Abstract

Objectivo

CD133 foi recentemente relatado como um marcador de câncer de células estaminais-como no cancro colorectal (CRC). No entanto, seu valor preditivo no CRC ainda permanece controverso. Neste estudo, o objetivo foi avaliar a associação entre a expressão de CD133 e as características clínicas e evolução de pacientes de CRC através da realização de uma meta-análise.

Métodos

A pesquisa bibliográfica abrangente para relevantes estudos publicados até dezembro de 2012 foi realizada utilizando PubMed, MEDLINE e ISI web of Science. Apenas os artigos em que foi detectado antigénio CD133 localização in situ por coloração imuno-histoquímica, foram incluídos. Esta meta-análise foi feita usando RevMan 4.2 software.

Resultados

Nós descobrimos que um total de 15 estudos envolvendo pacientes 810 CD133-alto e 1487 CD133-baixos preencheram os critérios de inclusão para a análise da taxa de 5 anos a sobrevida global (OS). Em um modelo de efeitos aleatórios, os resultados mostraram que CD133 de alta expressão no câncer colorretal foi um marcador prognóstico independente correlacionando-se com tanto a taxa de OS (RR = 0,67, 95% CI 0,54-0,82, P 0,01) e sobrevida livre de doença (DFS ) taxa (RR = 0,71, 95% CI 0,52-0,96, P = 0,03). CD133 de alta expressão também foi associado com a invasão do tumor mais T3,4, N casos positivos de invasão e vasculares, o que corresponde a uma diferença de risco de 1,12 (IC de 95% 1,01-1,23, P = 0,03), Cl 1,31 (95% 1,06-1,63 , P = 0,01) e 1,24 (95% CI 1,08-1,41, P 0,01), respectivamente. No entanto, quando foram considerados os tipos de histologia, invasão linfática e metástases à distância, CD133 superexpressão não foi significativamente relacionado com estes parâmetros clínico.

Conclusão

Os resultados da meta-análise sugerem que CD133 é um eficiente fator prognóstico no CRC. expressão CD133 superior está significativamente associado a uma pior evolução clínica e alguns fatores clínico-patológicos, como categoria T, categoria N e invasão vascular em pacientes com CCR

Citation:. Chen S, Song X, Chen Z, Li X, Li M , Liu H, et al. (2013) Expressão CD133 eo prognóstico do câncer colorretal: uma revisão sistemática e meta-análise. PLoS ONE 8 (2): e56380. doi: 10.1371 /journal.pone.0056380

editor: Hiromu Suzuki, Sapporo Medical University, Japão

Recebido: 13 de novembro de 2012; Aceito: 08 de janeiro de 2013; Publicação: 11 de fevereiro de 2013

Direitos de autor: © 2013 Chen et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este estudo foi apoiado pela Fundação de Doutorado de Pesquisa de Guangzhou Medical College (2011c 57), a Nature Science Foundation da província de Guangdong (8151008901000207) eo National Nature Science Foundation (81.172.339), China. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

Embora os tratamentos para CRC têm se desenvolvido rapidamente nos últimos anos, CRC continua a ser a segunda causa mais comum de morte relacionada ao câncer [1]. Tem sido relatado que uma sub-população rara de células com marcadores de superfície especiais dentro CRC possui o potencial para iniciar e sustentar o crescimento do tumor. Esses chamados células-tronco cancerosas (CSCs) associados à recidiva e progressão tumoral são considerados responsáveis ​​pelo mau resultado do CRC. Durante os últimos anos, vários marcadores de superfície celular foram identificadas como marcadores de células estaminais no cancro colo-rectal. Entre estes marcadores, CD133 acredita-se ser o marcador de superfície mais robusta para as células-tronco CRC por agora.

molécula CD133 (também conhecido como prominin-1) é uma glicoproteínas transmembranares cinco com um peso molecular de 120 kDa e é mostrado para ser localizada principalmente nas saliências de membrana [2]. Não obstante a sua função biológica ainda é misteriosa. CD133 foi descoberto pela primeira vez em células-tronco hematopoiéticas humanas normais em 1997 [3], [4]. Subsequentemente, o isolamento com base na positividade CD133 revelou células de iniciação do tumor em alguns neoplasmas, tais como a leucemia [4], o cancro do cérebro [5], o cancro do ovário [6], o carcinoma hepatocelular [7], próstata [8] e pâncreas [9] . Em 2007, dois pesquisadores, respectivamente, informaram que-positivos CD133 células separadas por câncer colorretal exibiu as propriedades C-CI de auto-renovação e de alto potencial tumorigénico. O’Brien utilizado transplante renal em cápsula imunodeficiente NOD /SCID para identificar uma célula de cólon humano de iniciação de cancro (CC-CI) [10]. Ela descobriu que todos os CC-ICs foram CD133 + e as células CD133- que compunham a maioria do tumor foram incapazes de iniciar o crescimento do tumor; Quando calculado por análise de diluição limitante, houve um CC-CI em 5,7 × 10

4 células tumorais não fraccionadas, enquanto houve um CC-IC em 262 células CD133 +. Ricci-Vitiani mostrou que as células tumorigénicas em cancro do cólon foram incluídos na CD133 de alta densidade + população, o que representou cerca de 2,5% das células tumorais [11].

tinha sido sugerido que as células tumorais CD133 + foram mais resistente a radioquimioterapia do que as células em CD133- CRC [12], [13]. Por isso, seria de esperar que a carga CSC no cancro colorectal é relevante para a evolução dos pacientes. Em primeiro lugar, Horst et ai mostraram que a expressão CD133 em CRC foi um marcador prognóstico independente que se correlaciona com baixa sobrevivência [14]. No entanto, outros estudos não conseguiram demonstrar essa associação entre a presença de células CD133 + e prognóstico clínico da CRC [15], [16]. amostras insuficientes e alguns outros fatores resultaram em resultados controversos de diferentes estudos clínicos. A presente meta-análise tem como objetivo determinar o valor de CD133 como um marcador de prognóstico para CRC. Além disso, a correlação entre CD133 e várias características clinicopatológicas de CRC seria analisado neste estudo.

Materiais e Métodos

Pesquisa Estratégia

Foi realizada uma busca sistemática da literatura de bases de dados : PubMed de 1966 a dezembro de 2012, MEDLINE de 1966 a dezembro de 2012 e web of Science, de 1970 a dezembro de 2012. Os termos de pesquisa incluíram “antigénio AC133”, “CD133”, “prominin-1” e “câncer de cólon”, “câncer retal “,” cancro colorectal “, combinados com” células-tronco Neoplásicas (s) “,” células-tronco do câncer (s) “ou” célula (s) de iniciação do tumor “. Apenas os artigos que detectados CD133 localização in situ pelo método imuno-histoquímica, foram incluídos neste estudo. O título e resumo de cada estudo identificado na pesquisa foi digitalizada para excluir qualquer queridos claramente irrelevantes. Os artigos restantes foram navegados para determinar se eles continham informações sobre o tema de interesse. As listas de referências de artigos com informações sobre o tema também foram revistos para estudos pertinentes adicionais.

Critérios de Seleção

Os estudos incluídos nesta meta-análise pode ser ou estudos clínicos randomizados (ECR) ou estudos observacionais (caso-controle ou coorte) que avaliaram a associação entre a expressão CD133 eo risco de CRC. Os artigos foram excluídos das análises se houve insuficiência de dados publicados para determinar uma estimativa do RR e uma CI, ou se o texto completo não pôde ser encontrado. Se houve várias publicações da mesma população, foram selecionados apenas os mais recentes relatórios para análise.

Nós não tinha a intenção de avaliar a qualidade metodológica dos estudos primários, uma vez que pontuação de qualidade em meta-análises de observação estudos é controverso [17], [18]. Pontuações construídos desta forma ad hoc podem não ter demonstrado de validade, e os resultados não podem ser associados com qualidade [19].

Data Extraction

Todos os dados foram independentemente captada por dois revisores com abstração de dados padronizado ferramenta. Desacordos em extração de dados foram resolvidas por consenso, remetendo para o artigo original. Os dados a seguir foram procurados de cada artigo: primeiro sobrenome do autor, ano de publicação, país de população estudada, número de participantes, os padrões de coloração de CD133, a escolha de notas de corte para a definição de coloração positiva ou intensidade de coloração, a duração da follow-up, categoria T, categoria N, metástases à distância, histologia, invasão linfática, invasão vascular e, mais importante, incluindo taxa de 5 anos de sobrevida global (OS) e taxa de 5 anos de sobrevida livre de doença (DFS).

Uma vez que o valor de corte para o grupo CD133-alta variou de acordo com diferentes estudos, aqui nós definimos os valores de expressão de alta CD133 de acordo com os artigos originais. Estadiamento do CRC foi baseada na classificação UICC revisto em 2009. tumor diferenciação foi classificada por um patologista de acordo com a classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS). A fim de evitar alguns estudos contribuindo próprios dados de acompanhamento a longo prazo, em comparação com os outros, tanto OS e DSF foram padronizados para incluir 5 anos de follow-up em todos os estudos. Para aqueles artigos que não previam taxa OS 5 anos e taxa de DFS de 5 anos diretamente, as curvas de Kaplan-Meier foram lidos usando GetData Graph Digitizer 2,24 (https://getdatagraph-digitizer.com).

Análise estatística

o processo estatístico foi realizado de acordo com as diretrizes propostas pelo Meta-análise de estudos observacionais no grupo Epidemiologia [20]. O risco relativo (RR) com intervalos de confiança de 95% (IC) foram calculados utilizando Review Manager 4.2. Entre-heterogeneidade estudo foi medido utilizando a estatística Q (P 0,05 foi considerado estatisticamente significativo de heterogeneidade). de efeitos fixos modelos (Mantel-Haenszel) assume que as diferenças entre os resultados de vários estudos são devidos ao acaso. Modelos de efeitos aleatórios (DerSimonian e Laird) considerar os resultados podem diferir verdadeiramente entre os estudos. Na ausência de heterogeneidade, tanto o fixo e os modelos de efeitos aleatórios de resultados semelhantes. Quando heterogeneidade estiver presente, o modelo de efeitos aleatórios é considerado mais apropriado do que um modelo de efeitos fixos, resultando em intervalos mais amplos e uma estimativa mais conservadora do efeito do tratamento [21]. O potencial de viés de publicação foi avaliada usando o método de correlação Begg eo método Egger ponderada de regressão (stata11.0 software, P 0,05 foi considerado representativo, de viés de publicação estatisticamente significativo) [22]. Todos os valores de P acima são dois atados.

Resultados

Resultados da busca em

passos de busca detalhados foram descritos na Figura 1. O algoritmo de busca inicial recuperado um total de 146 estudos de acordo com os critérios de inclusão /exclusão descrito acima. Depois de títulos e resumos foram visualizadas, foram ainda avaliadas apenas 35 estudos identificados relativos CD133 eo risco de CRC. Dos estudos publicados, foram excluídos 20 relatórios: cinco eram sobre a expressão do gene CD133 [23] – [27], oito eram sobre a expressão do mRNA CD133 [28] – [35], outro cinco não provid OS ou DSF taxa de [12 ], [13], [16], [36], [37] e os outros dois relatórios duplicados na mesma população [14], [38]. Eventualmente, um total de 15 estudos retrospectivos observacionais preencheram os critérios de inclusão pré-definidos, incluindo cerca de 2.297 participantes [15], [39] – [52]. Todos estes estudos avaliaram a expressão de CD133 e risco de câncer colorretal pelo método de coloração imuno-histoquímica (Tabela 1).

Características de Estudos elegíveis

Todos os 15 estudos elegíveis foram listados na Tabela 1. cinco relatórios originou-Japão, cinco da China, um da Alemanha, um da Coreia do Sul, um da Espanha e dois da Itália. Treze relatórios utilizados cortes de tecidos inteiros para análise imuno-histoquímica e apenas duas utilizada tissue microarray [15], [46]. Desde Horst tinha comparação secções de tumor de série coradas com três anticorpos diferentes criados contra CD133 e todos os três anticorpos revelou padrões de coloração comparáveis ​​de células de tumor coradas positivamente e negativamente [14]. Então, aqui, a escolha do anticorpo não foi tida em conta como fator de confusão que afeta o resultado deste estudo.

Estudos

O Kojima incluiu duas coortes de pacientes diferentes [39], [44]. Em primeiro lugar, uma série de 189 pacientes com CCR foram tratados cirurgicamente (155 curativo, paliativo 34) e nenhum dos pacientes recebeu terapia neoadjuvante, mas toda a fase III e IV, os pacientes receberam quimioterapia adjuvante pós-operatório [39]. Em segundo lugar, 43 pacientes com câncer retal que receberam quimioradioterapia pré-operatória (CRT) foi incluído e depois da operação, todos os pacientes com doença em estágio patológico III recebeu pós-operatório quimioterapia à base de 5-fluorouracil [44]. No estudo de Wang, 73 pacientes com câncer retal foram tratados com radioterapia pré-operatória antes TME [40]. Em outro estudo, 104 pacientes com carcinoma de cólon em estágio TNM IIIB foram sujeitos a ressecção radical. Nenhum dos casos tinham sido submetidos a CRT pré-operatório e todos eles foram sujeitos a 5-FU com base quimioterapia adjuvante pós-operatório por seis meses [41]. Além disso no estudo de Horst, nenhum dos 110 pacientes CRC recebido no pré-operatório ou terapia adjuvante pós-operatório [42]. 151 pacientes que foram submetidos a tratamento cirúrgico para CRC foram inscritos no estudo de Takahashi e nenhum dos pacientes receberam qualquer terapia pré-operatória, mas a maioria dos pacientes II-IV estágio recebeu quimioterapia adjuvante [43]. O estudo de Xi continha um total de 201 pacientes CRC consecutivos submetidos a ressecção cirúrgica curativa [45]. Além disso, o estudo de Choi consistia de uma série consecutiva de 523 adenocarcinomas colorrectais [15]. E o estudo de Garcia incluiu 45 pacientes com CCR tratados com CRT pré-operatório e todos tinham respondedores intermediários (TRG 2 e 3) [46]. 27 casos em que a cirurgia foi realizada para ressecção de lesões recorrentes locais na pelve foram incluídos no relatório do Nagata [47]. No estudo de Zhang, 125 estágio II ou III espécimes de cancro do cólon, sem quimioradioterapia neoadjuvante foram obtidos após a ressecção radical. 90 pacientes receberam quimioterapia adjuvante baseada em Fu pós-operatória e 35 pacientes estágio II não receberam intervenções adjuvantes [48]. O estudo de Li incluiu 200 adenocarcinomas colorretais e quimioradioterapia adjuvante não foi fornecido [49]. 137 pacientes que se submeteram a cirurgia curativa para câncer de cólon foram selecionados para o estudo de Coco [50]. Hongo et al. mostrou que um total de 303 doentes com cancro colorectal foram envolvidos para avaliar a expressão CD133, respectivamente 225 pacientes que se submeteram à ressecção curativa e 78 pacientes que receberam quimioradioterapia pré-operatória e ressecção curativa

51. 95 pacientes com estágio I colorretal adenocarcinoma foram selecionados no estudo de Bonetti

52.

Correlação de CD133 com clínico-patológico Parâmetros

A associação entre CD133 e vários parâmetros clínico foi ilustrado na figura S1, S2 , S3, S4, S5, S6. A expressão de CD133 correlacionada com pacientes categoria mais T3,4 (RR combinado = 1,12, IC de 95% 1,01-1,23, P = 0,03 aleatório efeito). Além disso, CD133 de alta expressão também foi associada com mais de N casos de invasão positivo e vascular, levando a uma diferença de risco de 1,31 (95% CI 1,06-1,63, P = 0,01 random-efeito) e CI 1,24 (95% 1,08-1,41, P 0,01 de efeito fixo), respectivamente. No entanto, CD133, não foi associada com outras características clinicopatológicas como histologia (RR combinado = 1,00, IC de 95% 0,92-1,08, P = 0,98 aleatório efeito), invasão linfático (RR combinado = 0,98, IC de 95% 0,88-1,10, P = 0,78 de efeito fixo) ou metástases à distância (RR combinado = 1,42, 95% CI 0,92-2,19, P = 0,11 de efeito fixo).

Impacto da CD133 no OS 5 anos e DSF Taxa de CRC

a relação entre a expressão de CD133 e o risco de CRC foi ilustrado na Figura 2-3. Quinze relatórios, incluindo um total de 2297 pacientes em relação à associação de CD133 e taxa OS 5 anos poderiam ser obtidos a partir de informações publicadas, enquanto que para 5 estudos (647 pacientes) informações para a correlação de CD133 com taxa de DSF 5 anos pode ser extraído dos artigos publicados (Tabela 1). CD133 superexpressão foi estatisticamente significativamente associada com taxa OS 5 anos pobres em qualquer um modelo de efeitos aleatórios (Figura 2. RR = 0,67, 95% CI = 0.54-0.82, p 0,01) ou um modelo de efeitos fixos (dados não mostrou). taxa SO 5-ano era de 0,67 vezes mais baixa em pacientes com CD133-positivo (p 0,01). Além disso, pequena diferença foi encontrada na taxa de DSF 5 anos entre os grupos CD133-alto e CD133 de baixa assumindo um modelo de efeitos aleatórios (Figura 3. RR = 0,71, 95% CI = ,52-,96, P = 0,03).

análises de sensibilidade

também realizamos análises de sensibilidade, a fim de explicar melhor os resultados relativos de oS. As amostras (secções de tecido inteiro contra tissue microarray), padrões de imuno-histoquímica de coloração (membrana contra o citoplasma) e diferentes notas de corte foram incluídos como fatores na análise de sensibilidade.

Os resultados foram apresentados na Tabela 2. Os pacientes com expressão CD133 de alta de base no conjunto, os cortes de tecido parecia ter pior taxa SO 5-ano do que aqueles com menor expressão de CD133 (CI RR = 0,60, 95% = 0,46-0,78, P 0,01). No entanto, o evento não mostraram qualquer diferença significativa entre os subgrupos CD133-alto e CD133-baixos, quando imunoistoquímica foi realizada utilizando tissue microarray (RR = 1,06, 95% CI = 0,94-1,20, P = 0,32). Em 14 relatórios com membranoso ou combinar com a coloração CD133 citoplasmática, a taxa OS 5 anos foi pior no grupo expressão CD133-alta. No entanto, nenhuma diferença foi encontrada em pacientes apenas com coloração CD133 citoplasmática. Quando as notas de corte foram considerados, os resultados variaram com a mudança de definições de nível de corte. Dois artigos ( 0%) e outros quatro ( 10%) não demonstraram nenhuma diferença significativa, enquanto os outros nove artigos (3 5%, 3 50% e 3 scores≥4, respectivamente) exibido diferença significativa entre os pacientes CD133-alto e CD133-baixos.

viés de publicação

Foi realizada uma análise para avaliar a influência de estudos individuais sobre a taxa oS 5 anos resumo. O efeito não foi dominada por um único estudo, e omissão de qualquer estudo em um momento não fez diferença (valor de Begg P = 0,373 e P valor de Egger = 0,202, Figura 4, 5). Além disso, o esquema de funil foi realizada para estimar a polarização da publicação da literatura incluído. As formas das parcelas funil mostrou que estudos selecionados não tinham assimetria aparente (Figura 6).

Discussão

Para o nosso conhecimento, esta meta-análise é o primeiro estudo que estima sistematicamente a associação entre a expressão CD133 eo risco de CRC e seus parâmetros clínico. O relatório do Yang foi principalmente sobre o valor de CD133 como um biomarcador de CSCs para CRC e tumores cerebrais, e as medidas de resultados foram avaliar a taxa de formação de colónias e taxa de formação de tumores xenotransplantadas [53]. Em nosso estudo, no entanto, vamos avaliar a expressão de CD133 e seu valor prognóstico para pacientes com CCR. Embora Shmelkov et al tinha mostraram que a expressão CD133 não se restringiu à CSCs de câncer colorretal e subconjuntos CD133- também poderia iniciar tumores [54], Este resultados indicam que o CD133, conforme detectado com o método de imuno-histoquímica, é significativamente associada com pior em 5 anos taxa de OS e taxa de DSF em pacientes com CCR. Além disso, CD133 de alta expressão também foi relacionada com mais categoria T3,4, N pacientes positivos e invasão vascular. Até agora, CEA e CA 19-9 são os marcadores mais amplamente aplicados em malignidades gastrointestinais e níveis elevados de ambos CEA e CA19-9 também têm sido sugeridos para ser associado com prognóstico pobre em CRC [55], [56]. No entanto, devido à sua baixa sensibilidade, as suas taxas de secreção de tumores individuais e elevações não específicas reduzir a sua utilidade marcador tumoral e indicam a necessidade de ter marcadores mais fiáveis ​​adicionais para CRC [57]. Recentemente, CD133 é considerado a ser o marcador de superfície mais útil para as células-tronco CRC e seu principal impacto prognóstico em pacientes com CCR foram indicadas com base na nossa conclusão.

No entanto, os resultados devem ser interpretados com cautela. Várias razões que podem influenciar a conclusão de cada relatório incluiu precisam ser considerados: o tamanho da amostra, a metodologia (tissue microarray contra cortes de tecidos inteiros), padrões de coloração imuno-histoquímica (membrana contra o citoplasma), ea escolha de notas de corte para a definição de coloração positiva ou intensidade da coloração [16].

Garcia et al. avaliou antígeno CD133 utilizando microarrays de tecido (TMA) e, entretanto, confirmou este marcador em toda a seção [46]. Nenhuma diferença foi encontrada para a expressão CD133 no TMA embora os resultados prognósticos estavam perto de significância estatística. Além disso, ao examinar expressão CD133 em todo o trecho, houve uma correlação moderada com TMA eo significado prognóstico foi perdido. É possível que os casos falso-negativos obtidos no TMA tendenciosa o resultado em direção a um pior prognóstico para os casos negativos. Outra razão pode ser que CD133 imunohistoquímica não é identificar células tumorais início, mas em vez disso algum outro estatuto via relacionada [58]. Além disso, CD133 é expressa principalmente em adenocarcinomas e bem- moderadamente diferenciadas, e CD133 negatividade pode reflectir tumor “budding”, um estado indiferenciado mais na parte da frente da invasão, onde as células tumorais são conhecidos por ser quase sempre negativa CD133 [14], [ ,,,0],59]. Em nosso estudo, análises combinadas de 13 incluíram relatórios de detecção de antigénio CD133 em cortes de tecidos inteiros indicado a 5 anos mau resultado OS em pacientes expressão CD133 de altura, enquanto que o resultado de dois relatórios de detecção de CD133 pelo TMA não mostraram diferença significativa em 5 anos taxa de oS entre os grupos CD133-alto e CD133-baixos.

Dois padrões de expressão CD133 pelo método de imuno-histoquímica tinha sido encontrado em amostras de CRC. Alguns estudos mostraram que o antigénio CD133 foi exclusivamente sobre a membrana celular na superfície luminal da glândula cancro [39] – [42], [44], [46] – [48], [51]. No entanto, outros demonstraram que a CD133 pode ser detectado tanto em membrana e citoplasma em CRC [43], [45], [49], [50], [52], bem como no cancro pancreático [60]. Apenas uma literatura selecionada exibida CD133 coloração citoplasmática [15]. No estudo de Takahashi, o padrão de expressão de CD133 nas células tumorais CRC foi dividido em “membranoso expressão ‘e’ expressão citoplasmática ‘[43]. Imunolocalização de CD133 refletido significado clínico diferente. Membranoso superexpressão CD133 correlacionada com sobrevida do paciente, sobrevida livre de recidiva e chemoresistance, No entanto, a expressão citoplasmática não foi um marcador independente para a sobrevida do paciente e recorrência da doença. Especulou-se que a mudança de localização citoplasmática CD133 a localização membranosa, exibindo a transição de células epiteliais para um fenótipo mais invasiva. O mecanismo potencial pode ser oposto ao da CD24 presumida por Weichert et al [61]. O presente resultado sugeriu que CD133 superexpressão localizar na membrana, mas não no citoplasma foi provavelmente um marcador útil para prever a evolução clínica de pacientes com CCR.

As notas de corte para a definição CD133 superexpressão não foram unificados entre os estudos até agora. Os resultados podem variar de acordo com o valor de corte. Parece que um nível mais elevado do ponto de corte, 50%, por exemplo, seria mais útil levando a uma conclusão diferencial.

Além CD133, algumas outras moléculas da superfície celular, tais como CD44, CD24, CD166 e EpCAM foram considerado como marcadores CSC putativos na CRC. E a combinação destes marcadores pode fornecer uma melhor selecção de CSCs [62]. Quanto ao valor prognóstico destes marcadores, Horst et al implícito que CD133 pode ser da maior relevância clínica, enquanto a avaliação combinada de CD133, CD44, e CD166 pode até ser mais valioso para separar de alto risco de câncer colorretal de baixo risco casos [42].

Além de exibir molécula CD133 in situ por coloração imuno-histoquímica, alguns estudos têm examinado gene ou mRNA expressão CD133 utilizando reversa reação em cadeia transcriptase-polimerase (RT-PCR). nível gene CD133 elevada pode predizer recorrência distante e pobre prognóstico dos pacientes com CRC [23] – [27]

.. Lin usado semi-quantitativo em tempo real RT-PCR para quantificar os níveis de mRNA CD133 em células mononucleares do sangue periférico de pacientes com cólon câncer e descobriu que elevados níveis de mRNA CD133 em ≥4.79 previu cancro do cólon recorrência independente da doença em estágio IV TNM [28]. Artells avaliou os níveis de expressão de mRNA CD133 por RT-QPCR no tumor e combinados tecido normal de 64 estágios I-III CRC pacientes e observou intervalo mais longo livre de recidiva e OS em pacientes com baixos níveis de CD133 [29]. Huh também demonstraram níveis elevados de ARNm de CD133 pode representar biologia tumoral mais agressivo e menor sobrevivência em pacientes com CCR, correlacionando-se com um elevado nível de estado MSI [30]. Nakamura indicou que CD133 /CEA /CK20 mRNAs em lavados peritoneais foram fatores prognósticos independentes para OS e PFS [31]. Iinuma mostrou que, em pacientes com estágio B Dukes ‘e C CRC que necessitaram de quimioterapia adjuvante, a detecção de CEA /CK /CD133 mRNA no sangue periférico foi uma ferramenta útil para determinar quais os pacientes estavam em alto risco de recorrência e de mau prognóstico [32].

Nossos resultados devem ser interpretados com cautela já que existem algumas limitações no presente meta-análise. Primeiro de tudo, não há ensaios clínicos randomizados foram encontrados eo número de estudos incluídos foi relativamente pequena, com apenas cerca de 2300 casos. pacientes com CCR receberam tratamentos diferentes (terapia adjuvante perioperatória ou ressecção cirúrgica apenas curativa); categoria TNM pré-operatório e tipos histológicos foram várias. Considerando que, não fomos capazes de avaliar esses fatores potenciais presentes nos estudos individuais. Em segundo lugar, embora tenhamos tentado identificar todos os dados relevantes, o potencial viés de publicação era inevitável e alguns dados ainda pode estar faltando. O estudo de Lugli não forneceu o tempo de sobrevida associado com CD133 [16]. Esta informação em falta refletido associação ” negativo ” ou mais conservadora de CD133 com a sobrevivência que poderia reduzir o significado da expressão CD133 como um preditor de OS. Em terceiro lugar, embora a imuno-histoquímica, foi o método mais vulgarmente aplicados para detectar CD133 in situ, o método de RT-PCR tinha também sido utilizado para a avaliação dos níveis de gene de CD133 ou de expressão de mRNA em tecidos tumorais, lavagens peritoneais e do sangue periférico. Os estudos que medem gene CD133 ou o nível de mRNA por RT-PCR ainda não foi incluída nessa meta-análise. Além disso, o valor de corte foi definido de forma diferente (0%, 5%, 10% ou 50%) nestes estudos, levando à heterogeneidade entre-estudo. Assim, havia adotado modelo de efeito aleatório e sensibilidade análises de subgrupos para ajustar as deficiências. Por fim, exceto para CD133, o presente estudo não examinou a correlação entre outros marcadores CSC putativos e o risco de CRC.

Em resumo, apesar das limitações acima referidas, o presente estudo mostra uma correlação significativa entre CD133 expressão e taxa OS 5 anos, bem como taxa de DFS em pacientes com CCR. CD133 pode ter significado prognóstico para pacientes com CRC baseados em dados atualmente obtidos. Mais estudos utilizando marcadores de superfície CSC putativos adicionais em combinação com CD133 são necessários para avaliar seu uso potencial em predizer a evolução dos pacientes.

Informações de Apoio

Figura S1.

expressão CD133 e da categoria T.

doi: 10.1371 /journal.pone.0056380.s001

(DOC)

Figura S2.

expressão CD133 e categoria N.

doi: 10.1371 /journal.pone.0056380.s002

(DOC)

Figura S3. expressão

CD133 e invasão vascular.

doi: 10.1371 /journal.pone.0056380.s003

(DOC)

Figura S4. expressão

CD133 e tipos histológicos.

doi: 10.1371 /journal.pone.0056380.s004

(DOC)

Figura S5. expressão

CD133 e invasão linfática.

doi: 10.1371 /journal.pone.0056380.s005

(DOC)

Figura S6. expressão

CD133 e metástases à distância.

doi: 10.1371 /journal.pone.0056380.s006

(DOC)