Abstract

A resposta tumoral à terapia é avaliada principalmente na clínica por reduções de monitoramento do tamanho do tumor. No entanto, esta abordagem não tem a sensibilidade, pois em muitos casos pode decorrer de várias semanas antes que haja evidência de encolhimento do tumor. Há, portanto, uma necessidade de desenvolver técnicas de imagem não invasivos para a resposta ao tratamento monitoramento tumor na clínica. Aqui, nós avaliamos o utilitário pré-clínico de tomografia por emissão de

18F-ICMT-11 de pósitrons – um método para a detecção de caspase 3/7 activação – no cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC).

18F-ICMT-11 absorção foi comparado com medidas bioquímicas moleculares de morte celular em PC9 e A549 células NSCLC após o tratamento com carboplatina

in vitro

e

in vivo

. A apoptose induzida por carboplatina no ERCC1 baixo /mutante

EGFR

células PC9 foi caracterizado por um aumento do tempo e da caspase-3/7-activação, dependente da dose, poli-ADP-ribose-polimerase de clivagem e anexina V coloração.

18F-ICMT-11 absorção foi, consequentemente, aumentado em até 14 vezes em 200 mM carboplatina em comparação com células tratados com veículo (

P Art 0,01). Em contraste, a necrose foi o mecanismo predominante na morte ERCC1 alta /p

EGFR

células A549 e nenhuma mudança na

captação de 18F-ICMT-11 foi detectado.

In vivo

, análise histológica de xenoenxertos tumorais PC9 indicadas alta necrose pré-terapia. Um aumento de 4,6 vezes em caspase-3 clivada /7 foi medido em regiões não necróticas de tumores PC9 na terapia 48h pós carboplatina. Médio do tumor de PET-derivado

absorção 18F-ICMT-11 foi insensível às mudanças na apoptose na presença de necrose pré-existente substancial. baseada em PET intensidade voxel triagem no entanto, identificados regiões intra-tumorais de alta

captação de 18F-ICMT-11, permitindo a avaliação precisa da apoptose e, portanto, a resposta terapêutica. Nos tumores A549 que faltava alta necrose pré-terapia, a inibição do crescimento carboplatina induzida que foi apenas minimamente associada a apoptose e, portanto, não detectável por

18F-ICMT-11 PET

Citation:. Witney TH, Fortt RR , Aboagye EO (2014) Avaliação pré-clínica de carboplatina Tratamento Eficácia em câncer pulmonar por

18F-ICMT-11-Positron Emission Tomography. PLoS ONE 9 (3): e91694. doi: 10.1371 /journal.pone.0091694

editor: Masaru Katoh, National Cancer Center, Japão

Recebido: 20 de dezembro de 2013; Aceito: 12 de fevereiro de 2014; Publicação: 11 de março de 2014

Direitos de autor: © 2014 Witney et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. A pesquisa que conduziram a estes resultados beneficiaram de apoio da empresa Comum Iniciativa sobre Medicamentos Inovadores (www.imi.europa.eu) sob acordo de subvenção número 115151, recursos dos quais são compostos de contribuição financeira do Sétimo Programa-Quadro da União Europeia (FP7 /2007-2013 ) e empresas EFPIA “contribuição em espécie. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) é responsável pela maior taxa de mortalidade relacionada com o cancro [1]. randomização adaptativa de pacientes para diferentes terapias com base em perfis de tumor informado por biópsia ressalta benefício potencial de biomarcadores na predição de resposta à terapia (trial BATTLE [2]). A existência de diversos mecanismos de resistência em NSCLC incluindo aqueles impulsionado pela

EGFR

,

ELM-ALK

, e

AXL

produtos (mutante) de genes no entanto, implica que a estratificação inicial do paciente para a terapia é problemática [3]. A terapia pode levar a uma rápida extinção de clones sensíveis, mas a expansão subclone igualmente agressivo leva a remissão transitório e recorrência [4]. Neste contexto, foram identificados vários mecanismos de resistência que envolvem vias de apoptose desregulados [3]. Com um número limitado de terapias “prolongamento da vida ‘e uma compreensão incompleta de mecanismos de resistência a drogas, é possível que a avaliação precoce da eficácia pode permitir alternar mais oportuna para terapias alternativas. Há, no entanto, escassez de biomarcadores de eficácia iniciais. Em relação biomarcadores de eficácia de imagem, uma revisão por Zhao e colegas de trabalho destacado utilidade de imagem molecular incluindo tomografia por emissão de positrões (PET), quando combinado com imagem anatômica, como uma forma de avaliar a eficácia em lesões de biópsia-inacessível [5], e superior à clínica avaliação pelos Critérios de avaliação de resposta em Tumores sólidos (RECIST) sós [6].

Um dos biomarcadores da via bem descritos relacionadas tanto com a resistência inata e adquirida em NSCLC é a via de apoptose [3]. A apoptose, ou morte celular programada, é um processo essencial necessária para a homeostase dos tecidos, o desenvolvimento embrionário e a eliminação de células deletérios no interior do corpo. Durante tumorigénese os mecanismos que governam a apoptose de células normais tornam-se desregulado. Alguns dos genes mais frequentemente mutado no cancro encontrados, p53 e BCL-2, ditar se /quando as células morrem ao vivo ou [7], [8]. Para superar a resistência do tumor intrínsecas aos estímulos normais morte, citotóxica tradicional, radioterapia e terapias baseados no mecanismo foram concebidos para induzir a morte celular por apoptose específica do tumor através de inúmeros mecanismos divergentes. Estes mecanismos divergentes convergem com a activação da caspase efectora, caspase-3, durante a fase de execução de morte celular por apoptose, com o compromisso subsequente à degradação de ADN, divisão do citoesqueleto celular, formação de bolhas de membrana, formação de corpos apoptóticos e a remoção da célula pelo sistema imune [9].

biomarcadores de sangue de morte celular têm sido exploradas no cancro do pulmão através da medição de citoqueratina 18 produto clivada da caspase-solúvel M