas [9], e cólon e cancro rectal [10] . Da mesma forma, as relações entre diabetes e incidência de câncer de bexiga também foram avaliadas, produzindo resultados controversos. A maioria dos estudos têm relatado positivo, mas as associações não significativos, o que pode ser explicado pelo poder estatístico insuficiente de estudos individuais.

Uma meta-análise da associação entre diabetes e risco de câncer de bexiga publicados em 2006 concluiu que a diabetes foi significativamente associada com um risco mais elevado (24%) de cancro da bexiga [11]. No entanto, algumas limitações desta meta-análise ter de ser mencionado, incluindo uma mistura de estudos de caso-controle e coorte, uma mistura de incidência de câncer de bexiga e de mortalidade, a falta de diferenciação entre diabetes tipo 1 e tipo 2, e um pequeno número de bexiga caso de câncer em estudos mais incluídos. Desde então, há também muitos estudos de coorte de alta qualidade sobre esta associação, foram publicados [12] -. [21], mas a controvérsia ainda reina

Dada a inconsistência da literatura existente e o poder estatístico insuficiente de estudos primários, foi realizada uma meta-análise de todos os estudos de coorte elegíveis para obter uma estimativa mais precisa da relação entre diabetes e risco de cancro da bexiga. Além disso, nós também examinou se a associação entre os difere de acordo com várias características do estudo.

Materiais e Métodos

Pesquisa de Publicação

Realizamos uma pesquisa no PubMed, EMBASE, Scopus, web of Science, Cochrane registrar, e chinês Knowledge Nacional de Infra-estrutura (CNKI) bancos de dados, abrangendo todos os trabalhos publicados desde a sua concepção até abril de 2012. a estratégia de busca incluiu termos para o desfecho (neoplasia bexiga ou cancro da bexiga ou da bexiga tumor) e exposição (diabetes ou diabetes mellitus). Foram avaliadas publicações potencialmente relevantes, examinando seus títulos e resumos e todos os estudos correspondentes aos critérios elegíveis foram recuperados. Nós também verificamos as referências de artigos recuperados e avaliações para identificar qualquer estudo adicional relevante

Critérios de Inclusão

Os estudos incluídos nesta meta-análise teve que satisfaçam todos os seguintes critérios:. (A) tinha um desenho de coorte ou desenho de caso-controle aninhado; (B) um dos exposição de interesse foi diabetes mellitus; (C) um dos desfecho de interesse foi a incidência de cancro da bexiga; e (d) estudos fornecidos razão da taxa, hazard ratio ou razão de incidência padronizada (SIR) com seus ICs de 95%, ou dados para calculá-los. Estudos sobre as taxas de mortalidade por câncer de bexiga não foram incluídos, uma vez que poderia ser confundida por fatores de sobrevivência relacionada. Nós também não considerou os estudos em que a exposição de interesse foi principal ou unicamente, diabetes tipo 1, que foi definida como de início precoce (idade 30 anos) de diabetes. Se várias publicações da mesma população do estudo estavam disponíveis, o estudo mais recente e detalhada era elegível para inclusão na meta-análise.

Data Extraction

Os dados foram extraídos independentemente por dois autores, utilizando uma dados predefinidos formulário de coleta, com divergências sendo resolvidas por consenso. Para cada estudo, as seguintes características foram coletados: nome do autor, ano de publicação, o país em que o estudo foi realizado, características dos participantes (sexo e idade), ano de estudo realizado, intervalo para o seguimento, tamanho da amostra ( casos e tamanho da coorte), métodos de determinação de diabetes e cancro da bexiga, efeitos de estimativa com seus ICs de 95%, e co-variáveis ​​ajustados para na análise. A partir de cada estudo, extraímos a estimativa RR que foi ajustado para o maior número de potenciais fatores de confusão

métodos estatísticos

Estudos que relataram diferentes medidas de RR foram incluídos nesta meta-análise:. Taxa ratio, razão de risco e SIR. Na prática, estas três medidas de rendimento efeito estimativas semelhantes de RR, porque o risco absoluto de câncer de bexiga é baixa.

estimativas Resumo RR com o seu correspondente a 95% IC foram calculados com o DerSimonian e Laird [22] efeitos aleatórios modelos, que consideram tanto dentro-de-estudo e entre-estudo variação. Análises de subgrupo foram realizadas pelo (a) região geográfica, (b) tabagismo, métodos de determinação do diabetes (c) o número de co-variáveis ​​ajustados para, (d). Foram incluídos apenas os estudos baseados em razão da taxa ou razão de risco para a análise de subgrupo

A homogeneidade da RRS entre os estudos foi testada pela estatística Q (nível de significância de P 0,10). eo I

2 no placar. viés de publicação foi avaliada pelo teste de Begg (método de correlação de postos) [23] e teste de Egger (método da regressão linear) [24]. P 0,05 foi considerada representativa de uma tendência significativa publicação estatística. Todas as análises estatísticas foram realizadas com o Stata 11.0 (StataCorp, College Station, TX), usando valores P de dois lados.

Resultados

Literatura Pesquisa

Figura 1 delineia o nosso processo de seleção do estudo. Resumidamente, após a remoção de duplicações, a estratégia de busca gerou 468 artigos. Destes, a maioria foram excluídos após a primeira triagem com base em resumos ou títulos, principalmente porque eles foram comentários, estudos de caso-controle, estudos transversais, ou não relevantes para a nossa análise.

Depois revisão de texto completo de 21 papéis, 6 estudos foram excluídos por razões como segue: sobreposição de publicações a partir da mesma população do estudo [25], [26]; o resultado foi a mortalidade por câncer [27], [28]; a exposição foi apenas diabetes do tipo 1 [29], [30]. Assim, um total de 15 estudos de coorte, que preencheram os critérios de inclusão, foram incluídos nesta meta-análise.

Características de Estudos

As características dos 15 estudos de coorte são apresentados nas Tabelas 1 e 2. destes, 10 estudos utilizados razão de taxas ou taxa de risco como a medição da RR [12] – [15], [17], [18], [20], [21], [31], [32] ( a Tabela 1), e 5 coorte estudos utilizaram taxa de incidência padronizada como a medição de RR [16], [19], [33] – [35] (Tabela 2). Os estudos foram realizados nas seguintes regiões: Europa (n = 7) [14] – [16], [19], [21], [33], [35], Ásia (n = 4) [12], [ ,,,0],13], [20], [31], e EUA (n = 4) [17], [18], [32], [34]. A população do estudo em dez estudos consistiu em ambos os sexos [12], [15], [16], [18] – [21], [33] – [35], quatro estudos incluíram apenas homens [13], [14] [17], [31] e um estudo incluiu apenas mulheres [32]. Todos os estudos incluídos foram publicados entre 1982 e 2012, dos quais 66,7% (n = 10) [12] – [21] foram publicados em 2006 ou anos mais recentes, e não foram incluídos na meta-análise anterior. A coorte variou em tamanho de 1135 [34] a 4.501.578 [17]. estado do diabetes foi verificada pela história auto-relato de diabetes mellitus, registros médicos ou nível de glicose no sangue. Diagnóstico de cancro da bexiga foi baseada no registro médico ou registo de cancro de dados, exceto um usando a verificação histológica [34]. Foram feitos ajustes para possíveis fatores de confusão de um ou mais fatores em todos os estudos.

Diabetes Mellitus e risco de cancro da bexiga

A RR geral com a sua IC 95% mostraram uma limítrofe associação estatisticamente significativa entre diabetes mellitus e do risco de cancro da bexiga (Fig. 2, RR 1,11, IC 95% 1,00-1,23). Os RR resumo com IC de 95% eram (IC 95% 0,82-1,24) 1,01 de estudos com taxa de incidência padronizada e 1,19 (IC 95% 1,04-1,36) para a razão da taxa ou taxa de risco. Não foi estatisticamente significativa heterogeneidade entre os estudos (p 0,001 para heterogeneidade; I

2 = 84,0%)

Os estudos são sub-agrupados de acordo com as medições do risco relativo.. Diamonds representam riscos relativos específicos de estudo ou resumo relativa riscos com IC de 95%; linhas horizontais representam intervalos de confiança de 95% (IC). Teste para heterogeneidade entre os estudos: p 0,001, eu

2 = 84,0%. 1, estudos de coorte (n = 10) utilizar taxa de incidência como a medida do risco relativo. 2, estudos de coorte (n = 5) utilizar taxa de incidência padronizada como medida de risco relativo.

Em seguida, realizamos subgrupo meta-análise de diversas características do estudo (Tabela 3). Na análise de subgrupo por área geográfica, a associação entre diabetes e cancro da bexiga foi mais significativa para os estudos realizados na Ásia (RR 1,21, 95% CI 1,15-1,28; p = 0,658 para heterogeneidade; I

2 = 0%) do que na Europa (RR 1,09, IC 95% 0,85-1,40; p = 0,189 para heterogeneidade; I

2 = 39,9%) ou EUA (RR 1,28, IC 95% 0,90-1,81; p 0,001 para heterogeneidade; I

2 = 88,6%). Em outra análise estratificada pelos métodos de apuração do diabetes, o RRS resumo com IC de 95% foram de 1,34 (IC 95% 1,11-1,62) para estudos usando auto-relato, e 1,11 (95% CI 0,95-1,31) para os outros métodos.

Nós também investigou o impacto dos fatores de confusão sobre as estimativas de risco relativo (Tabela 3). O tabagismo é um fator de risco para diabetes e câncer de bexiga e, portanto, um fator de confusão potencial da relação entre diabetes e risco de cancro da bexiga. Entre os seis estudos que controlaram o tabagismo, a RR combinado foi de 1,32 (95% CI 1,18-1,49; p = 0,467 para heterogeneidade; I

2 = 0%). Além disso, alguns estudos em nossa análise ajustada para mais de três fatores de confusão. Portanto, nós examinamos se mais profundamente o ajuste para possíveis fatores de confusão afetou a RR reunidas e grau de heterogeneidade (Tabela 3). A estimativa de efeito para os estudos que ajustado por mais de três fatores de confusão foi RR, 1,20. (IC 95% 1,02-1,42; p 0,001 para heterogeneidade; I

2 = 85,6%)

viés de publicação

não havia nenhuma evidência de viés de publicação significativa, quer com o teste de Begg (P = 0,76) ou com o teste de Egger (Fig. 3, P = 0,62).

teste de assimetria regressão de Egger (p = 0,62 ). efeito padronizado foi definida como a razão de probabilidade dividido pelo seu erro padrão. A precisão foi definido como o inverso do erro padrão.

Discussão

Os resultados desta meta-análise de quinze estudos de coorte indicam que o diabetes está associada a um risco aumentado de 11% do Câncer de bexiga. Ele tendia a ser mais notável para os estudos com uma razão de taxa ou taxa de risco como a medida do risco relativo do que para os estudos com uma taxa de incidência padronizada.

No momento, se a diabetes é independentemente associada com a incidência de restos mortais de cancro da bexiga controverso. Os resultados de nossa análise de subgrupo restrito a estudos com controle de tabagismo ou ajustado por mais de três fatores de confusão foram mais robusto do que o relatado na análise global, o que indica que a associação pode ter sido diluídos por metodologias de estudo pobres e diabetes é provavelmente um risco independente fator de cancro da bexiga.

de nota, a associação entre diabetes e cancro da bexiga foi mais acentuada em estudos com um rácio de tarifa ou taxa de risco como a medida do risco relativo do que em estudos com uma taxa de incidência padronizada. Estudos utilizando taxa de incidência padronizada e razão de mortalidade padronizada para estimar o risco relativo pode subestimar o verdadeiro risco relativo [36], [37]. Porque se a população em geral é tomada para representar pessoas não expostas, é quase inevitavelmente influenciados por compreender todos os tipos de pessoas, incluindo aqueles expostos [37]. Portanto, o RRS sumárias risco desta meta-análise pode ter sido atenuado pelos resultados de estudos com taxa de incidência padronizada como a medida do risco relativo e os resultados da nossa meta-análise foram realmente estatisticamente robusta.

A associação entre a duração do diabetes e do risco de cancro da bexiga foram avaliados em alguns estudos e resultados inconsistentes foram encontrados [12], [13], [15] – [17], [20], [34]. No estudo de Hemminki et ai. [16], a taxa de incidência padronizada de cancro da bexiga diminuiu de 1,37 sem período de latência para 0,96 para um período de latência de 5 anos, enquanto Ogunleye et al. [15] relatou que o RR entre diabetes e cancro da bexiga foi de 0,70 (IC 95% 0,40-1,21), quando incluindo todos os casos e 0,53 (95% CI 0,24-1,15) quando excluídos os casos diagnosticados no primeiro ano de follow-up. O estudo realizado pela Atchison et al. [17] sugeriu também o risco de cancro da bexiga diminuiu ao longo do tempo. No entanto, outros três relatórios [12], [13], [20] encontraram riscos relativos mais altos depois de excluir os primeiros 2, 3,5 ou 5 anos de follow-up. Por causa dos resultados inconsistentes, não fica claro se a duração da diabetes está diretamente associado com o risco de cancro da bexiga. Curiosamente, percebemos que os estudos relataram redução de riscos ao longo do tempo foram conduzidos em países ocidentais, enquanto os riscos relativos mais elevados para maior duração foram sugeridas por estudos de países asiáticos. O mecanismo por trás desta diferença não é clara e deve ser mais estudada no futuro.

A relação entre diabetes e risco de câncer de bexiga é biologicamente plausível. A diabetes tipo 2 está associado com resistência à insulina, compensatório hiper-insulinemia, eo nível de IGF-1-regulada. IGF-1 pode estimular a proliferação de células e inibir a apoptose. Vários estudos epidemiológicos têm implicado de IGF-I no desenvolvimento de cancros da mama e colorrectal [38], [39]. Um estudo de caso-controle EUA também encontrou níveis significativamente maior circulantes de IGF-I em casos de câncer de bexiga do que nos controles [40]. Um importante papel do IGF-I no desenvolvimento de cancro da bexiga, também é suportada por estudos em animais [41]. Além disso, o diabetes também está associada com um risco aumentado de infecção do trato urinário [42] e cálculos do trato urinário [43], que têm sido relacionadas a vários tipos histológicos de câncer de bexiga, incluindo carcinoma de células transicionais, o tipo predominante [44], [ ,,,0],45].

foi observada heterogeneidade entre os estudos de diabetes e risco de cancro da bexiga, que pode ser devido a um ajuste diferente para fatores de confusão e diferentes misturas de tipo 1 e tipo 2 pacientes diabéticos. Alguns estudos incluídos nesta meta-análise não fez distinção entre tipo 1 e tipo 2 diabetes. Como diabetes tipo 1 não pode estar relacionado ao risco de câncer de bexiga [29], [30], diferentes proporções de tipo 1 e tipo 2 participantes diabéticos nos estudos podem, em conta a parte para a heterogeneidade observada.

A força importante do nosso estudo é que, com as evidências acumuladas e tamanho da amostra alargada, temos melhorado o poder estatístico para obter uma estimativa mais precisa e confiável da relação entre diabetes e risco de câncer de bexiga. No entanto, algumas limitações devem ser mencionadas. Uma limitação potencial desta meta-análise foi as várias avaliações de diabetes utilizados entre os estudos. Alguns estudos usaram auto-relato como o método de diabetes apuração, o que pode levar a algum erro de classificação das pessoas diabéticas como pessoas não-diabéticas. Esta subnotificação pode resultar em uma subestimação da magnitude da associação entre diabetes e risco de câncer de bexiga. No entanto, estudos anteriores sugeriram que o diabetes auto-relatados têm boa concordância com os registros médicos [46], [47]. A segunda limitação é os fatores de risco não controlados ou não medidas potencialmente produzir preconceitos. Embora a magnitude do aumento do risco relatado em estudos ajustados por mais de três fatores de confusão foi mais robusto do que o relatado na análise geral, nós ainda não podemos descartar a possibilidade de que a confusão residual pode afetar os resultados. Recentemente, alguns estudos relataram que as tiazolidinedionas, particularmente pioglitazona, foram associados com um risco aumentado de cancro da bexiga [48], [49]. No entanto, a maioria dos estudos incluídos nesta meta-análise não fornecer as informações de uso hipoglicemiante oral. Assim, deixamos de avaliar a influência dos agentes terapêuticos sobre a associação entre o risco de diabetes e cancro da bexiga. Finalmente, em qualquer meta-análise, a possibilidade de viés de publicação é motivo de preocupação, porque pequenos estudos com resultados nulos tendem a não ser publicados. No entanto, não encontramos evidências de viés de publicação desta meta-análise.

Em resumo, os nossos resultados suportam que a diabetes foi associado com o aumento do risco de cancro da bexiga. Mais estudos futuros são necessários para obter uma melhor compreensão da associação e para fornecer provas convincentes para a prática clínica na prevenção de câncer de bexiga.