Embora o câncer de osso não tem uma causa claramente definidos, os investigadores identificaram vários fatores que aumentam a probabilidade de desenvolver esses tumores. Osteossarcoma ocorre mais frequentemente em pessoas que tiveram a terapia de radiação externa de alta dose ou tratamento com certos medicamentos anticancerígenos; crianças parecem ser particularmente sensíveis. Um pequeno número de cânceres ósseos são devido à hereditariedade. Por exemplo, as crianças que tiveram retinoblastoma hereditário (um câncer raro do olho) estão em maior risco de desenvolver osteossarcoma, particularmente se eles são tratados com radiação.

Além disso, as pessoas que tem defeitos hereditários de ossos e as pessoas com implantes metálicos, que os médicos às vezes usam para reparar fraturas, são mais propensos a desenvolver osteossarcoma. Sarcoma de Ewing não está fortemente associado com quaisquer síndromes de câncer a hereditariedade, doenças da infância congênitas ou exposição à radiação anterior.