Abstract
Fundo
As exclusões da glutationa genes S-transferase M1 e T1 (
GSTM1
e
GSTT1
) têm sido estudados como possíveis fatores de risco para o câncer de próstata. Resultados conflitantes foram obtidos. Além disso, a maioria desses estudos não poderia discriminar heterozigotos de portadores homozigóticos dos alelos não-excluídos.
Objectivo
Nós investigamos se do número de cópias variação (CNV) da
GSTM1
e /ou
GSTT1
genes contribuem para o risco de câncer de próstata na população caribenha de ascendência Africano de Guadalupe.
Métodos
em um estudo caso-controle de base populacional , comparou 629 pacientes com câncer de próstata e 622 indivíduos controle. A regressão logística foi usada para estimar as razões ajustadas de probabilidades (OR) e intervalos de 95% de confiança (IC). números de cópia exata do
GSTM1
e
GSTT1
foram determinados por PCR em tempo real.
Resultados
Um maior número de cópias do
foi marginalmente associada ao risco de câncer de próstata. Homens com 2 e 3 ou mais
GSTT1
genes eram em maior risco de cancro da próstata (OR: 1,55, 95% CI: 1,11-2,16 e OR: 4,89, IC 95%: 1,71-13,99, respectivamente; P
tendência 0,001). Homens com 3, 4 e 5 ou mais cópias de ambos
GSTM1
e
GSTT1
genes eram em maior risco de cancro da próstata (OR: 2,18, 95% CI: 1,21-3,91, OR: CI 3,24, 95%: 1,63-6,46, e OR: 5,77, 95% CI: 1,40-23,84, respectivamente; P
tendência 0,001)
Conclusões
Copiar número de.
GSTT1
e combinado
GSTM1
/
GSTT1
parecem estar associados com o risco de câncer de próstata em nosso estudo da população com relação dose gene. Os resultados suportam a hipótese de que as variações no número de cópias de
GSTT1
modular o risco de câncer de próstata
Citation:. Éméville E, Broquère C, Brureau L, Ferdinand S, Blanchet P, Multigner L , et ai. (2014) Copy Number Variação da
GSTT1
e
GSTM1
eo risco de câncer de próstata em uma população caribenha de Africano Descent. PLoS ONE 9 (9): e107275. doi: 10.1371 /journal.pone.0107275
editor: Ludmila Prokunina-Olsson, do National Cancer Institute, National Institutes of Health, dos Estados Unidos da América
Recebido: 23 de junho de 2014; Aceito: 09 de agosto de 2014; Publicação: 08 de setembro de 2014
Direitos de autor: © 2014 Éméville et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Data Availability:. O autores confirmam que todos os dados subjacentes às conclusões estão totalmente disponíveis sem restrições. Todos os dados relevantes estão dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação
Financiamento:. Este trabalho foi apoiado pela Direcção Nacional de Saúde francês. E. Éméville é apoiado por um Ph.D. bolsa da Ligue Nationale Cancer Contre le. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
o câncer de próstata é um dos tumores malignos mais comumente diagnosticado em homens [1]. É desproporcionalmente comum entre os indivíduos de ascendência Africano, independentemente do local onde vivam no mundo, e menos comum em populações caucasianas e asiáticos [2]. As razões para estas diferenças étnicas na incidência são em grande parte desconhecida, mas provavelmente envolve uma interação complexa entre hormonal, ambientais e fatores genéticos [2], [3].
O polimorfismo genético das enzimas metabólicas foi estudada para investigar a possível papel etiológico de agentes cancerígenos no câncer de próstata [4]. candidatos promissores incluem a família de glutationa-S-transferase (GST), um grupo de fase II desintoxicar as enzimas que catalisam as reacções entre glutationa citosólica e substratos electrofílicos, produzindo compostos estáveis e mais solúveis, que podem então ser excretados ou compartimentadas [5].
Supõe-se que a conjugação de GST-mediada resultou em metabolitos menos tóxicos ou inactivos. Para dois genes GST,
GSTM1
(GenBank: BC024005.2) e
GSTT1
(GenBank: BC007065.1), a eliminação completa do gene elimina a função do gene, que conduz à incapacidade para eliminar compostos eletrofílicos da forma mais eficiente; este pode potenciar os efeitos deletérios de vários agentes cancerígenos ambientais e endógenos [6]. O principal papel da GST é a conjugação de metabolitos reactivos, mas também podem estar envolvidos na produção de derivados reactivos do metabolismo de compostos halogenados, tais como halo-alcanos [7], [8]. Assim, a direção final do efeito – proteção ou susceptibilidade – na carcinogênese, se houver, é difícil de prever, e exposição a substâncias químicas específicas podem alterar o efeito de GSTs sobre o risco de câncer
A pesquisa extensiva foi realizada. para fora, principalmente em populações caucasianas e asiáticas, que estudam a relação entre o
GSTM1
e
GSTT1
polimorfismos e da próstata risco de câncer. No entanto, os resultados obtidos são conflitantes, e as associações putativos identificados continuam a ser uma questão de debate [9] – [13]. Um estudo de caso-controle multi-institucional recente incluindo 10 estudos (1715 casos e 2363 controles) entre os indivíduos de ascendência Africano (Africano-Americano, Africano-Caraíbas e Africano) forneceu dados novos para este grupo étnico [14]: A deleção homozigótica de
GSTM1
ou de
GSTT1
foi encontrado para ser inversamente associado com o risco de câncer de próstata. Isto sugere um efeito inverso paradoxal da perda da função GST sobre o risco de câncer de próstata nestas populações.
Uma das principais limitações destes estudos é que eles não poderiam discriminar entre portadores heterozigotos e homozigotos do não-excluídos alelos. Classificando tais genótipos como transportador ou não portador implica um modelo recessivo (uma ou duas cópias contra a ausência do alelo de risco), o que pode não refletir a verdadeira mecanismos genéticos subjacentes envolvidos e, portanto, pode não fornecer uma estimativa válida ou precisa da genética risco [15]. Além disso, o
GSTM1
e
GSTT1
genes exibem variação do número de cópias (CNV), e um efeito de dose entre o número de cópias do gene e a actividade enzimática foi reportado para ambos os genes [16] – [19 ]. Como consequência, análises baseadas em doses gene são susceptíveis de proporcionar uma melhor descrição de qualquer associação com a evolução da doença [20].
Recentemente, descreveu um estudo caso-controle de base populacional em Guadalupe entre uma população caribenha de ascendência africano mostrando que deleções de
GSTM1
e os de
GSTT1 Quais são cada um, independentemente, significativamente associada com um risco reduzido de câncer de próstata [14]. Aqui, nós relatamos a continuação deste estudo caso-controle por determinação do número exato de cópias do gene de
GSTM1 Comprar e
GSTT1
genes e investigar as associações entre a CNV de cada gene eo risco de câncer de próstata.
Materiais e Métodos
Ética Declaração
o estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Guadalupe para estudos envolvendo seres humanos. Cada participante forneceu consentimento informado por escrito.
Estudo da População
Este estudo foi realizado em Guadalupe (Antilhas Francesas), um arquipélago caribenho, a maioria dos habitantes dos quais são de ascendência Africano. Este estudo foi realizado em 638 casos incidentes consecutivos de câncer de próstata confirmado histologicamente, e 628 controles sem câncer de próstata. Detalhes da seleção de casos e controles foram descritos em outro [21]. Resumidamente, os casos foram recrutados entre os pacientes em clínicas de urologia públicos e privados com uma área de recrutamento que abrange todo o território da Guadalupe Arquipélago. Os controles foram recrutados a partir de homens que participam de um programa de triagem sistemática da saúde livre e aberto para a população em geral: todos os anos, uma amostra aleatória da população selecionada de acordo com a distribuição por sexo e idade da população em geral foi convidada a participar; homens consecutivos com idades entre 45 anos ou mais foram convidados a participar neste estudo, com a seleção de acordo com a distribuição por idade aproximada de incidência de câncer de próstata em Guadalupe. Os critérios de inclusão para ambos os casos e controles foram residência atual em Guadalupe, ambos os pais nascidos em qualquer ilha do Caribe, com uma população de ascendência predominantemente Africano, e sem uso de quaisquer medicamentos conhecidos por influenciar o eixo hipotalâmico-hipofisário-gonadal-adrenal. critérios de inclusão adicionais para controles foram achados normais ao exame de toque retal e uma concentração total de PSA no plasma não superior ao percentil 75 para a faixa etária correspondente de homens afro-americanos sem evidência clínica de cancro da próstata [22]. Todos os indivíduos foram entrevistados pessoalmente para obter informações sobre sua idade, origem caribenha, educação, peso e altura, permitindo o cálculo do índice de massa corporal (IMC, kg /m2), tabagismo, consumo de álcool e história do rastreio do cancro da próstata no último 5 anos. Os participantes forneceram uma amostra de sangue.
GSTM1 e GSTT1 número de cópias análise
DNA genômico foi extraído de leucócitos do sangue periférico por meio de procedimentos padrão e DNA foi quantificado utilizando NanoVue Plus (GE Healthcare Bio-Sciences, Uppsala , Suécia).
GSTM1
e
GSTT1
número de cópias foi determinada utilizando Taqman gene de cópia Número de ensaio elaborado pela Applied Biosystems (Foster City, CA, EUA). Resumidamente, duplo-PCR em tempo real foram realizados num aparelho Applied Biosystems PCR StepOne Além disso, em tempo real com iniciadores específicos do gene, um 6-carboxyfluoresceine ligante do sulco menor específico do gene (6-FAM-MGB) sonda marcado com (Hs01731033_cn e Hs02595872_cn para
GSTT1
e
GSTM1
, respectivamente), primers específicos para o gene RNase P e uma sonda VIC-TAMRA para a referência (4.403.326) (Tabela S1). Cada ensaio alvos estava sendo executado na mesma PCR como RNase P. A genotipagem foi realizada cegos para o status do sujeito caso /controle. As amostras foram corridas em triplicado, utilizando 50 ng de ADN genómico. controle de qualidade (QC) amostras (água, cegos e não cegos amostras) foram incluídos em ensaios de genotipagem. Amostras de DNA contendo 0 a 2 cópias dos genes GSTM1 e GSTT1 anteriormente avaliados na Taqman gene de cópia Número de ensaio foram incluídos em cada placa de genotipagem, como controles internos de qualidade. Utilizou-se o software CopyCaller V1 (Applied Biosystems) para quantificar o número de cópias do gene em cada amostra. Uma sub-amostra de 20% das amostras genotipadas foi duas vezes. As concordâncias para amostras de CQ foram de 98% para ambos
GSTM1
e
GSTT1
. genótipos discordantes (n = 5) foram excluídos. Além disso, todos os indivíduos com mais de duas cópias do
GSTM1
ou
GSTT1
foram sistematicamente genotipados duas vezes e as concordâncias foram de 100% para ambos os genes. Para 10 indivíduos, que falhou ao genótipo GSTs.
Análise Estatística
O odds ratio (OR) e intervalo de confiança de 95% (IC) para a associação entre CNV da
GSTT1
e
GSTM1
genes e câncer de próstata foram estimados por meio de regressão logística não condicional. Genótipos foram codificados como variáveis categóricas (0, 1, 2, 3 ou mais cópias do gene para indivíduo
GSTT1
ou
GSTM1
análise; 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou mais cópias para a soma de
GSTM1 Comprar e
GSTT1
genes). Nós investigamos se co-variáveis foram fatores de confusão, olhando para a associação entre a co-variáveis e estado do motivo (Tabela 1), bem como a relação entre co-variáveis e exposição de acordo com o estado de portador de
GSTM1
,
GSTT1
eo combinado
GSTM1
/
GSTT1
número de cópias (Tabelas S2, S3 e S4 respectivamente). co-variáveis de confusão incluídas no modelo logístico se eles foram associados (P 0,20) tanto com status de sujeito e exposição. A idade foi sempre incluído no modelo ajustado. Porque linearidade log de idade não foi alcançado, a idade foi categorizada como quartis de acordo com a distribuição etária dos controles. Os testes de tendências em risco foram realizadas inserindo a variável categórica no modelo como uma variável ordinal. Falta de dados para co-variáveis variaram de zero a 3 (0,2%) para a história rastreio PSA, 6 (0,5%) para o tabagismo, 12 (1,0%) para o álcool, e 34 (2,7%) para a educação. Os dados em falta foram tratadas, substituindo-os por uma variável indicador de valor em falta. Consideramos também possíveis interações entre a CNV da
GSTT1
e
GSTM1
genes e co-variáveis selecionados (tabagismo, consumo de álcool, IMC, história familiar de câncer de próstata) em relação ao risco de câncer de próstata. O valor P para a interação foi calculada pelo teste da razão de verossimilhança comparando o log-verossimilhança para o modelo com os termos de interação ao log-verossimilhança para o modelo sem o termo de interação. software SAS versão 9.3 (SAS Institute, Cary, NC) foi usada para todas as análises estatísticas. Todos os testes foram bicaudais, e valores de P inferiores a 0,05 foram considerados significativos.
Resultados
As características gerais dos participantes do estudo e as frequências do número de cópias do gene de
GSTM1
e
GSTT1
entre os 629 casos e 622 controles estão resumidos na Tabela 1.
A frequência da deleção homozigótica (0 cópias) do
GSTM1
gene no grupo controle foi de 0,32 (IC 95%, 0,28-0,35) e que de
GSTT1
foi de 0,31 (IC 95%, 0,27-0,34). A freqüência das deleções, tanto loci no grupo controle foi de 0,07 (IC 95%, ,05-0,09).
Crude e OR para câncer de próstata de acordo com o número de cópias de
GSTM1
e
GSTT1
genes são apresentados na Tabela 2. de acordo com o modelo ajustado
GSTM1
portadores eram em maior risco de cancro da próstata (OR: 1,31, 95% CI: 1,01-1,71) do que os homens com o homozigoto
GSTM1
eliminação. Homens com pelo menos 3
GSTM1
genes estavam em um maior, mas não significativamente mais elevada, o risco de câncer de próstata (OR: 2,55, 95% CI: 0,78-8,39); a tendência para o
GSTM1
associação de dose gene foi inconclusiva (P
tendência 0,17). De acordo com modelos ajustados,
GSTT1
portadores eram em maior risco de câncer de próstata (OR: CI 1,40, 95%: 1,07-1,83) do que os homens com o homozigoto
GSTT1
eliminação. Homens com pelo menos 2 e aqueles com 3 ou mais
GSTT1
genes estavam em aumento significativo do risco de câncer de próstata (OR: 1,55, 95% CI: 1,11-2,16 e OR: CI 4,89, 95%: 1.71- 13,99, respectivamente), e houve uma relação dose gene significativa do lt
gene GSTT1
(P
tendência 0,001). Usando indivíduos com deleção homozigótica de ambos
GSTM1
e
GSTT1
genes como o grupo de referência, modelos ajustados indicaram que indivíduos que transportam ambos os genes estavam em risco significativamente maior de câncer de próstata (OR: 1,88, 95 % CI: 1,11-3,21). Finalmente, os homens com 3, 4 e 5 ou mais cópias de
GSTM1
e
GSTT1
genes estavam em aumento significativo do risco de câncer de próstata (OR: 2,18, 95% CI: 1,21-3,91 , OR: 3,24, 95% CI, 1,63-6,46, e OR: 5,77; IC 96%:. 1,40-23,8, respectivamente) e houve uma relação significativa dose gene (P
tendência 0,001)
Uma análise da interação entre tabagismo, consumo de álcool, índice de massa corporal, histórico familiar de câncer de próstata e
GSTM1
,
GSTT1
, ea soma de
GSTM1 Twitter /
GSTT1
número de cópias é mostrado nas Tabelas 3 a 5. A interação entre
GSTT1
número de cópias e fumar estatuto resultou em uma tendência para um maior risco de cancro da próstata risco apenas em indivíduos que nunca fumaram (Tabela 4). Por outro lado, a interação entre o
GSTM1
ou a soma de
GSTM1
/
cópia GSTT1
números e consumo de álcool resultou em uma tendência para um aumento do risco de cancro da próstata restrito a antigos ou actuais consumidores (Tabelas 3 e 5). No entanto, essas interações não foram significativas.
Discussão
Para o melhor de nosso conhecimento, este é o primeiro estudo relatando a contribuição de cópia exata variação do número de de
GSTM1
e
GSTT1
genes para suscetibilidade ao câncer de próstata em uma população de ascendência Africano
Nossos resultados indicam:. em primeiro lugar, que a maior número de cópias do
GSTM1
tende a ser associada, embora não significativamente, com um risco aumentado de cancro da próstata; e segundo, que maior número de cópias do
GSTT1
está significativamente associado com um risco aumentado da doença. Além disso, um maior combinado
GSTM1
e
GSTT1
número de cópias parece estar significativamente associada com um risco aumentado de câncer de próstata.
Detectamos mais de duas cópias do
GSTM1
ou
GSTT1
genes em 3,4% da população estudada: 1,2% para
GSTM1
e 2,2% para o
GSTT1
. Evidência para a duplicação de
GSTM1
ou
GSTT1
tem sido relatado em populações caucasianas, mas com uma prevalência significativamente menor do que em nossa população de estudo. Entre 10271 indivíduos dinamarqueses, apenas 24 indivíduos (0,2%) transportou mais de duas cópias do
GSTM1
ou
GSTT1
[23]; em dois estudos de temas alemães, incluindo 1320 [24] e 3602 [25] indivíduos, a frequência de
GSTM1
duplicação foi entre 0,08% e 0%, e a frequência de
GSTT1
duplicação 0 % e 0,14%, respectivamente.
estudos de associação anteriores baseados na comparação de portadores (independentemente do número de cópias dos genes) e não-portadores homozigotos de
GSTM1
e
GSTT1
genes com cancro da próstata deram resultados inconsistentes, levando a conclusões divergentes [9] – [14]. Há várias razões possíveis para estas discrepâncias: as diferenças de etnia, origem geográfica, e /ou no ambiente das populações estudadas; diferentes definições de grupos de controle; e ambos os pequenos números de casos e incluídos pequenos efeitos dos genes conduz a uma falta de energia. A mais recente meta-análise, agrupando principalmente estudos realizados com caucasianos e asiáticos homens, sugerem que a deleção homozigótica do
GSTM1 Comprar e
GSTT1
genes está associada ao aumento do risco de câncer de próstata [11] – [13]. Apenas um estudo anterior avaliou a relação entre o
GSTM1
e
GSTT1
número de cópias e câncer de próstata [23]: foi um estudo prospectivo (The Copenhagen City Heart Study) de uma população caucasiana de ascendência dinamarquesa e incluiu 128 casos de câncer de próstata. Lower
GSTT1
número de cópias foi significativamente associada com o aumento da incidência cumulativa de câncer de próstata e diminuir a sobrevivência cumulativa de 5 anos; não foi encontrada associação com o
GSTM1
número de cópias. Não só o nosso estudo não confirmar estes resultados, mas ainda leva à conclusão oposta para esta população de ascendência Africano [14]: houve uma associação positiva entre o
GSTM1
ou
GSTT1
cópia número e o risco de câncer de próstata. Estas associações parece ser significativo no meio Africano-Caraíbas e populações nativas africanas [14]. Nossa análise de uma população caribenha de ascendência Africano sugere uma relação entre o risco de câncer de próstata e
GSTM1
número de cópias do gene e mostra uma relação significativa entre o risco e
GSTT1
número de cópias do gene; consequentemente, fornece mais evidências para a associação inversa descrito anteriormente entre deleções de ambos os genes GST e o risco de câncer de próstata em homens de ascendência Africano. Estas discrepâncias entre os resultados de diferentes estudos ainda não estão claros, mas várias explicações podem ser sugeridas.
A conjugação de glutationa evitar danos resultantes da exposição a produtos químicos tóxicos e produtos normais oxidativo do metabolismo celular, a associação entre o
GSTM1
e
GSTT1
número de cópias e aumento do risco de cancro é, à primeira vista, inesperado. No entanto, as GSTs e em particular
GSTT1
também pode estar envolvida na produção de derivados reactivos com maior reactividade [7], [8]. De facto, o aumento do risco associado com o maior número de cópias do gene de GST, para os quais foi demonstrado um efeito da dose na concentração de ambas as enzimas [16] – [19], é consistente com a ideia de que os alelos de GST funcionais podem resultar na produção de metabólitos genotóxicos de determinados agentes endógenos ou ambientais. É inteiramente plausível que os homens incluídos em nosso estudo foram expostos a produtos químicos que são “ativadas” por
GSTM1
e /ou
GSTT1
em vez de “desintoxicado”. Num tal cenário, portadores de um grande número de cópias do gene GST geraria e expor as células a concentrações mais elevadas de produtos genotóxicos, aumentando assim a probabilidade de promoção carcinogénese. Em alternativa, também é possível que os factores de protecção exógenos são substratos de GST. Se tal for o caso, estes compostos seriam mais rapidamente eliminada por conjugação em
GSTM1.
– E /ou
GSTT1
-carriers, reduzindo a biodisponibilidade do composto anti-câncer putativo
Após a estratificação dos dados para o tabagismo, o aumento significativo no risco de câncer de próstata associado com
GSTT1
número de cópias foi encontrado para ser restrito a pessoas que nunca fumaram. Este resultado é consistente com uma observação prévia de uma associação entre homozigotos
GSTT1
exclusão e um menor risco de câncer de próstata em homens do Caribe que nunca fumaram [14]. Tais observações contrastam com aqueles relatados para os homens afro-americanos, em quem homozigoto
GSTM1
eliminação foi associado com um aumento no risco de câncer de próstata entre os fumantes, enquanto homozigoto
GSTT1
eliminação não [foi ,,,0],14]. As diferenças observadas em tais associações entre homens caribenhos e afro-americanos sugerem possíveis diferenças de vários factores entre essas populações, incluindo a exposição de vida a outros agentes cancerígenos que saturam o sistema GST, diferentes níveis de consumo de tabaco e as possíveis diferenças na composição de cigarros entre os países .
Descobrimos que os bebedores atuais ou antigos com mais de dois
GSTM1
ou combinados
GSTM1
/
GSTT1
cópias do gene tiveram um risco maior de câncer de próstata câncer do que abstêmios. Não há relatos ainda não foram publicados a respeito deste s genético × interação ambiente eo risco de câncer de próstata. Além disso, os estudos toxicológicos realizados
in vivo
e
in vitro
relataram resultados conflitantes sobre os possíveis efeitos do álcool sobre a expressão GST [26] ea maioria dos estudos epidemiológicos têm sugerido que nem a quantidade nem o tipo de álcool é claramente associada com um risco de desenvolver cancro da próstata [27], [28]. Estas observações devem, portanto, ser interpretados com cautela até estarem disponíveis mais dados.
Guadalupe é um departamento da França Caribe caracteriza-se pela adopção de um estilo de vida ocidental, incluindo, em particular, os hábitos alimentares que podem ser fatores de risco para próstata cancro [2], [3]. Além disso, uma vez que a metade do século 20, cultivo intensivo de banana em Guadalupe levou à utilização de grandes quantidades de clordecona, um insecticida organoclorado, que já foi banido. Este pesticida não sofre degradação significativa biótica ou abiótica no ambiente, os solos poluídos por isso permanentemente, e as águas permanecem uma fonte importante de contaminação de produtos alimentares, de tal modo que os seres humanos continuam a ser exposta a este produto químico [29]. Clordecona é um potencial cancerígeno e tem sido associada a um risco aumentado de cancro da próstata em Guadalupe [21]. No entanto, é difícil sugerem que a exposição da nossa população aos agentes ambientais é tal que pode causar a associação entre GSTs e o cancro da próstata na direcção observamos.
Não se pode excluir a possibilidade de que os nossos resultados são devido à origem étnica da nossa população se um traço genético herdado comum é simultaneamente associadas com a doença e com um factor que pode alterar o equilíbrio entre a bioactivação e desintoxicação no corpo. enzimas GST estão envolvidas no metabolismo de esteróides, que se pensa estar envolvido na iniciação ou progressão do cancro da próstata [2], [3]. Já foi sugerido que as diferenças étnicas na incidência de câncer de próstata pode estar relacionado com diferenças na exposição de androgênio ou estrogênio ao longo da vida [2].
Estamos cientes das limitações inerentes a estudos de controle de paciente. Vários fatores potencialmente geradoras de polarização deve ser considerada, em especial as relativas a diferenças de erros na medição da doença ou exposição. identificação do paciente foi baseado em critérios histológicos inequívocos e controles foram selecionados com base em critérios rigorosos, incluindo resultados normais no exame de toque retal e PSA na faixa normal para a idade, levando a origem étnica da população em consideração. No entanto, não podemos excluir a possibilidade de que alguns indivíduos de controle tinham doença latente que não foi detectado por análise de PSA ou exame retal digital. No entanto, o cancro da próstata não detectado em indivíduos de controlo seria esperado para polarizar estima para a hipótese nula, de modo que a associação positiva observada pode ser uma subestimativa. Foram recrutados incidente ao invés de pacientes prevalentes e controles foram selecionados a partir de uma amostra representativa da população Guadeloupean masculino durante o período do estudo. misclassification diferencial dos genótipos GST em relação ao status do caso é improvável porque o pessoal responsável pela genotipagem estavam cegos para o status dos sujeitos caso /controle. identificação étnica é sempre difícil e má classificação não pode ser excluído, especialmente porque ascendência mista é muito provável. Pelo menos 90% dos habitantes de Guadalupe são descendentes de escravos e imigrantes da África Ocidental e Central. Os restantes 10% da população são descendentes de imigrantes indianos durante o século XIX, de imigrantes mais recentes a partir do meio-leste ou europeus. Os nossos critérios de selecção, incluindo apenas os indivíduos cujos pais nasceram em Antilhas Francesas ou em qualquer ilha do Caribe, com uma população de ascendência predominantemente Africano (Haiti, Dominica), deu-nos alguma confiança na homogeneidade da população estudada. Além disso, a freqüência das deleções de
GSTM1
e
GSTT1
em nossa população de controlo é consistente com o relatado anteriormente para os afro-americanos, afro-caribenha, homens africanos e brasileiros nativos de ascendência Africano [14], [30], [31]. No entanto, não podemos excluir a possibilidade de que alguns fatores de confusão desconhecidos permanecem que podem explicar as associações observadas ou que eles são achados fortuitos.
Em resumo, nosso estudo sugere que o número cópia do
GSTT1
e combinado
GSTM1
/
GSTT1
número de cópias estão associadas ao risco de câncer de próstata em homens de ascendência Africano com relação dose gene. Replicação dessas observações em outras populações e estudos sobre os mecanismos são necessários antes de qualquer nexo de causalidade pode ser estabelecida.
Informações de Apoio
Tabela S1.
Informações sobre TaqMan Copiar Número Alvo Ensaio
doi:. 10.1371 /journal.pone.0107275.s001
(DOC)
Tabela S2.
Associações entre
GSTM1
genótipo e sujeitos características
doi:. 10.1371 /journal.pone.0107275.s002
(DOC)
Tabela S3.
Associações entre
GSTT1
genótipo e sujeitos características
doi:. 10.1371 /journal.pone.0107275.s003
(DOC)
Tabela S4.
Associações entre combinada
GSTM1
e
GSTT1
genótipos e características sujeitos
doi: 10.1371. /journal.pone.0107275.s004
(DOC)
Reconhecimentos
Agradecemos H. Delacroix-Maillard e os funcionários do Centre d’Examens de Santé Sainte Genevieve para assuntos de recrutamento.