Abstract

Fundo

O valor prognóstico do receptor do factor de crescimento epidérmico (EGFR) mutações no cancro do pulmão de células não pequenas ressecado (NSCLC) permanece controverso. Foi realizada uma revisão sistemática com meta-análise para avaliar o seu papel.

Métodos

Os estudos foram identificados através de uma pesquisa eletrônica no PubMed, Embase e Cochrane Library. taxa de risco agrupados (HR) para a sobrevivência livre de doença (DFS) e sobrevida global (OS) foram calculados para meta-análise.

Resultados

Houve 16 estudos avaliados (n = 3337) na meta-análise. O HR combinado avaliação de mutações EGFR na sobrevida livre de doença foi de 0,96 (IC 95% [0,79-1,16]

P

= 0,65). O HR combinado avaliação de mutações EGFR sobre a sobrevida global foi de 0,86 (IC 95% [0,72-1,04]

P

= 0,12). A análise de subgrupo com base na análise uni e multivariada no DFS e OS não apresentaram diferença estatisticamente significativa. Também não houve diferença estatisticamente significativa no DFS e OS da fase I NSCLC pacientes.

Conclusão

A revisão sistemática com meta-análise mostrou que mutações EGFR não fosse um fator de prognóstico em pacientes com cirurgicamente cancro do pulmão de células não-pequenas ressecado. Bem concebido estudo prospectivo é necessário para confirmar o resultado

Citation:. Zhang Z, Wang T, Zhang J, Cai X, Pan C, Long Y, et al. (2014) Valor prognóstico do Fator de Crescimento Epidérmico Receptor Mutações no recessionada Non-Small Cell Lung Cancer: uma revisão sistemática com meta-análise. PLoS ONE 9 (8): e106053. doi: 10.1371 /journal.pone.0106053

editor: Domenico Coppola, H. Lee Moffitt Cancer Center Research Institute, Estados Unidos da América

Recebido: 09 de maio de 2014; Aceito: 27 de julho de 2014; Publicação: 27 de agosto de 2014

Direitos de autor: © 2014 Zhang et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Data Availability:. O autores confirmam que todos os dados subjacentes às conclusões estão totalmente disponíveis sem restrições. Todos os dados relevantes estão dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação

Financiamento:. Os autores não têm apoio ou financiamento para relatar

Conflito de interesses:. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes.

Introdução

o câncer de pulmão é um grande problema de saúde pública em todo o mundo. Em 2014, havia uma estimativa de 224,210 novos casos de cancro do pulmão e brônquios, nos Estados Unidos, além disso, as mortes estimadas por câncer de pulmão foram 159.260 [1]. Além disso, mais de 80% dos casos de cancro do pulmão são de câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) [2] e foi cerca de 51% dos pacientes apresentam doença avançada no momento do diagnóstico [3]. Embora muito progresso tinha sido feito em otimizar o tratamento de NSCLC (incluindo terapia multidisciplinar, terapia-alvo e etc), a taxa de sobrevida global em 5 anos permaneceu cerca de 15% de todas as etapas [1]. Por isso, é importante a busca de novas terapias que irão melhorar o tratamento global atual em lutando contra NSCLC.

Nos últimos anos, alguns biomarcadores surgiram como fatores prognósticos ou preditivos do câncer de não-pequenas células que incluem epidérmica receptor do factor de crescimento (EGFR), gene de fusão ALK (anaplásica celular do linfoma), oncogene K-ras e outros. No entanto, uma meta-análise demonstrou que Ras gene alteração é um factor de mau prognóstico para a sobrevivência em NSCLC [4]. Por outro lado, entre estes biomarcadores, mutações no gene EGFR têm sido o centro das pesquisas maioria em avaliar o seu papel como fator prognóstico ou previsão em NSCLC. Como sabemos, mutações no gene EGFR são um fator preditivo de crescimento epidérmico inibidor do fator de tirosina quinase (EGFR-TKI) a terapia em NSCLC avançado, o que foi confirmado pelo estudo IPASS [5]. Ainda assim, não está claro se as mutações EGFR são um fator de prognóstico em pacientes com NSCLC cedo-estágio que se submeteram à ressecção cirúrgica. A fim de esclarecer o valor prognóstico do estado de mutação EGFR para a sobrevivência, foi realizada a revisão sistemática da literatura com a avaliação metodológica e meta-análise.

Materiais e Métodos

critérios

estratégia de procura e selecção

Nossa pesquisa utilizou os (Itens de relatório preferido para revisões sistemáticas e meta-análises) PRISMA declaração como um guia. Para ser elegível para a avaliação, o estudo deve avaliar a relação do estado da mutação EGFR e sobrevida do paciente em NSCLC ressecado. Os artigos foram identificados através de uma pesquisa eletrônica no PubMed, Embase e Cochrane Library. Dois investigadores (ZX Zhang, XH Cai) realizou a pesquisa de forma independente. A pesquisa começou a partir dos artigos incepted e terminou em Março de 2014. Foram utilizadas as seguintes palavras-chave: “receptor EGFR ou factor de crescimento epidérmico ou HER1 ou erB1” e “NSCLC ou cancro do pulmão ou carcinoma do pulmão ou neoplasia pulmonar” e “ressecado” em nossa pesquisa. Também foi realizada busca manual para os artigos na referência. Nós só procurou os estudos que foram publicados em Inglês. Estudos incluídos na meta-análise teve que seguir os seguintes critérios: 1) Todos os pacientes tinham patologicamente comprovado localizada NSCLC em estágio I-III; 2) Todos os pacientes receberam ressecção completa; 3) mutações do gene EGFR são detectados em todos os doentes; 4) taxas de risco (HR) para a sobrevivência livre de doença (DFS) e sobrevida global (OS) pode ser encontrado em artigos ou pode ser calculado por parâmetros relacionados. Os pacientes eram excluídos se tivessem recebido inibidores da tirosina quinase (TKI) como tratamento neo-adjuvante ou tratamento adjuvante. Resumos e estudos não publicados foram excluídos. Se o autor relatou resultados que obtiveram na mesma população de pacientes em diversos estudos, que usaria o estudo mais recente ou completa.

Quality Assessment

Para factores de prognóstico biológicos para o cancro do pulmão, usamos a escala Grupo de Trabalho Lung Cancer Europeia (ELCWP) de qualidade, que foi usado por Aços et [6] al, para avaliar a metodologia de julgamento. A escala teve quatro categorias principais: concepção científica, metodologia laboratorial, generalização e análise de resultados. Cada categoria tinha alguns itens. Exceto quando especificado, o valor atribuído por item foi de 2 pontos se foi claramente indicado no artigo, 1 ponto se a sua descrição foi incompleta ou pouco clara, se não foi definida ou inadequada definido, então seria 0 ponto. Cada categoria teve uma pontuação máxima de 10 pontos; a pontuação total máxima teórica foi de 40 pontos. Se um item não era aplicável a um estudo, o seu valor não pode ser tida em conta para a categoria. As pontuações finais foram expressos em percentagem, o valor mais elevado do artigo indicou uma melhor qualidade metodológica. A avaliação da qualidade foi realizado por dois investigadores (ZX Zhang, J Zhang) de forma independente.

Data Extraction

A extração de dados utilizado um formulário padrão por dois investigadores (ZX Zhang, Wang T) de forma independente. Quaisquer discrepâncias foram resolvidas através de discussão. Quando um estudo poderiam ser incluídos na meta-análise, um consenso deve ser alcançado por ambos os investigadores. As principais características extraídas de artigos foram: primeiro autor, ano de publicação, fonte de pacientes, o número de pacientes, tipo histológico, estágio patológico, a mediana do tempo de seguimento (meses), a taxa de pacientes com mutações EGFR, estado da mutação EGFR, métodos de detecção , estimativa de taxa de risco e resultado de sobrevivência. Se o autor relatar os resultados da análise univariada e multivariada para a sobrevivência, gostaríamos de usar os últimos. Como alguns fatores como estágio patológico, idade, estado de desempenho eram conhecidos como fator prognóstico [7]; a análise multivariada eliminaria o efeito de outros fatores prognósticos na sobrevida. Se o autor deu o resultado da análise de sobrevivência, com ou sem pacientes receberam tratamento TKI de recorrência do tumor, gostaríamos de usar o último para reduzir o efeito.

Método Estatístico

O estudo foi considerado significativo quando

P

-valor para o teste estatístico comparando distribuições de sobrevivência entre os grupos com e sem mutações EGFR foi 0,05. O resultado de sobrevivência do estudo seria definido como “positivo” quando as mutações EGFR foram um fator prognóstico favorável para a sobrevivência. Pelo contrário, quando as mutações de EGFR foram um factor de prognóstico para a sobrevivência, que pode ser definido como “negativa”.

P

-value≥0.05 significava mutações EGFR não eram um fator prognóstico para a sobrevivência em que foi chamado de “não significativo”.

Foram utilizados testes não paramétricos para comparar a distribuição dos escores de qualidade de acordo para o valor de uma variável discreta (variáveis ​​binárias foram calculados pelo teste de Mann-Whitney). O desfecho primário foi DFS eo ponto final secundário foi OS. DFS foi definida como períodos de calcular a partir da data da cirurgia até a data de recorrência e morte ou o último follow-up. Usamos RHs combinados para medir o impacto das mutações EGFR em DFS e OS. Para cada estudo, RH e 95% de intervalo de confiança (IC) foram estimados a partir das publicações. Alguns estudos forneceu o HR e 95% CI diretamente, enquanto outros estudos que foram adquiridas através do cálculo dos seguintes parâmetros: o número total de eventos, o número de pacientes em risco em cada grupo e a estatística de log-rank ou a sua

P

-valor. Em seguida, calcula-se o log (RH), SE (registo (RH)), variância, O-E estatística (diferença entre o número de eventos e observa esperadas) de acordo com os métodos descritos por [8] Tierney. Se os únicos dados exploráveis ​​foi curvas de sobrevivência, gostaríamos de analisá-lo usando Enguage digitador versão 4.1. Utilizou-se a estatística Cochran Q (a

P

-valor 0,10 considerado significativo para heterogeneidade) heterogeneidade e I

2 valor para avaliar entre os estudos. I

2 50% foi considerada significativa heterogeneidade. modelo de efeito fixo foi utilizado em primeiro lugar para o cálculo HR reunidas, se a suposição de homogeneidade teve de ser rejeitada, seria usado um modelo de efeito aleatório. A HR pool 1 implicou uma melhor sobrevida para o grupo com mutações EGFR. Se o IC de 95% para HR geral sobreposto 1 foi considerado não significativo. Toda a análise estatística foi realizada pelo gerente avaliação 5,0 (https://www.cochrane.org). análise de sensibilidade foi feito para explorar a influência de cada estudo para os resultados de sobrevivência. análise de subgrupo foi realizada para explorar a influência do método de análise estatística e estágio patológico nos resultados. Nós só realizada análise para a fase I pois não havia nenhum estudo da fase II e fase III. Utilizou-se o gráfico de funil e teste de Begg para avaliar o viés de publicação por Stata 11.0. Se autores relataram apenas os resultados em subgrupos, o artigo foi tratado como um estudo separado.

Resultados

Seleção e características dos estudos

Um total de 583 artigos potencialmente relevantes foram pesquisada a partir de banco de dados eletrônico e 9 de busca manual de referência. Depois de ler o título eo resumo, 61 artigos foram selecionados para ler os artigos completos por dois investigadores (ZX Zhang, XD Yin), 3 deles foram excluídos como a coorte foi semelhante em outros artigos (estudos excluídos [9], [10] , [11];. estudos incluídos [12], [13], [14] Finalmente, 22 estudos foram encontrados elegíveis para a revisão sistemática que foram publicados entre 2007 e 2014 [15], [13], [16] – [ ,,,0],24], [12], [25] – [32], [14], [33], em que 5 estudos não puderam fornecer dados suficientes para meta-análise [16], [19], [20], [32 ], [14]. a Figura 1 mostra o fluxograma do resultado da pesquisa.

as principais características e os resultados dos estudos elegíveis são resumidos na tabela 1. o número total de doentes era 4122, variando de 53 a 733. a taxa de mutações EGFR foi de 3,4% -59,5%. mutações EGFR foram encontradas mais frequentemente em asiáticos do que em brancos (41,7% e 13,98%, respectivamente), embora houvesse apenas 9 asiáticos incluídos no estudo [26]. as taxas de mutações EGFR foram 26,19% em NSCLC e 40,76% no adenocarcinoma (ADC). 5 estudos eram estágio I, um estudo foi palco IIIA, e outros eram estágio I-III. 12 estudos relataram HR e intervalo de confiança de 95% (CI). Precisávamos de extrair os dados de curvas de sobrevivência para reconstruir a estimativa de RH e sua variância em 4 estudos. Calculou-se a HR e log-rank

P

-valor de um estudo. 3 estudos concluíram que o status de mutação do gene EGFR foi um fator prognóstico positivo. 19 estudos relataram mutações no gene EGFR não eram um fator prognóstico para a sobrevivência. Para a detecção de mutações do gene EGFR, foram utilizados PCR e sequenciação directa.

Avaliação da Qualidade

Os resultados da avaliação metodológica de acordo com a pontuação ELCWP são mostrados na tabela 2. Um total de 22 estudos foram elegíveis para avaliação sistemática. 17 estudos que forneceram dados suficientes eram elegíveis para meta-análise. A pontuação global geral variou de 42,5% a 65%, com uma média de 56%. A classificação global entre os 17 estudos avaliados e 5 estudos que não foram avaliados quanto à meta-análise não houve diferença estatisticamente significativa (

P

= 0,38). Não houve diferença estatisticamente significativa foi demonstrada entre os estudos asiáticos e não-asiáticos de acordo com a pontuação global (54,5% e 60%, respectivamente,

P

= 0,089). Não houve diferença significativa entre os estudos não significativos e significativos (mediana global de marcar 55,53% versus 59,17%,

P

= 0,411). Podemos realizar uma agregação quantitativa dos resultados de sobrevivência, devido à ausência de uma diferença significativa de qualidade entre os estudos significativos e não significativos.

Doença sobrevida livre

11 estudos compararam o DFS entre EGFR mutações e grupos do tipo selvagem [18], [22], [12], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [33]. heterogeneidade significativa foi detectada entre os estudos (I

2 = 62%,

P

= 0,003). Nós exploramos a fonte de heterogeneidade usando análise de sensibilidade [Figura 2]. Um estudo que investigou mutações EGFR em estágio IIIA NSCLC apenas foi a principal fonte de heterogeneidade [27]. O valor de I

2 variou de 59% a 66% se o estudo foi incluído. Após a exclusão deste estudo, não houve heterogeneidade significativa entre os estudos (I

2 = 32%,

P

= 0,16). Os estudos de 10 remanescentes foram utilizadas para executar meta-análise. A FC foi calculada usando modelo de efeito fixo. O HR combinado avaliação de mutações EGFR em DFS foi de 0,96 (IC 95% [0,79-1,16]

P

= 0,65, Figura 3), indicando que as mutações EGFR não eram um fator prognóstico para DFS. A análise de subgrupo foi realizada de acordo com o método de análise estatística nos resultados de sobrevivência e estágio patológico. modelo de efeito fixo foi utilizado na análise de subgrupo. A análise multivariada foi utilizada por 6 estudos [18], [22], [12], [25], [26], [33] e, em análise univariada foi utilizado em 4 estudos [28], [29], [30] , [31]. Não houve associação significativa entre mutações EGFR e DFS (análise multivariada HR = 0,89, IC 95% [0,71-1,12]

P

= 0,32; análise univariada HR = 1,15, 95% CI [0,79-1,67]

P

= 0,46 Figura 3). Na análise de subgrupos de acordo com o estágio patológico, não houve heterogeneidade significativa entre os 4 estudos (I

2 = 37%,

P

= 0,19) [18], [26], [30], [31]. Não houve associação entre mutações EGFR e DFS em fase I pacientes com NSCLC. (HR = 0,78, IC 95% [0,50-1,22]

P

= 0,28 Figura 4). No viés de publicação significativa foi observada nas parcelas de funil e teste de Begg (

P

= 0,72, Figura 5).

diamante contínuo indica que o HR agrupada de DFS, quadrado indica taxa de risco valor de cada estudo.

diamante contínuo indica que o HR agrupada de DFS, quadrado indica o valor taxa de risco de cada estudo.

as duas linhas oblíquas indicar o pseudo 95% CI.

sobrevida global

Todos os estudos compararam o tempo médio de sobrevivência. Realizamos análise de sensibilidade (Figura 6), no entanto, não houve heterogeneidade significativa foi encontrada nos estudos (I

2 = 35%,

P

= 0,08). Encontramos não houve heterogeneidade entre os estudos, quando um estudo foi excluído [27] (I

2 = 0%,

P

= 0,56). O HR e 95% CI combinado não alterou quando exclusão de qualquer estudo, mas um [27]. Nós pensamos que o diferente estágio patológico talvez a razão principal. Depois de excluir o estudo Sun, os restantes 16 estudos foram usadas para realizar a meta-análise. Usamos o modelo de efeito fixo para calcular o HR. O HR combinado avaliação de mutações EGFR sobre a sobrevida global foi de 0,86 (IC 95% [0,72-1,04]

P

= 0,12; Figura 7). A análise de subgrupos também foi realizada de acordo com o método de análise estatística nos resultados de sobrevivência e fase patológica. A análise multivariada foi usada por 8 estudos, enquanto a análise univariada foi utilizado em 8 estudos. Não houve heterogeneidade significativa em cada subgrupo, I

2 0% e 21%, respectivamente. modelo de efeito fixo foi utilizado na análise de subgrupo. O resultado da análise multivariada não mostrou associação entre mutações EGFR e OS (HR = 0,85, 95% CI [0,67-1,09]

P

= 0,21, Figura 7); o resultado da análise univariada também não apresentou associação (CI HR = 0,88, 95% [0,67-1,15]

P

= 0,34, Figura 7). 4 estudos eram estágio I NSCLC, a heterogeneidade significativa foi encontrada na subgoup (I

2 = 63%,

P

= 0,04). Utilizou-se o modelo de efeito aleatório na análise de subgrupo. Não houve associação entre mutações EGFR e OS na fase I NSCLC subgrupo. (HR = 0,84, IC 95% [0,34-2,06]

P

= 0,70 Figura 8). No viés de publicação significativa foi observada nas parcelas de funil e teste de Begg (

P

= 0,739, Figura 9).

diamante contínuo indica que o HR conjunta da SG, Praça indica taxa de risco valor de cada estudo.

diamante contínuo indica que o HR conjunta da SG, Praça indica o valor taxa de risco de cada estudo.

as duas linhas oblíquas indicar o pseudo 95% CI.

Discussão

a abordagem cirúrgica é o único método razoável no tratamento dos pacientes com estágio anterior do NSCLC. quimioterapia adjuvante à base de platina é o tratamento padrão, mas tem apenas um de 5 anos benefício absoluto de 5,4% em comparação com a cirurgia sozinha [34]. Em 2004, foram encontradas mutações de EGFR para ter um efeito preditivo para o tratamento de inibidor de EGFR-tirosina-quinase (EGFR-TKI) em NSCLC avançado [35], [36]. Alguns estudos demonstraram que mutações EGFR parecia ter um valor prognóstico favorável sobre a sobrevivência em NSCLC avançado [37], [38]. É interessante discutir o papel agindo de mutação do EGFR no estágio I-III NSCLC, se ele serve como um fator preditivo ou fator prognóstico. Se ele tem um valor prognóstico, que nos permitiria identificar melhor risco de recorrência dos pacientes, além disso, guiando-nos para fazer um plano de tratamento ideal e individualizado para os pacientes. Dito isto, o valor prognóstico de mutações EGFR permanece controverso em pacientes com NSCLC ressecados [18], [24], [26], portanto, é essencial para reunir mais dados para análise e expor o seu papel como fator prognóstico. Nosso resultado demonstrou que as mutações EGFR não eram um fator prognóstico em pacientes com NSCLC ressecados.

É a primeira meta-análise realizada sobre o valor prognóstico de mutações EGFR em fase ressecado I-III NSCLC. Havia 16 estudos avaliados (n = 3337), que foram incluídos na meta-análise. O artigo pode servir como uma referência para a terapia adjuvante de EGFR-TKI. Quando uma terapia é iniciada, não só a função preditiva de um marcador em resultado clínico deve ser estudado, mas também o seu papel prognóstico deve ser considerado [39]. A sobrevida global é considerada o indicador mais confiável para avaliar os resultados de sobrevivência, mas requer longo prazo follow-up. Todos os estudos que foram incluídos na meta-análise foram retrospectivamente realizado, não só o tempo de seguimento foi diferente, o paciente tempo de seguimento foi relativamente curto, bem como em alguns dos estudos. A heterogeneidade de tratamento para a doença recorrente causaria um impacto sobre OS, especial o uso de EGFR-TKI em nosso estudo. Nós pensamos que era apropriado usar DFS em vez de OS como o ponto final primário do estudo. Nós escolhemos os pacientes que não receberam terapia de EGFR-TKI pré ou pós-operatório. A taxa de risco conjunta de mutações EGFR em DFS não foi afetada usando EGFR-TKI. Realizamos a meta-análise após a avaliação metodológica pela escala ELCWP que poderia evitar alguns vieses de seleção. A escala foi projetado para fatores prognósticos biológicos que baseados em opiniões e anos de experiência no campo dos peritos. Poderíamos realizar uma agregação quantitativa dos resultados de sobrevivência, pois não houve diferença significativa entre os estudos significativos e não significativos. 5 estudos foram excluídos por meta-análise devido à insuficiência de dados para estimar o RH que pode provocar o viés de publicação. No entanto, todos os 5 estudos relataram excluídos mutações de EGFR não foram o factor de prognóstico. Assim, o resultado da meta-análise não foi afetada.

A heterogeneidade significativa foi encontrada nos 11 estudos elegíveis para meta-análise de DFS. Nós pensamos que dois fatores contribuíram para a heterogeneidade. A análise mostrou uma sensibilidade estudo talvez uma das causas de heterogeneidade [27]. É necessário explorar o valor prognóstico real do estado da mutação EGFR em pacientes com estágio cirurgicamente ressecado I NSCLC. Havia apenas cinco estudos incluídos pacientes com estágio I, quatro deles demonstrou estado da mutação EGFR não foi fator prognóstico [18], [30], [31], [32], um dos quatro estudos tinham dados suficientes para calcular o HR [32]. Apenas um estudo mostrou estado da mutação EGFR foi um fator prognóstico positivo [26]. Dados era escassa e não fomos capazes de combinar o ponto de referência para executar meta-análise sobre pacientes em estágio I. Portanto, incluiu pacientes com estágio I-III NSCLC. A maioria dos estudos incluídos estágio patológico I e II com exceção de um estudo que ele só etapa envolveu IIIA NSCLC [27]. Acreditávamos que havia diferença na seleção dos pacientes. Ao mesmo tempo, havia quase metade dos pacientes incluídos no estudo não receberam quimioterapia após ressecção de estágio IIIA-N2 NSCLC tumor que isso afetaria os resultados de sobrevivência. Outros fatores importantes foram a frequência de acompanhamento e os métodos de imagem. O intervalo de tempo para a vigilância foi variou de 3 meses a 6 meses de pós-operatório. O tempo de seguimento foi associada com o tempo de descoberta de recorrência da doença: quanto menor o tempo de seguimento foi, quanto mais cedo nós poderíamos detectar a recorrência da doença. Além disso, alguns dos estudos utilizados radiografia de tórax e ultra-som do abdômen como o processamento de imagem, enquanto outros usaram tomografia computadorizada de tórax. Usando /ressonância craniana computadorizada tomografia magnética também afetou o tempo de descoberta de recorrência da doença. Nós não poderia analisar os subgrupos de ambos frequência de acompanhamento e de imagem métodos, como muitos estudos não dar conta de informações detalhadas suficientes.

Muitos fatores poderiam influenciar o resultado da meta-análise como as características basais dos pacientes (incluindo idade, sexo, estágio patológico, história de tabagismo, subtipo patológica). O tabagismo é o principal fator de co-fundador para a sobrevida global para o paciente de câncer de pulmão. 8 estudos incluíram 1937 pacientes em OS tinha análise multivariada e dois deles, que incluiu 977 pacientes só foram analisadas após estágio controlado [17], [23]. Assim, o resultado da meta-análise tem de ser tratada com cautela. É fundamental para compreender mais estudos para atualizar e consumar os dados no futuro.

As técnicas utilizadas para detectar mutações EGFR pode trazer o viés. Em NSCLC, metodologias comuns utilizadas para detectar as mutações EGFR são: sequenciação directa, PCR-SSCP, mutante enriquecido PCR, braços, microfluídica digital de PCR, HRM, DHPLC, e etc Há prós e contras de cada método; para não mencionar a taxa de mutação é diferente em cada um dos métodos bem [40]. Alguns pesquisa, com o propósito de melhorar a taxa de detecção, aplicados vários métodos [25]. Não havia diferença na detecção de mutações dentro dos exões do gene de EGFR. Muitas evidências mostraram que os pacientes com adenocarcinoma de pulmão avançado abrigar mutações EGFR, mutações missense L858R no exão 21 ou deleções no exão 19 foram mais sensíveis ao erlotinib EGFR-TKI ou gefitinib [36], [40], [41]. A maioria dos estudos na meta-análise examinou exons 18-21. Houve alguns estudos e alguns análise de subgrupo em artigos deu o resultado do exão 19 deleções ou mutações sensíveis L858R de EGFR [15], [18], [23], [24], [25], [28], [31] , [33]. A maioria deles não mostrou relação entre as mutações sensíveis EGFR e os resultados de sobrevivência. Um estudo mostrou que tinha significância limítrofe pela análise multivariada (

P = 0,0506

) [24]. Outro estudo demonstrou no grupo ADC /BAC, mutações sensíveis EGFR mostraram tendência para uma sobrevivência livre de doença pior (

P

= 0,056) [28]. A análise de subgrupo de um estudo mostrou as mutações EGFR não têm valor prognóstico significativo, mas pacientes com exon 19 mutações tendem a ter melhor prognóstico em comparação com pacientes com exon 21 mutação ((

P =

0,056) [33].

Houve outros preconceitos encontrados na meta-análise. Apenas os artigos publicados completos foram incluídos. trabalhos não publicados e resumos de reuniões foram excluídos por dados insuficientes. o método de extrapolação de RH pode ser outra fonte potencial de viés. um estudo relatou o posto log-RH e

P

valor;.. que poderia utilizar o valor dado e calcular as taxas de sobrevivência 4 estudos apoiaram as curvas de sobrevivência sozinho, e era imprecisa para extrair as taxas de sobrevivência a partir dele

em conclusão, a revisão sistemática com meta-análise sugeriu que as mutações EGFR não eram um fator prognóstico em pacientes com NSCLC cirurgicamente ressecados. Bem concebida estudo prospectivo é necessário para confirmar o resultado. Poderíamos avaliar o valor prognóstico da mutação EGFR em uma população mais homogênea de pacientes com doença em estádio I pós-operatória (especialmente estádio IA) para eliminar a interferência de quaisquer outros factores de tratamento.

Informações de Apoio

Checklist S1.

doi: 10.1371 /journal.pone.0106053.s001

(DOC)