Abstract

Fundo

sobre os benefícios da combinando inibidor da ciclooxigenase-2 (COX-2) no tratamento do cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC) é ainda controverso. Nós investigamos o perfil de eficácia e segurança da ciclooxigenase-2 inibidores no tratamento de NSCLC.

Métodos

A primeira meta-análise de estudos elegíveis foi realizada para avaliar o efeito de inibidores COX-2 para pacientes com NSCLC na taxa de resposta global (TRG), a sobrevida global (oS), sobrevida livre de progressão (PFS), sobrevivência de um ano, e toxicidades. O modelo de efeitos fixos foi utilizado para calcular a RR reunidas e HR e entre-estudo heterogeneidade foi avaliada. Análises de subgrupo foram realizadas de acordo com o tipo de inibidores de COX-2, o padrão de tratamento, e linha de tratamento.

Resultados

Nove ensaios clínicos randomizados, compreendendo 1679 patentes com NSCLC, foram incluídos na final meta-análise. A ORR agrupada de pacientes que têm NSCLC com inibidores de COX-2 foi significativamente mais elevada do que sem inibidores de COX-2. Na análise de subgrupo, aumentou significativamente os resultados ORR foram encontrados na celecoxib (RR = 1,29, 95% CI: 1,09, 1,51), rofecoxib (RR = 1,61, 95% CI: 1.14, 2.28), quimioterapia (RR = 1,40, 95% CI : 1,20, 1,63), e tratamento de primeira linha (RR = 1,39, 95% CI: 1.19, 1.63). No entanto, inibidores COX-2 não teve efeito sobre a sobrevivência de um ano, SO, e PFS. Aumento da RR de leucopenia (RR = 1,21, 95% CI: 1.01, 1.45) e trombocitopenia (RR = 1,36, 95% CI: 1.06, 1.76) sugeriram que inibidores COX-2 aumentou toxicidades hematológicas (grau ≥ 3) da quimioterapia

Conclusões

inibidores COX-2 aumentou ORR de NSCLC avançado e não teve impacto sobre os índices de sobrevivência, mas pode aumentar o risco de toxicidade hematológica associada à quimioterapia

Citation:. Zhou YY, Hu ZG, Zeng FJ, Han J (2016) perfil clínico dos inibidores da ciclooxigenase-2 no tratamento de não-pequenas células do cancro do pulmão: a Meta-análise de nove estudos clínicos randomizados. PLoS ONE 11 (3): e0151939. doi: 10.1371 /journal.pone.0151939

editor: Rafael Rosell, Instituto Catalão de Oncologia, ESPANHA

Recebido: 21 de outubro de 2015; Aceito: 07 de março de 2016; Publicação: 23 de março de 2016

Direitos de autor: © 2016 Zhou et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Data Availability:. Todos relevante os dados estão dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação

Financiamento:.. Este estudo foi apoiado por WJ2015MB260

CONFLITO dE iNTERESSES:. os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Abreviaturas: ADC, adenocarcinomas; ALK, quinase de linfoma anaplásico; IC, intervalo de confiança; COX-2, ciclo-oxigenase-2; EGFR, receptor do factor de crescimento epidérmico; NSCLC, cancro do pulmão de células não-pequenas; Orr, taxa de resposta global; OS, a sobrevida global; PFS, a sobrevivência livre de progressão; ECR, ensaios clínicos randomizados; Inibidores da tirosina quinase, inibidores da tirosina quinase; VEGF, vascular factor de crescimento endotelial

Introdução

O cancro do pulmão é a principal causa de morte entre os pacientes, e cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC) é responsável por mais de 80% de todos os cânceres de pulmão ao longo de muitos países. O tempo médio de sobrevivência é de 6-10 meses para pacientes com NSCLC avançado em estado de desempenho 0-2 recebendo paliativos quimioterapia de primeira linha [1-4]. Numerosos estudos clínicos sobre o anti-epidérmico receptor do factor de crescimento (EGFR), agentes e quinase de linfoma anti-anaplásico (ALK) agentes demonstraram a sua superioridade, em termos de taxa de resposta global (TRG), sobrevivência livre de progressão (SLP), ou a qualidade de vida (QV), em comparação com quimioterapia padrão à base de platina em EGFR e pacientes positivos de ALK [5,6]. Estes exemplos indicam que os novos biomarcadores de predição pode contribuir para uma melhoria notável em resultado do tratamento.

ciclo-oxigenase-2 (COX-2), uma enzima importante na síntese de prostaglandina limitante da velocidade, tem sido relatado para afectar apoptose, angiogénese , e invasividade tumoral [7]. COX-2 sobre-expressão e a biossíntese de prostaglandina foram encontrados em várias neoplasias epiteliais com mau prognóstico, incluindo pulmão, mama, cólon e [8-10]. Aproximadamente 70% dos adenocarcinomas (ADCs) em NSCLC foram encontrados com o aumento de expressão de COX-2 [11,12]. Além disso, os inibidores de COX-2 pode impedir o crescimento de células de cancro humanas e de melhorar a actividade de agentes quimioterapêuticos convencionais [13]. O ensaio clínico de Edelman e seus colegas mostraram que os pacientes com exposição de baixo nível de proteína COX-2 melhores OS comparação com pacientes com moderada a alta expressão de COX-2 [14]. Além disso, os pacientes com moderada a elevada expressão de COX-2 têm uma maior sobrevida médio (11,2 vs. 3,8 meses) ao receber o celecoxib do que aqueles sem o celecoxib. Os benefícios de celecoxib pode aumentar com o aumento da expressão de COX-2. No entanto, outros estudos indicaram que a adição de inibidores de COX-2 não melhorar os resultados clínicos de pacientes selecionados-biomarcadores com NSCLC avançado [15,16]. Para melhor avaliar o perfil de eficácia e segurança dos inibidores COX-2, combinados com terapia antineoplásica para pacientes com NSCLC, a primeira meta-análise dos dados publicados ensaios clínicos randomizados (ECR) neste campo foi realizada.

Materiais e Métodos

Realizamos essa pesquisa de acordo com as recomendações PRISMA para meta-análises [17]. Nós não registar o protocolo.

Pesquisa Estratégias

A pesquisa bibliográfica foi realizada no MEDLINE (1986 a julho de 2015), EMBASE (julho de 1986 a julho de 2015), e bases de dados Cochrane Library. Os autores utilizaram as seguintes palavras-chave: “ciclooxigenase-2 inibidores”, “ciclo-oxigenase-2” e “câncer de pulmão” Somente estudos que envolveram pacientes com NSCLC foram incluídos.. Além disso, as referências nos estudos identificados também foram digitalizados para completar esta pesquisa

Seleção Estudo

Os estudos incluídos devem obedecer aos seguintes critérios:. 1) artigos completos foram publicados como artigos de jornal em Inglês ; 2) as ECAs comparado o perfil de eficácia e segurança da adição de inibidores de COX-2 para a terapia sistemática apenas em doentes com NSCLC; 3) o estudo incluiu dados suficientes sobre a resposta, sobrevivência e toxicidades; 4) o relatório mais completo recentemente foi incluído, enquanto os mesmos pesquisadores relataram dados resultantes dos mesmos pacientes.

Extração de dados e avaliação da qualidade

Dois investigadores independentes avaliaram os títulos e resumos de todos os relatórios de estudos identificado pela pesquisa bibliográfica. Discordâncias foram resolvidas por consenso através de um terceiro pesquisador. Os seguintes dados foram obtidos a partir de cada estudo: primeiro nome do investigador, ano de publicação, desenho do estudo, linha de tratamento, protocolos de tratamento do estudo, e tipo, dosagem e duração de inibidores de COX-2. Os tipos de medidas de desfecho incluíram a taxa de resposta global (TRG), a sobrevida global (OS), sobrevida livre de progressão (PFS) e sobrevida de um ano. Os eventos adversos foram classificados de acordo com o National Cancer Institute CTC versão 2.0. Foram analisados ​​apenas os eventos mais freqüentes de toxicidade. A qualidade metodológica dos estudos incluídos foi avaliada usando a ferramenta Cochrane Collaboration para avaliar o risco de viés [18].

Análise Estatística

As diferenças entre o grupo experimental e os grupos de placebo foram avaliados por risco rácio (RR) ou taxa de risco (HR) com intervalos de confiança de 95% (IC). O modelo de efeitos fixos (método de Mantel-Haenszel) foi usado para calcular a RR agrupados por causa da baixa heterogeneidade entre os estudos. A possibilidade de viés de publicação foi estimada por parcelas de funil. Heterogeneidade entre os estudos foi avaliada pelo cálculo do valor P eo I

2 medida de inconsistência, que foi considerada significativa se P 0,10 ou I

2 50%. Todos os cálculos foram realizados utilizando software Stata versão 12.0 (Stata Corporation, College Station, TX, EUA).

Resultados

Estudo de seleção e Características

Os resultados da estratégia de busca são apresentados na Fig 1, e nove estudos foram incluídos no estudo. Figura 2 apresenta o risco de consenso das avaliações de viés. Os oito ensaios clínicos randomizados envolveu 1679 patentes, variando de 41 a 561 pacientes por estudo [14-16, 19-24]. As principais características dos estudos incluídos são apresentados na Tabela 1. Seis estudos foram Fase ECR II [14-16, 19, 20] e três eram de Fase III ensaios clínicos randomizados [21-23]. Oito estudos relataram a informação de inibidores COX-2 para o tratamento de NSCLC com IIIB ou estágio IV [14-16,19,21-24]. Nove estudos incluíram três inibidores de COX-2, que compreende seis estudos com celecoxib [14,19-22,24], um com rofecoxib (50 mg qid) [23], e dois com apricoxib (400 mg qid) [15,16] . O tratamento concomitante de quimioterapia e radioterapia incluídos os inibidores de tirosina cinase (TKI), que foram realizados como tratamento de primeira linha [14-16,19,20]. Dados detalhados são apresentados na Tabela 1.

RCT = ensaio clínico randomizado

Verde:. risco Baixo, Amarelo: obscuro, Vermelho:. Alto risco

Orrs

Oito RCTs relatou Orrs [14, 15, 19-24]. A ORR agrupada de pacientes com NSCLC com inibidores COX-2 adicionado ao seu tratamento foi de 34,1% (264/775), ao passo que a TRG de pacientes sem inibidores adicionados COX-2 foi de 28,2% (208/738). Foi encontrada uma diferença significativa de ORR entre inibidores COX-2 e placebo. Inibidores COX-2 poderia melhorar significativamente a RRO do tratamento concomitante para NSCLC avançado. (RR = 1,32, 95% CI: 1.14, 1.52; Fig 3)

ORR = taxa de resposta global

.

para melhor avaliar a eficácia de inibidores COX-2 para NSCLC, realizamos três análises de subgrupos de acordo com os tipos de inibidores da COX-2 (celecoxib, rofecoxib, ou apricoxib), padrão de tratamento (com quimioterapia, radioterapia ou TKI), e A linha de tratamento (primeira ou segunda). Quando agrupados por tipos de inibidores COX-2, a RR combinado foi de (95% CI: 1,09, 1,51) 1,29 para o celecoxib, (IC 95%: 1,14, 2,28) 1,61 para rofecoxib e CI 0,94 (95%: 0,34, 2,60 ) para apricoxib. Encontramos um efeito estatisticamente significativo dos inibidores da COX-2 adicionado ao tratamento de primeira linha para NSCLC avançado (RR = CI 1,39, 95%: 1,19, 1,63). Um aumento significativo de TRG foi também observada em inibidores de COX-2 com quimioterapia (RR = CI 1,40, 95%: 1,20, 1,63). Sem heterogeneidade aparente foi observada entre os estudos. Dados detalhados são apresentados na Tabela 2.

Survival Índices

Todos os estudos relataram durações OS [14-16,19-24]. Apenas quatro estudos forneceram dados disponíveis para calcular HR pool [15,21-23]. O HR agrupados indicaram que a diferença de duração mínimos de pacientes entre braço do estudo e braço de controle não foi estatisticamente significativa (HR = 0,97 CI, 95%: 0,83, 1,14). Sete estudos relataram durações PFS [14, 15, 19, 21-24]. Cinco estudos forneceram dados disponíveis para calcular HR reunidas [15, 21-24] O HR reunidas sugeriu que durações PFS de pacientes tratados com ou sem inibidores COX-2 não apresentaram diferença estatística (HR = 0,93, 95% CI: 0.81, 1.07) .

Oito dos ensaios clínicos randomizados relatados taxas de sobrevivência de um ano [14, 15, 19-23]. A taxa de sobrevivência de um ano para pacientes com inibidores da COX-2 não fez diminuir significativamente em comparação com a de pacientes sem inibidores COX-2 (RR = CI 1,03, 95%: 0,90, 1,17; Fig 3). Como mencionado anteriormente, criamos também três análises de subgrupos para detectar o potencial benefício de inibidores de COX-2 para o tratamento de pacientes com NSCLC avançado. Infelizmente, nenhum lucro clínica na sobrevivência de um ano foi encontrada entre os grupos. Um modelo de efeitos aleatórios foi utilizado para avaliar o efeito de inibidores de COX-2 com um tratamento de segunda linha, por causa da heterogeneidade aparente. No entanto, os resultados finais e manteve-se a mesma não indicou qualquer significância estatística. Dados detalhados são apresentados na Tabela 3.

QV

Quatro estudos relataram qualidade de vida [19, 21-23], que foi estimado principalmente pela Organização Européia para Pesquisa e Tratamento do Câncer núcleo de Qualidade de vida Questionário C30 (QLQ-C30), de esperar de um estudo [19]. Não foram encontradas diferenças de pontuação significativas entre os grupos de estudo e os grupos de placebo em todos os estudos. No entanto, como seria de esperar, o uso de inibidores da COX-2 poderia diminuir a pontuação da dor dos pacientes com NSCLC avançado [19, 22, 23]. Além disso, rofecoxib foi relatado para melhorar o sono, fadiga, física e funcionamento emocional e papel dos pacientes com NSCLC [23].

toxicidades

Foram analisados ​​toxicidades comuns e algumas toxicidades causadas por COX 2 inibidores, que foram relatados em mais do que dois estudos. Estas toxicidades incluíram eventos hematológicos (amenia, leucopenia, neutropenia e trombocitopenia), eventos gastrointestinais (diarreia, náuseas /vómitos), fadiga, trombose ou embolia, isquemia cardíaca, dispnéia e alergia. Cada toxicidade foi dividida em dois grupos de acordo com os critérios do National Cancer Institute Comum de Toxicidade (versão 2) em braço experimental, ou seja, um grupo (grau ≥ 3) e o outro grupo (grau 3). O RR combinado de leucopenia e trombocitopenia (IC 95%: 1,01, 1,45) 1,21 e (IC 95%: 1,06, 1,76) 1,36, respectivamente, o que sugere que inibidores COX-2 aumentada toxicidade hematológica (grau ≥ 3) relacionados com a quimioterapia. Inibidores COX-2 para o tratamento de NSCLC não aumentar o risco de trombose ou embolia (RR = 1,23; IC 95%: 0,71, 2,14) e o risco de isquemia cardíaca (RR = 2,35; IC 95%: 0,61, 9,0). Significativamente aumento dos riscos de outras toxicidades não foram encontrados. Dados detalhados são mostrados na Tabela 4. Além disso, apenas quatro estudos tiveram uma descrição clara dos eventos adversos de grau 5 (morte tóxico) [14, 16, 22, 23]. Dois estudos cada relataram um infarto do miocárdio no braço de controle [14, 22]. Outro estudo sugeriu que o braço de controle tiveram mortes mais tóxicos (6 vs 1) do que braço do estudo [23]. O estudo da Edelman e seus colegas relataram uma perfuração de cólon em braço do estudo [16].

Análise de Sensibilidade e viés de publicação

Um modelo de efeitos fixos foi utilizado para avaliar a sensibilidade. Quando respectivamente removido o estudo do menor tamanho de amostra ou o estudo da maior tamanho da amostra, os resultados de meta-análise não houve alteração em comparação com os resultados da análise primária. Quando se removeu o estudo do menor tamanho de amostra, o RR combinado foi (IC 95%: 1,14, 1,54) 1,32 em Orr e (IC 95%: 0,91, 1,18) 1,03 na sobrevivência de um ano. Quando nós removemos o estudo da maior tamanho menor amostra, a RR combinado era (IC 95%: 1,04, 1,54) 1,27 em Orr e (IC 95%: 0,85, 1,15) 0,99 na sobrevivência de um ano. gráfico de funil de Begg e teste de Egger foram usadas para avaliar o viés de publicação dos ECA incluídos. trama de Begg funil de RRS não encontrou assimetria, e avaliação com o teste de Egger indicou nenhum viés de publicação significativa (P 0,05; Fig 4)

análise.. (A) Orr, P = 0,43, teste de Egger; (B) de sobrevivência de um ano, P = 0,297, teste de Egger. ORR = taxa de resposta global.

Discussão

COX-2 é sobre-regulada em resposta a várias substâncias, incluindo os fatores de crescimento, citocinas e substâncias cancerígenas. Níveis aumentados de COX-2 e prostaglandina E têm sido implicados na invasão tumoral, angiogénese, supressão de imunidade anti-tumor, e resistência à apoptose [25]. Uma meta-análise publicada recentemente implícito que a sobre-expressão de COX-2 está associada a uma pior sobrevida e prognóstico em pacientes com câncer de pulmão, especialmente ADC e Estágio I NSCLC [26]. O celecoxib, um inibidor altamente selectivo da COX-2, é frequentemente utilizado para estudar a actividade anti-neoplásica de células de cancro do pulmão e cancro do pulmão. O celecoxib foi observado para induzir a apoptose de células de cancro do pulmão por as vias intrínsecas e extrínsecas da apoptose, incluindo a via de apoptose mitocondrial e FADD- e dependente da caspase-8-mecanismo de morte [27]. Uma análise indicou que o uso de celecoxib pode ser de valor específico para o tratamento de tumores resistentes à apoptose, com a sobre-expressão de Mcl-1 ou Bcl-2 [27]. Além disso, os inibidores de COX-2 pode reduzir os efeitos adversos causados ​​por radioterapia e quimioterapia, tais como pneumonia radiação [20] e diarreia [15]. No entanto, os ensaios clínicos implícito que inibidores COX-2 nem sempre melhorar a Orr e índices de sobrevivência de pacientes com NSCLC, mas eles encurtar o OS e PFS [19]. Assim, a avaliação quantitativa do perfil clínico dos inibidores da COX-2 para pacientes com NSCLC é necessário.

Para o melhor de nosso conhecimento, esta meta-análise é a primeira a avaliar o perfil clínico e toxicidades de COX-2 inibidores para o tratamento de NSCLC avançado. O presente meta-análise combinada nove ensaios clínicos publicados, incluindo 1679 pacientes com NSCLC para produzir estatísticas de resumo. Os resultados demonstraram que inibidores COX-2 pode aparentemente aumentar a RRO nos doentes com NSCLC avançados. Na análise de subgrupo, observou-se que o celecoxib e rofecoxib pode proporcionar maior ORR que os braços de placebo. Quando agrupados por linha de tratamento, inibidores COX-2 combinados em primeira linha de tratamento demonstrou um efeito significativo na ORR comparação com os grupos controlo. No entanto, o aumento da ORR não foi observada em tratamento de segunda linha com inibidores de COX-2. Com base no padrão de tratamento, observou-se um efeito favorável estatisticamente significativa de quimioterapia com inibidores COX-2 em ORR mas nenhuma mudança na radioterapia ou TKI com inibidores de COX-2. Resultados semelhantes tenham sido obtidos de sobrevivência de um ano. Em todas as análises de subgrupo, não foram encontradas diferenças significativas na sobrevivência de um ano entre os grupos de estudo e grupos placebo. Além disso, inibidores COX-2 não teve influência significativa no OS e PFS. Embora inibidores COX-2 não reduziram significativamente a pontuação de QLQ-C30, a melhora da dor foi relatada em três estudos [19,22,23]. Estes resultados sugerem que a quimioterapia de primeira linha com inibidores COX-2 para pacientes com NSCLC avançados pode obter uma TRG superior em comparação com outras opções de tratamento combinados. De facto, alguns estudos demonstraram que inibidores COX-2 poderia aumentar a actividade anti-tumor de agentes anti-cancro convencionais in vitro e in vivo, especialmente taxanos [13,28]. Este estudo também demonstrou que inibidores COX-2 combinada com a quimioterapia de primeira linha poderia obter uma melhor resposta ao tratamento. No entanto, não encontramos que a quimioterapia de primeira linha com inibidores da COX-2 melhorou os índices de sobrevivência para pacientes com NSCLC avançado. Uma explicação potencial é que o inibidor de COX-2 poderia reduzir os níveis intratumoral de COX-2 e H da prostaglandina (PGE-M), que expressão elevada foi causada pela quimioterapia [28]. No estudo da Mutter et al, houve uma associação explícita entre os níveis de PGE-M com a resposta (

P

= 0,005), mas não com a sobrevivência (

P

= 0,114) [29]. Assim, considerou que a COX-2 podem contribuir para a inibição de controlo local através da melhoria dos efeitos da quimioterapia e tem menos ou nenhum impacto sobre os índices de sobrevivência. Além disso, alguns factores foram descritos para melhorar a eficácia de inibidores COX-2 para o tratamento de NSCLC avançado. Um estudo indicou que o OS mediana de pacientes (≤65 anos) foi de 12,2 meses no estudo em comparação com o braço 4,0 meses no grupo de placebo [15]. Outros dois documentos implicava que o OS mediana com inibidores de COX-2 era mais longo do que com o placebo, em pacientes do sexo feminino [14, 22]. Quando o índice de expressão de COX-2 era mais do que 4, os pacientes com o celecoxib teve melhor OS e PFS do que aqueles sem o celecoxib [14]. Se os níveis do pré-tratamento de plasma de factor de crescimento endotelial vascular (VEGF) foram restritas a inferior a 200 pg /mL, o celecoxib teve um efeito protector sobre a sobrevivência em comparação com o placebo [30].

toxicidades, especialmente toxicidade cardiovascular, induzida pela inibidores COX-2 limitar suas aplicações e pesquisas para o câncer. Em particular, a prevenção do pólipo adenomatosa em Vioxx estudo sugeriu que o rofecoxib pode acelerar o risco de eventos trombóticos, principalmente enfartes do miocárdio e eventos cerebrovasculares isquêmicos [31]. Portanto, dois ensaios clínicos randomizados não completaram o recrutamento de voluntários de acordo com o plano original [20,23]. Uma meta-análise publicada recentemente indicou que o uso a longo prazo de celecoxib para o tratamento de cancros avançados podem aumentar significativamente o risco de grau 3 e grau 4 eventos cardiovasculares (RR = 1,78; IC 95%: 1,30-2,43) [32]. No presente meta-análise, não encontramos que inibidores COX-2 para o tratamento de NSCLC poderia expandir o risco de trombose ou embolia (RR = 1,23; IC 95%: 0,71, 2,14) eo risco de isquemia cardíaca (RR = 2.35 ; 95% CI: 0.61, 9.0). No entanto, o risco de leucopenia e trombocitopenia nos braços do experimento foi notável devido à aparente aumento da FR (ver Tabela 4). Um estudo sugeriu que a COX-2 pode desempenhar um papel importante na recuperação da medula óssea após quimioterapia [33], que é uma explicação possível para uma frequência mais elevada de leucopenia e trombocitopenia nos braços da experiência. Além disso, apricoxib pode efetivamente reduzir o risco de diarreia causada por erlotinib.

Apesar de não haver uma heterogeneidade significativa no viés de publicação, a nossa meta-análise também teve algumas limitações. Em primeiro lugar, a maioria dos pacientes em nossa meta-análise estavam em estágio IIIB ou IV do NSCLC [14-16,19,21-24] e apenas um estudo com estágio II-III NSCLC [20], de modo que não poderia avaliar a eficácia da inibidores COX-2 para o início de NSCLC. Em segundo lugar, a meta-análise foi possivelmente influenciado pelo fraco recrutamento em dois ensaios clínicos randomizados [19, 23]. Em terceiro lugar, nem todos os ensaios clínicos randomizados forneceram dados suficientes em relação ao Orr e índices de sobrevivência, o que afetou os resultados agrupados no presente meta-análise. Além disso, apenas os doentes com uma diminuição ≥50% em urinária PGE-M após 5 dias de tratamento com apricoxib pode se inscrever em dois estudos [15,16]. Além disso, apenas apricoxib combinado com o tratamento de segunda linha foi relatada. Portanto, os resultados de apricoxib para NSCLC gostaria muito sofrer por causa de viés de seleção. Finalmente, havia três ensaios de fase III e seis ensaios de fase II nesta meta-análise. Apenas um estudo com estágio II-III NSCLC tratados com radioterapia, com ou sem celecoxib concorrente foi incluída desta meta-análise. Esses fatores indicam que nosso estudo talvez tenha heterogeneidade clínica e metodológica.

Conclusões

Esta meta-análise sugeriu que inibidores COX-2 pode aumentar ORR de quimioterapia com NSCLC avançado, especialmente combinado com primeiro- linha tratamento. No entanto, nenhuma mudança semelhante foi encontrado nos índices de sobrevivência. Além disso, os inibidores de COX-2 pode ampliar mielotoxicidade induzida por quimioterapia. Apesar de nenhuma extensão significativa da toxicidade cardiovascular, o uso de inibidores da COX-2 é prudente para pacientes com história de doenças cardíacas. Com base nestes resultados, benefícios versus os riscos de inibidores COX-2 para o tratamento de NSCLC avançado precisa ser cuidadosamente considerada.

Informações de Suporte

S1 PRISMA Checklist. PRISMA 2009 lista de verificação

doi:. 10.1371 /journal.pone.0151939.s001

(DOC)