Abstract

Objectivo

defeitos de nascimento são uma prioridade de saúde crescente no mundo, eo assunto de um grande Mundial Resolução da Assembleia da Saúde 2010. o risco de câncer em excesso pode ser um fardo adicional neste grupo vulnerável de crianças, mas estudos até à data têm fornecido resultados inconsistentes. Este estudo avaliou o risco de câncer em crianças e adolescentes jovens com defeitos congénitos principais.

métodos e resultados

Esta retrospectiva, estadual, de base populacional, estudo de coorte foi realizado em três estados dos EUA ( Utah, Arizona, Iowa). Uma coorte de 44,151 crianças e adolescentes jovens (0 a 14 anos de idade) com grandes defeitos de nascença, não cromossómico selecionados ou anomalias cromossômicas foi comparado com um grupo de referência de 147,940 crianças sem defeitos de nascimento amostra aleatória de nascimentos de cada estado e frequência coincidem com ano de nascimento. O desfecho primário foi a taxa de câncer antes dos 15 anos, por tipo de câncer e tipo de defeito de nascença. A incidência de câncer aumentou 2,9 vezes (95% CI, 2,3-3,7) em crianças com defeitos de nascimento (123 casos de câncer) em comparação com o grupo de referência; as taxas de incidência foram de 33,8 e 11,7 por 100.000 pessoas-ano, respectivamente. No entanto, o excesso de risco variaram acentuadamente por tipo de defeito de nascença. riscos aumentados foram observados em crianças com microcefalia, fenda palatina e olho selecionado, cardíacas e defeitos renais. o risco de câncer não foi aumentado com muitos defeitos de nascença comuns, incluindo hipospadia, lábio leporino com ou sem fenda palatina, ou hidrocefalia.

Conclusão

As crianças com alguns defeitos de nascimento estruturais, não cromossômicas, mas não outros, têm um risco moderadamente aumentado de câncer infantil. Informações sobre esse risco seletivo pode promover mais eficaz avaliação clínica, aconselhamento e pesquisa

Citation:. Botto LD, Flood T, Little J, Fluchel MN, Krikov S, Feldkamp ML, et al. (2013) risco de câncer em crianças e adolescentes com defeitos de nascimento: Um Estudo de Coorte de Base Populacional. PLoS ONE 8 (7): e69077. doi: 10.1371 /journal.pone.0069077

editor: Li-Min Huang, Hospital National Taiwan University, Taiwan

Recebido: 08 de fevereiro de 2013; Aceito: 05 de junho de 2013; Publicação: 17 de julho de 2013

Direitos de autor: © 2013 Botto et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Suporte parcial para todos os conjuntos de dados no banco de dados Utah População foi fornecido pelo Instituto de Câncer Huntsman da Universidade de Utah. Esta pesquisa foi apoiada pelo Registro de Câncer de Utah, que é financiado pelo Contrato # HHSN261201000026C do Programa SEER do National Cancer Institute, com apoio adicional do Departamento de Utah da Saúde e da Universidade de Utah. A pesquisa também foi apoiado pelos Centros de Controle e Prevenção, Centro Nacional de Doenças em defeitos de nascimento e Developmental Disabilities Grant # MM-1079-09 /09. JL detém o Canada Research Chair em Genoma Humano Epidemiology. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

Estima-se que 3% dos bebês nascem com defeitos congénitos principais [1] – [3]. Nos Estados Unidos, isso se traduz em pelo menos 120.000 bebês recém afetadas a cada ano, e milhões mais em todo o mundo. O impacto dos defeitos congênitos é profunda e abrangente, no afluente, bem como, cada vez mais, nos países de baixa renda. Reconhecendo esse impacto, a Organização Mundial de Saúde identificou recentemente a prevenção de defeitos de nascimento e cuidado como uma prioridade global [4]

O problema de saúde associado com defeitos de nascimento é significativo.; nos Estados Unidos e muitos outros países, defeitos de nascimento são a principal causa de morte infantil e um dos principais contribuintes para a deficiência e internações pediátricas [3], [5], [6]. o risco de câncer poderia adicionar a esta carga reconhecido. No entanto, enquanto a evidência de risco aumentado de câncer é robusta para condições como síndrome de Down [7] – [13], parece menos consistente para muitos defeitos estruturais ao nascimento, com estudos de fornecer estimativas diferentes para diferentes tipos de defeitos de nascimento e, muitas vezes apenas para grandes categorias com especificidade clínica limitada [7] – [19].

a investigação revelou a base para algumas associações entre defeitos de nascença e câncer, na sua maioria relacionadas com os genes envolvidos na homeostase do crescimento [20] e reparo do DNA /manutenção [20], [21]. No entanto, para a maioria dos casos em que defeitos de nascença e câncer ocorrem em conjunto, as causas e os mecanismos subjacentes, seja genética ou ambiental, permanecem obscuras. Novas pistas poderiam ser descoberto por uma melhor informação sobre padrões e magnitude do risco de câncer em crianças com defeitos congênitos. Ao ajudar a identificar quem é e quem não é, em maior risco de câncer, essa informação poderia se traduzir em um melhor atendimento e longo prazo os resultados

No entanto, esses estudos são um desafio:. Eles exigem grandes amostras populacionais, longitudinal follow-up, detalhado e informações validadas sobre fenótipo clínico, e as populações de referência apropriados. Neste estudo, avaliou-se uma grande coorte de base populacional de crianças americanas e adolescentes com defeitos de nascimento para quantificar e qualificar o risco de câncer antes dos 15 anos.

Métodos

Desenho do Estudo , Ambiente, assuntos (Tabela 1)

A Institutional Review Board (IRB) em cada um dos três estados (Universidade de Utah, IRB; Departamento de Saúde, IRB, de Recursos para genético e Investigação Epidemiológica Review Board Utah; Arizona Departamento de Serviços de Saúde, Seres Humanos Review Board; a Universidade de Iowa, Seres Humanos Research Office) aprovou o estudo. Estes IRBs dispensou a exigência de obter o consentimento informado, porque o estudo utilizou dados existentes recolhidos sob estatutos vigilância em saúde pública como condições reportáveis ​​e necessária qualquer contato com o paciente.

Os três estados parceria para aumentar a população de estudo disponíveis. Esta parceria foi facilitada pela presença de programas de vigilância de base populacional semelhantes de defeitos de nascimento e de câncer (Tabela 1) com acesso a resumos clínicos para clínica revisão do caso. O estudo comparou duas coortes de base populacional derivados de uma população nascimento subjacente de 2,7 milhões de recém-nascidos vivos únicas de mães residentes em Utah, Arizona, e Iowa ( “UTAZIA” estudo). A coorte índice incluiu todas as crianças com defeitos congénitos principais seleccionados, não cromossómicas e anomalias cromossômicas selecionados identificados a partir de programas de vigilância de malformações na população destes estados. A referência coorte consistiu de crianças sem defeitos de nascimento, selecionados aleatoriamente de certidões de nascimento dos estados e (3:01 ratio) pareados por freqüência para a coorte índice por ano de nascimento. Nós, então, ligada à coorte de referência para os dados nos programas de vigilância de defeitos de nascimento para excluir crianças com defeitos congênitos.

Fontes de Dados, inclusões, exclusões, Caso Clínico comentário

Os dados primários fontes foram os programas de vigilância de nascimento, para selecionar o defeito coorte de nascimento, e bases de dados de registro civil, para seleccionar a coorte de referência e obter resumos de morte. Estas coortes iniciais foram revistos (Figura 1) para os critérios de inclusão e exclusão, levando aos grupos de estudo finais. Resumidamente, os sujeitos foram seleccionados com base na presença de defeitos congénitos principais seleccionados, tal como definido pelo nascimento Nacional Defeito rede de prevenção [22]. Estes defeitos de nascimento são responsáveis ​​por condições mais clinicamente significativas (encontrados em 1,5 a 2 por cento dos nascimentos em geral), excluindo as condições comuns que são inconsistente identificados em torno do momento do nascimento, pode resolver espontaneamente, ou exijam (por exemplo, persistência do canal menor ou há procedimentos médicos arterial na válvula recém-nascido, pré-molar aórtica sem estenose, testículo não descido, etiquetas pré-auriculares, nevos pigmentados).

por causa de letalidade precoce, também foram excluídos recém-nascidos com anencefalia e bebês com peso inferior a 400g em nascimento ou inferior a 20 semanas de idade gestacional. avaliação caso clínico por um geneticista clínico placa-certificado e um oncologista pediátrico levou à exclusão de condições secundárias (19 na coorte de defeito de nascimento) erroneamente classificados como defeitos de nascimento primária (por exemplo, “hidrocefalia”, devido a tumores cerebrais obstruindo o fluxo do líquido cefalorraquidiano [8], hidronefrose devido ao efeito de massa de tumores abdominais, e “anoftalmia” devido à remoção do olho depois de um diagnóstico de retinoblastoma), e também para a exclusão de todos os casos de histiocitose de células de Langerhans (dois na coorte de referência, um no defeito coorte de nascimento) por causa da controvérsia sobre se esta condição é um verdadeiro tumor maligno [23], [24]. Os grupos de estudo finais estão resumidos na Tabela 1.

Classificação de dados

Nós classificados defeitos congénitos estruturais, não-cromossómicas com base em considerações clínicas e de desenvolvimento. Por exemplo, nós separamos as deficiências nos membros em transversal, pré-axial, e os tipos de pós-axiais. Nós também classificada defeitos cardíacos hierarquicamente [25]: todas as crianças com um defeito cardíaco foi atribuído a um único grupo de defeito do coração, com base no calendário embryologic e mecanismo [25] – [27]. defeitos cardíacos complexos incluídos ventrículo único e suas variantes (por exemplo, ventrículo único) e alterações da lateralidade (por exemplo, situs ambiguus). Quando um caso defeito de nascença não cromossómico tinha dois ou mais independentes grandes defeitos de nascimento, ele foi contado em cada grupo de defeito de nascimento específico; por exemplo, um caso de espinha bífida e hipospadias contribuiu para as contagens tanto para espinha bífida e hipospadia. No entanto, os totais do grupo, em geral, e pelo sistema do órgão (por exemplo, defeitos congênitos não-cromossômicos, defeitos cerebrais) contar as pessoas com estas condições, não defeitos.

Foram incluídas crianças com trissomia do cromossomo 21 mais síndrome de Klinefelter (48 XXY, 21) no grupo de trissomia 21. Classificamos crianças com outras anomalias cromossômicas (por exemplo, supressão 22q11), que teve um grande defeito de nascimento (por exemplo, um defeito cardíaco) em “outras anomalias cromossômicas.” Nós agrupados cancros utilizando a Classificação Internacional de cânceres infantis [28]. Uma criança desenvolveu dois cânceres primários; considerou-se apenas o primeiro câncer diagnosticado.

Métodos Estatísticos

Restringimos a análise de defeitos congénitos estruturais individuais para casos não-cromossómicas. Foram analisados ​​casos cromossômicas separadamente, pelo diagnóstico cromossômico. Para identificar casos de câncer, nós ligados ambos os grupos de programa de vigilância do câncer de cada estado. Para identificar mortes, também ligada estas coortes por nome, data de nascimento e sexo para bancos de dados administrativos (estado de registro vital, Índice Nacional de Morte, e Administração da Segurança Social). Ligações usou uma abordagem probabilística e determinística combinado, seguido de revisão manual de partidas recordes individuais [29]. O tempo de seguimento (Tabela 1) foi 363.000 pessoas-ano (PY) na coorte de índice e 1.380.000 PY na coorte de referência.

Usando esses dados, computados pessoa a tempo como a duração desde o nascimento até o câncer diagnóstico antes da idade de 15 anos, a morte, ou até o final do período de acompanhamento (Dezembro de 2005 para o Arizona e Iowa, e Dezembro de 2008 para Utah), o que viesse primeiro. a incidência de câncer específicos da idade foi baseada no número de casos por 100.000 PY de follow-up através dessa idade. Para dar conta de forma apropriada para dados censurados, utilizou-se o método de Kaplan-Meier para estimar a sobrevida livre de câncer e incidência de câncer cumulativo. Usamos modelos de riscos proporcionais de Cox para ajustar para potenciais fatores de confusão, incluindo nascimento prematuro, peso de nascimento, sexo e raça materna /etnia, idade, escolaridade e estado. Os dados em falta não foram imputados. Devido a acordos de confidencialidade, o número de casos de câncer não é especificado se for menos de cinco. O tamanho da amostra da coorte com defeitos congênitos foi determinado com base no maior número disponível a partir dos programas de vigilância de defeitos congênitos três. As análises estatísticas foram feitas com SAS 9.1 (SAS Institute, Cary, NC).

Resultados

As características iniciais da coorte com defeitos de nascimento e à coorte de referência são apresentados na Tabela 2. A coorte com defeitos de nascimento tinha uma maior proporção de nascimentos do sexo masculino, menor tempo de gestação e menor peso médio. O excesso do sexo masculino foi impulsionado pela presença de hipospadia, um defeito comum específico do sexo masculino. A coorte de referência foi semelhante à da população nascimento subjacente total de 2,7 milhões de nascidos vivos, para os mesmos anos (dados não mostrados) para todas as características maternas e infantis disponíveis em certidões de nascimento. incidência do cancro foi de 2,9 vezes superior na coorte de índice (33,8 por 100000 PY) em comparação com o grupo de referência (11,7 por 100000 PY), com uma variação considerável pelo fenótipo (tabela 3). Porque ajuste para as características maternas e infantis não altera consideravelmente as estimativas, apresentamos as estimativas não ajustadas e resumir as estimativas ajustadas na Tabela S1.

malformações congénitas não-cromossómicas

em comparação com a coorte de referência, o risco de câncer foi aumentada duas vezes entre as crianças com defeitos congênitos não-cromossômicos. A Tabela 3 resume o risco de câncer por tipo de defeito de nascença. Entre os grupos de defeitos com pelo menos três casos de câncer, o risco foi aumentado em crianças com defeitos oculares, microcefalia, fenda palatina, e um pouco de coração e defeitos renais. Retinoblastoma ocorreu em um pequeno número de crianças com catarata e microftalmia (dados não mostrados). Também identificamos uma associação positiva entre defeitos cardíacos, como um grupo e câncer; No entanto, a análise de subgrupo foi limitada pelo pequeno número de diagnósticos de câncer por tipo de defeito cardíaco. Os tipos de câncer para o qual foi o aumento de risco incluídos os cânceres infantis “embrionárias”, tais como neuroblastoma, retinoblastoma, e hepatoblastoma (Tabela 4). Em contraste, para muitos defeitos comuns, incluindo hipospadia, estenose pilórica, lábio leporino com ou sem fenda palatina e hidrocefalia, o risco de câncer não foi aumentada em comparação com o grupo de referência.

cromossômica Anomalias

No caso de câncer foi relatada entre 615 crianças com trissomia 13 ou 18 (Tabela 3). Entre as crianças com síndrome de Down, a incidência de câncer foi 14 vezes maior do que na coorte de referência. Crianças com síndrome de Down representou 7% do índice de coorte (3202/44151), mas contribuiu com 35% dos diagnósticos de câncer (43/123). A distribuição de comum vs. formas variantes da síndrome de Down (por exemplo, Robertsonian (21; 21) translocação, a duplicação parcial do cromossomo 21, ou trissomia 21 com síndrome de Klinefelter) foram semelhantes em crianças com síndrome de Down que fez vs. não desenvolveram câncer . O risco de câncer de excesso em crianças com síndrome de Down foi impulsionado principalmente pelo leucemias (Tabela 5), ​​com o rácio maior taxa de incidência (IRR) observado para a leucemia mielóide aguda (IRR, 224,0). Como um grupo, que não sejam leucemias e linfomas (Tabela 5, linha inferior) cancros ocorreu com uma frequência semelhante ao coorte de referência (TIR, 1,0), embora neste grupo as taxas de tipos individuais de cancro variado consideravelmente, com o aumento das taxas de notar para distúrbios mielodisplásicos, osteosarcoma, e teratoma (Tabela 5).

o grupo “outras anomalias cromossômicas” tiveram um risco 7 vezes maior em comparação com o grupo de referência. Os cânceres registrados incluídos linfoma linfocítico, nefroblastoma, e astrocitoma pilocítico, em crianças com Wolf-Hirschhorn /síndrome 4p-, Cri-du-chat síndrome /5p- e síndrome de Turner.

Efeito do Caso Clínico Comente e classificação

por causa de relatos anteriores de aumento do risco de câncer em crianças com defeitos hidrocefalia ou do coração, avaliamos estas associações antes e depois clínica revisão do caso. Antes clínica revisão do caso que tinha identificado 15 diagnósticos de câncer em crianças com hidrocefalia, sugerindo a 10 vezes maior risco de câncer (IRR, 10,7). No entanto, com clínica revisão do caso, todos menos um dos diagnósticos hidrocefalia foram encontrados para ser secundária a um tumor no cérebro obstruindo o fluxo cerebrospinal ou hemorragia intraventricular em um bebê prematuro (1 caso). Após a exclusão destes casos, o risco de cancro excesso desapareceu (TIR 0,9, Tabela 3). Da mesma forma, após a classificação hierárquica dos defeitos cardíacos, muitos dos riscos aumentados anteriormente significativas (tricúspide atresia /estenose e defeitos do septo atrioventricular) foram reduzidas para níveis comparáveis ​​aos da coorte de referência, embora um risco de câncer modestamente elevado permaneceu por alguns defeitos do septo (Tabela 3)

Curso Time of Cancer Risk

as curvas de sobrevida livre de câncer de coortes de índice e de referência divergiram significativamente (p . 0.001) logo após o nascimento, marcadamente no grupo com anomalias cromossômicas (Figura 2, painel superior), e por isso menos no grupo com defeitos de nascença não cromossómico (Figura 2, painel do meio). O risco para o câncer foi maior nos primeiros 3 a 5 anos (Figura 1, painel inferior), após o que foi semelhante à coorte de referência (ver Tabela S2 para os dados adicionais). Um padrão semelhante também foi observado em crianças com síndrome de Down (dados não mostrados). A incidência cumulativa correspondente de câncer ao longo do tempo é mostrado na Figura 3.

A incidência cumulativa é expresso como uma percentagem (0,01 = 1 por cento).

Discussão

resultados de chave

neste estudo de base populacional, crianças e adolescentes jovens com grandes defeitos de nascimento não-cromossômica tinha duas vezes maior risco para o câncer antes dos 15 anos. No entanto, o risco de câncer variou marcadamente por tipo de defeito de nascença. Em particular, verificou-se o aumento dos riscos de câncer em crianças com microftalmia, defeitos do aparelho geniturinário (hipoplasia renal e defeitos renais obstrutivas), microcefalia e fenda palatina (Tabela 3). Estas associações poderiam ser pistas para condições predisponentes-cancerosas subjacentes, que podem ser implementados em outros estudos. Por outro lado, e tranquilizador, para muitos defeitos comuns o risco de câncer foi baixa e semelhante à observada na população de referência de crianças sem defeitos de nascimento.

No que diz respeito ao tipo de câncer, o risco de câncer em excesso em crianças com não defeitos de nascimento -chromosomal apareceu a ser impulsionado principalmente por pessoas que não leucemias e linfomas tumores; tais tumores “embrionárias”, que incluem neuroblastoma, hepatoblastoma, e nephroblastoma, foram temporalmente restrita à infância e extremamente raro na vida adulta. Biologicamente, estes tumores podem representar o ponto final do desenvolvimento dos órgãos mis-programadas e não o resultado de exposição precoce a substâncias cancerígenas, e ao contrário de cancros típicos do adulto, podem compartilhar características fisiopatológicas com defeitos congênitos. Até o momento, evidência de causalidade ou semelhanças entre mecanicistas defeitos de nascença e câncer tem sido escassa. Além de algumas condições mendelianas (por exemplo, síndrome de Fanconi [21]) e transtornos genômicos (por exemplo, síndrome de Beckwith Wiedemann [20]), alguns fatores genéticos são conhecidos estar associada tanto com os principais defeitos congênitos estruturais e câncer infantil. Alguns fatores morfológicos, tais como baixo peso ao nascer, estão associados a defeitos de nascença e, possivelmente, com hepatoblastoma [30]; no entanto, o papel causal de baixo peso ao nascer não é clara, uma vez que também poderia representar um resultado associada ou um marcador de exposição (por exemplo, para o tabagismo dos pais). Mesmo menos é conhecida por factores ambientais. Por exemplo, o tabagismo dos pais é um fator de risco estabelecido para fendas orofaciais [31], mas a sua ligação com a maioria dos tipos de câncer na infância permanece incerto [32] – [34]. Finalmente, encontramos a 14 vezes maior risco de câncer entre as crianças com síndrome de Down devido principalmente ao linfóide e leucemia mielóide. Embora tais risco relativo é elevada, o risco absoluto foi relativamente baixa. Por exemplo, para leucemia infantil, o risco absoluto foi na ordem de um evento em 600 pessoas-anos. É de notar, na síndrome de Down o risco de outros tipos de cânceres (por exemplo, os tumores “embrionário”) não foi reduzida, ao contrário do que tem sido relatado para cânceres que ocorrem mais tarde na vida das pessoas com síndrome de Down [35].

O risco de câncer também foi dependente do tempo. As curvas de tempo sem câncer da coorte de referência e as coortes afectadas (Figura 2) divergem cedo na vida. Curiosamente, as curvas continuam a divergir para as crianças com anomalias cromossômicas, mas parecem estabilizar na primeira infância para crianças com defeitos congênitos não-cromossômicos. Isto reflecte-se no aumento das curvas de incidência cumulativa nos principais grupos de estudo (Figura 3), e é confirmado pelas taxas de risco específicos para a idade (Figura 2, painel inferior), indicando um excesso de risco agrupados nos primeiros 3 a 5 anos de vida. A implicação clínica é que a vigilância clínica pode ser focado no tempo, bem como pelo tipo de defeito

Vários estudos de alta qualidade, algumas recentes aspectos, examinaram da relação entre defeitos de nascença e câncer.; os resultados, no entanto, são variáveis ​​e inconsistentes [7] – [19], [36] – [48]. Entre os defeitos do aparelho geniturinário, confirmamos um aumento do risco de câncer em crianças com hipoplasia renal e defeitos renais obstrutivas [7], [8], mesmo depois de cuidadosa revisão do caso para excluir hidronefrose devido a um efeito de massa de um tumor abdominal, mas não encontrou nenhum aumento do risco em crianças com hipospádia. Entre as crianças da coorte de referência, a incidência de câncer foi maior em crianças mais novas, como tem sido visto várias vezes em grandes inquéritos à população [7], [49], [50], e era muito semelhante (11,7 vs. 11,6 por 100.000 PY ) à relatada em um recente estudo canadense comparável na mesma faixa etária [7].

o risco de câncer foi reasseguradamente baixa e comparável à coorte de referência para muitos defeitos comuns tais como hipospádia, lábio leporino (com ou sem fenda palatina), estenose pilórica, e hidrocefalia. Isso está em desacordo com alguns achados anteriores [8] – [10], [14], [15], [48]. A incorporação de revisão de registro clínico em nosso estudo poderia explicar algumas das discrepâncias. Por exemplo, alguns estudos relataram uma associação entre tumores cerebrais e malformações cerebrais, como hidrocefalia [8], [13], [14]. A preocupação tem sido levantada [8], que em estudos no registo de um diagnóstico de hidrocefalia podia ser atribuído aos casos em que a hidrocefalia secundária a um tumor cerebral a obstruir o fluxo de fluido cerebrospinal, gerando uma associação espúria. Devido a esta preocupação, comparou-se a associação entre o câncer de cérebro e hidrocefalia antes e depois clínica revisão do caso, e descobriu que o que parecia inicialmente ser uma forte associação desapareceu completamente uma vez que casos de hidrocefalia secundária foram identificados e excluídos.

para síndrome de Down, estudos anteriores [7] – [10], [12], [13], [17], [51] – [53] relataram padrões de risco semelhantes, com algumas variações na magnitude das estimativas. As crianças com trissomia 13 ou 18 tinham um perfil de risco diferente. relatos de casos anteriores têm documentado a ocorrência de tumor de Wilms e hepatoblastoma em algumas crianças com trissomia 18 [45], [54] – [56]. Em nosso estudo de coorte de base populacional não encontramos casos de câncer neste grupo, sugerindo que um excesso de risco para o câncer em crianças com trissomia 13 ou 18, se presente, é provavelmente baixo e tem um impacto população limitada; este impacto limitado também é devido à elevada taxa de mortalidade (e, por conseguinte, curto período de tempo em risco para o cancro), neste grupo de crianças. Isto é consistente com uma estimativa sugerindo que o risco absoluto é da ordem de 1% ou menos [56].

Em comparação com os estudos relatados até à data, o estudo adiciona informação em grupos específicos de defeitos de nascimento que sejam clinicamente relevante e mais preciso do que agrupamentos baseados exclusivamente nas convenções CID codificação [7], [8]. Considerando que o grupo específico pode, em alguns casos, levar a tamanhos relativamente pequenos de amostra, ele fornece um nível de detalhe que pode ser útil para médicos e pesquisadores, e facilita futuras meta-análises.

Limitações

em estudos de defeitos de nascimento, apuração é um desafio significativo. Neste estudo, que se baseia em recém-nascidos vivos seguido ao longo do tempo, as taxas de defeitos de nascimento individuais foram consistentes com taxas de prevalência em nascidos vivos notificados em programas de vigilância de alta qualidade nos Estados Unidos [22] e internacional [57]. Clinical revisão do caso foi concluído através de revisão de prontuários médicos abstraídos em defeitos de nascimento e de vigilância do câncer relatórios, em vez de exame clínico directo; Assim, alguns diagnósticos e síndromes clínicas podem ter sido perdidas.

Um viés de averiguação de câncer em crianças com defeitos congênitos é improvável, por diversas razões. Crianças com defeitos congênitos não são monitorados mais de perto para o câncer do que outras crianças, e porque o câncer muitas vezes se desenvolve anos após o diagnóstico de um grande defeito de nascimento é feita, a avaliação diagnóstica para defeitos de nascimento não seria detectar os casos de câncer. O inverso, no entanto, é provavelmente uma grande preocupação; constatação previamente diagnosticada defeitos de nascimento durante a avaliação diagnóstica de uma criança com câncer. Fatores que pensamos fazer esse viés improvável neste estudo incluem o foco sobre os principais defeitos de nascimento, ao invés de anomalias menores que são mais propensos a ter sido perdidas no início da vida, e a revisão do caso clínico que examinou o momento do diagnóstico (para garantir que o diagnóstico defeito de nascença precedeu a do câncer). A revisão do caso também mitigado especificamente outro potencial viés, ou seja, a codificação errada como um defeito de nascimento de um achado estrutural que foi uma consequência do câncer: um exemplo de tal codificação errada é “hidrocefalia” secundária a um tumor no cérebro impedindo a circulação de cerebrospinal fluido.

Nós usamos coortes de base populacional e registros de câncer e morte de base populacional para minimizar seleção e preconceitos acompanhamento. Porque nenhum registro de câncer única existe todo o país, as pessoas que se mudaram do estado de nascimento para outro estado e não desenvolveram câncer não teria sido identificado no estudo. Se isso ocorreu diferencialmente nas duas coortes, o viés poderia ter surgido. Se semelhante nos diferentes grupos, tais imprecisões tenderia a diluir as estimativas de risco de câncer para o nulo. Este estudo também tinham poder limitado para detectar riscos de câncer fracos associados a defeitos raros, uma limitação comum a muitos estudos de coorte. Uma meta-análise de estudos semelhantes poderiam reforçar a quantificação do risco associado com defeitos raros. Vários subgrupos defeito de nascença eram pequenos com poucos eventos de câncer (Tabela 3) e as estimativas de risco associados são inerentemente instáveis: a adição de um único ou poucos casos de câncer mudaria as estimativas de risco consideravelmente. No entanto, o risco primário-resultados cancro entre os defeitos de nascença não-cromossómicas e seleccionados anomalias cromossómicas-como bem como as análises secundárias dos grupos de defeitos de nascimento maiores, eram consideravelmente mais estável (Tabela 3), devido ao tamanho relativamente grande coorte. Por causa dos muitos grupos analisados ​​( 150 nas Tabelas 3, 4, 5), o acaso pode ter desempenhado um papel em algumas das descobertas para além das análises primárias. Corrigindo para testes de múltipla é controversa em estudos epidemiológicos; altamente epidemiologistas conceituados discorda não só sobre os métodos, mas também sobre o seu valor intrínseco [58] – [60]. Correções são frequentemente aplicados em estudos com um grande número de testes. Milhares de ‘testes’ são comumente feito em estudos de associação do genoma ou em estudos nutricionais com centenas de compostos e múltiplos resultados. No presente estudo, no entanto, o número de testes é ainda relativamente baixo e o âmbito total da análise é fornecida, permitindo uma avaliação directa do papel potencial do acaso. Além disso, a análise dos grupos principais (por exemplo, o risco global para o cancro, com ou sem anomalias cromossómicas) foi e baseado em relatórios anteriores-driven hipótese. Em última análise, no entanto, como para todos os estudos, associações será confirmada ou demitidos com base na replicação e, especificamente, os achados conjuntos dos estudos de alta qualidade.

Finalmente, o estudo incidiu sobre câncer infantil, definido como o câncer que ocorrem antes à idade de 15 anos. Se as crianças com defeitos de nascimento têm um risco aumentado para o câncer em uma idade mais tarde, é uma questão importante que pode ser respondida com maior tempo de seguimento.

Interpretação e conclusões

Nós encontramos uma modesta mas significativa aumento do risco de câncer de defeitos congênitos não-cromossômicos específicos, incluindo microcefalia, catarata congênita, microftalmia, fenda palatina, hipoplasia renal, defeitos renais obstrutivas, e defeitos cardíacos selecionados. Por outro lado, há muitos defeitos de nascimento comum, o risco não foi significativamente aumentada. Em um ambiente clínico, concentrando-se em estimativas globais de risco seria impreciso e potencialmente enganosa, e pode produzir preocupação desnecessária em muitas famílias com crianças afetadas, enquanto potencialmente não considerar adequadamente o risco de câncer em crianças com fenótipos clínicos específicos. Em alguns destes quadros clínicos associados com o aumento do risco de câncer, em profundidade consulta genética poderia ser indicada, com o objetivo de identificar as condições predisponentes-cancerosas reconhecidas. Além disso, com o crescente poder de avaliação molecular, como pesquisa clínica pode levar à descoberta de novas condições que possam melhor compreender a origem e desenvolvimento de cânceres entre crianças e adolescentes.

Informações de Apoio

Tabela S1.

Ajustado do risco relativo para o cancro por principal classe de defeitos de nascimento, o estudo UTAZIA

doi:. 10.1371 /journal.pone.0069077.s001

(DOCX)

Tabela S2.

taxa de risco com intervalo de confiança de 95% (IC 95%) para o câncer, por idade, em crianças com defeitos congênitos não-cromossômicos e em coorte de referência de crianças sem defeitos de nascimento, o estudo UTAZIA. taxa de risco é de 100.000 pessoas-ano

doi:. 10.1371 /journal.pone.0069077.s002

(DOCX)

Reconhecimentos

Agradecemos Dr Sonja Rasmussen, MD, MS e Dr. Jun Li, MD. PhD, Centro de Controle e Prevenção de Doenças, para aconselhamento técnico. Nenhuma compensação foi recebido por sua contribuição.

Agradecemos ao Resource Utah para a pesquisa genética e epidemiológica (RGE) para o acesso ao banco de dados Utah População.

Julian pequeno prende um nível 1 Canada Research Chair no Genoma Humano Epidemiology.

o acesso aos dados e responsabilidade

o investigador principal (LDB) teve acesso completo a todos os dados no estudo e assume a responsabilidade pela integridade dos dados ea precisão do a análise de dados.