Abstract

Fundo

Ampulla de câncer de Vater (AOV Ca) é um tumor raro, e seu tratamento adjuvante não foi estabelecida. O objetivo deste estudo foi descobrir fatores prognósticos, incluindo a imunidade do hospedeiro e do papel do tratamento adjuvante no AOV Ca.

métodos e resultados

Foram analisados ​​227 pacientes AOV Ca com ressecção curativa. As características clínicas, tratamento adjuvante, foram analisadas sobrevida livre de doença (DFS) e sobrevida global (OS). Entre todos os pacientes, 63,9, 36,1 e 33,9% tinham T1 /T2, T3 /T4 estágio e da linfa doença do nó-positivo (LN +), respectivamente. OS de todos os pacientes foi de 90,9 meses (IC 95%: 52,9-129,0). OS foi diferente de acordo com a proporção de neutrófilos-to-linfócitos (HR 1.651, IC 95%: 1,11-2,47), relação de plaquetas-to-linfócitos (HR 1.488, IC 95%: 1,00-2,21) e índice inflamatória sistêmica (HR 1.669, IC 95%: 1,13-2,47). Na análise multivariada, os fatores prognósticos adversos para OS incluído invasão vascular (HR 2.571, IC 95%: 1,20-5,53) e elevado CA 19-9 (HR 1.794, IC 95%: 1,07-3,05). Um total de 104 pacientes (46,3%) receberam tratamento adjuvante (25 de 111of T1 /T2 LN (-), 79 de 116 de T3 /T4 ou LN (+)). No estágio T3 /T4 ou LN (+), CCRT adjuvante com quimioterapia manutenção, desde o sistema operacional mais longo. (Taxa OS 5 anos:. 47,0

vs

41,4%)

Conclusões

a invasão vascular e elevado CA 19-9 foram fatores prognósticos adversos em ressecado AOV Ca. Em T3 /T4 ou estágio LN (+), CCRT adjuvante com quimioterapia manutenção, desde o melhor resultado sobrevivência. O tratamento adjuvante deve ser definido mais pormenorizadamente no AOV Ca, especialmente com fatores de mau prognóstico

Citation:. Ha Hr, Oh D-Y, Kim T-Y, Lee K, Kim K, Lee K-H, et al. (2016) os resultados de sobrevivência De acordo com adjuvante Tratamento e fatores prognósticos Incluindo imune do hospedeiro Marcadores em Pacientes com curativo recessionada Ampulla of Cancer Vater. PLoS ONE 11 (3): e0151406. doi: 10.1371 /journal.pone.0151406

editor: John Souglakos, University Hospital Geral de Heraklion e Laboratório de Tumor Cell Biology, Faculdade de Medicina da Universidade de Creta, Grécia

Recebidas: August 17, de 2015; Aceito: 26 de fevereiro de 2016; Publicação: 14 de março de 2016

Direitos de autor: © 2016 Ha et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Data Availability:. Todos relevante os dados estão dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação

Financiamento:. Este estudo foi apoiado por uma bolsa da National R D Programa de Controle do Câncer, Ministério da Saúde Bem-estar, República da Coreia (Grant No. 1.320.090)

Competir interesses:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

A incidência anual de vias biliares câncer (BTC) no mundo ocidental é de cerca de 5-6 por 100.000, enquanto que a incidência anual na Coreia é de 10 por 100.000. [1, 2] BTC tem um prognóstico pior do que outras doenças malignas. [2] a ressecção cirúrgica é o único tratamento modalidade que oferece uma chance de cura [3] Cerca de 40 ~ 50% do colangiocarcinoma e 30% dos pacientes com câncer de vesícula biliar submeter à cirurgia.; no entanto, mesmo naqueles casos ressecados, muitos pacientes recorrência do câncer de experiência. [4, 5] Em 1999, houve um estudo randomizado controlado para avaliar o papel da quimioradioterapia adjuvante concorrente (CCRT) em cânceres de pâncreas e vias biliares pela Organização Europeia para a Investigação e Tratamento do Cancro, que não conseguiu mostrar o ganho de sobrevivência. [6] Outros estudos retrospectivos do papel da radioterapia após a ressecção cirúrgica apresentaram melhor sobrevida em 5 anos loco-regional livre de doença (DFS) e as taxas de sobrevivência global (oS), e várias análises retrospectivas também mostraram significativamente melhores resultados de sobrevivência em pacientes com nódulo positivo linfáticos na CCRT adjuvante. [7-9]

Ampulla de câncer de Vater (AOV Ca) é responsável por 10-15% da BTC na Coreia, que surge a partir distal à confluência do ducto biliar comum com o ducto pancreático principal. [10] apresentações iniciais de AOV Ca estão normalmente relacionados com obstrução biliar, como icterícia, urina vermelha e prurido, potencialmente resultando na detecção precoce. [11] Aproximadamente 80% dos pacientes AOV Ca foram detectados numa fase potencialmente operável no momento do diagnóstico. [12] Prognóstico de AOV Ca tem sido favorável em comparação com outros tipos de câncer do trato biliar provenientes do ducto biliar intra-hepática ou extra-hepática ou da vesícula biliar. No entanto, os pacientes ressecados recaída em muitos casos, o que leva a uma taxa de sobrevida em 5 anos eventual de 20 ~ 50%. [7, 13] A identificação de pacientes com mau prognóstico após a ressecção curativa é importante para melhorar os resultados de sobrevivência. Em paralelo, o papel do tratamento adjuvante deve ser definido com exactidão em pacientes com mau prognóstico. Devido à incidência relativamente baixa de AOV Ca, um desenho de estudo prospectivo é extremamente difícil de responder a essas perguntas.

Vários estudos têm relatado sobre os fatores prognósticos de AOV Ca. Hoje em dia, a imunidade do hospedeiro e inflamação peritumoral são considerados fatores importantes na carcinogênese e prognóstico de tumores sólidos. [14-17] No entanto, no BTC, incluindo AOV Ca, o papel prognóstico da imunidade do hospedeiro e inflamação peritumoral não tem sido bem documentada.

Neste estudo, foram avaliados os fatores prognósticos para definir os pacientes AOV Ca com mau prognóstico após a ressecção curativa. Nesta análise, foram incluídos marcadores de imunidade /inflamação. O outro objetivo importante deste estudo foi determinar o papel do tratamento adjuvante no AOV Ca.

Métodos

Pacientes e coleta de dados

Este estudo foi uma análise retrospectiva de de dados em nível de paciente -identified de prontuários. Os pacientes que foram diagnosticados com AOV Ca e que foram submetidos a ressecção curativa no Hospital da Universidade Nacional de Seoul, entre 1997 e 2012 foram inscritos. O diagnóstico foi confirmado pela patologia do tecido. Os dados demográficos de base foram coletados, incluindo sexo, ECOG, estágio, exames laboratoriais (bilirrubina total, albumina, antígeno carcinoembrionário (CEA), antígeno de carboidrato 19-9 (CA 19-9) e neutrófilos, plaquetas e contagem de linfócitos). Os dados de padrões de tratamento adjuvante foram também recolhidos, incluindo quimioterapia, radioterapia e CCRT. Os resultados de sobrevivência, incluindo sobrevida livre de doença (DFS) e sobrevida global (OS) foram obtidas também.

A análise estatística

A análise estatística das variáveis ​​categóricas foi utilizado o teste do qui-quadrado de Pearson ou Fisher teste exato, conforme o caso. Um teste t foi utilizado para comparação de médias. Median DFS e OS para todos os pacientes foram calculadas pelo método de Kaplan-Meier e as comparações entre os grupos foram feitas usando testes de log-rank.

neutrófilos, contagem de linfócitos e plaquetas foram obtidos a partir de testes laboratoriais pré-operatórios. Foram calculadas as razões de neutrófilos-to-linfócitos (NLR) e plaquetas-to-linfócito relação (PLR), como neutrófilos e plaquetas divididos por contagem de linfócitos, respectivamente. Nós também utilizamos o índice inflamatória sistêmica (SII), que foi determinada como neutrófilos x plaquetas /linfócito. [18] Os valores de corte para NLR, PLR e SII foram obtidos usando receiver operating characteristic (ROC) análise da curva para predizer OS.

O impacto das variáveis ​​numéricas contínuas sobre os resultados clínicos foi avaliada por meio de regressão de Cox. A análise multivariada para DFS e OS também foi realizada por meio de modelos de regressão de Cox. Factores com

p Art 0,05 na análise univariada foram examinados em modelos de regressão multivariada. Todos os testes estatísticos foram em frente e verso, com significância definida como

p

. 0,05

Ética

O protocolo do estudo foi revisto e aprovado pelo Conselho de Seoul Institutional Review Hospital da Universidade nacional (H-1306-109-500). Todos os estudos foram conduzidos de acordo com as diretrizes para a investigação biomédica (Declaração de Helsinki). consentimento informado por escrito não foi dada pelos participantes, mas os doentes “registro e informação foi anónimos e de-identificados antes da análise.

Resultados

As características dos pacientes

Um total de 227 pacientes foram incluídos na análise (Tabela 1). idade média era de 61,5 anos (variação: 33,8-88,2), e havia 125 pacientes do sexo masculino (55,1%). No que respeita à fase T, T1 /T2 foi encontrada em 63,9% dos pacientes, e 77 pacientes (33,9%) teve envolvimento nó de linfa (LN). Fase I A /B e fase II A /B de acordo com a American Joint Committee on sistema de estadiamento do câncer, sétima edição, foram mostrados em 58/53 e 38/73 pacientes, respectivamente. Um total de 216 pacientes tinham adenocarcinoma em revisão patologia. Vinte e dois pacientes (9,7%) tiveram histologia pouco diferenciado. (Mediana, 95% CI) valor médio de NLR foi de 2,32 (1,92, 0,39-20,50). (Mediana, 95% CI) valor médio de PLR ​​foi 179,2 (158,8, 11,7-692,3). A média (mediana, 95% CI) valor do SII foi 709,8 (544,8, 86,5-6.478,0)

A duração de acompanhamento de todos os pacientes foi de 48,0 meses (IC 95%: 43,5-52,4). . Oitenta e dois pacientes apresentaram recaídas e 105 pacientes estavam mortos no momento da análise. Median OS era 90.96 meses (IC 95%: 53.84-128.09), com taxa de OS 5-ano de 58,3%. Median DFS não foi alcançado e 5 anos taxa de DFS foi de 62,5% (Fig 1).

taxas OS cinco anos foi de 58,2% e as taxas de DFS foi de 62,5%.

A Os valores de corte de NLR, PLR e SII para OS prevendo foram 1,78, 192,0 e 780,0, respectivamente. O número de pacientes com NLR, PLR e SII valores inferiores a corte foram de 100 (44,8%), 148 (65,2%) e 146 (64,3%), respectivamente (Tabela 1).

fator prognóstico e os resultados clínicos

Na análise univariada, idade 60, CEA, CA-19-9, bilirrubina total, NLR, PLR, SII e /estágio T N foram fatores prognósticos significativos para OS 5 anos (Tabela 2 ). Os pacientes com menor NLR mostrou maior sobrevida do que os pacientes com maior NLR (não alcançado

vs

58,2 meses, HR CI 1.651 (95%:. 1,11-2,47),

p

= 0,012) (Fig 2A). De forma semelhante, inferior PLR foi associada com melhor sobrevida (não alcançado

vs

49,3 meses, HR IC 1.767 (95%:. 1,18-2,65),

p

= 0,043) (fig 2B). Os pacientes com menor SII apresentaram melhor sobrevida (não alcançado

vs

53,6 meses, HR 1.669 (95% CI:. 1,13-2,47), p = 0,010) (Fig 2C). As características dos pacientes de acordo com NLR (baixo

vs

. de altura) foram comparados (Tabela 3). No grupo NLR superior, uma maior proporção de T3 /4 fase, fase II /III, invasão perineural /linfático, alta PLR, foi observada alta SII.

OS acordo com NLR (A), PLR (B ) SII (C). (A) (B) mostram OS acordo com NLR e PLR. Alta NLR e de alta PNR tem OS mais pobre do que de baixo NLR, baixa PLR. (C) mostra OS acordo com SII, alta SII também mais pobre OS, também.

Em relação achados patológicos, grau de diferenciação e linfática /vascular /invasão perineural também foram significativos prognóstico fatores para OS. Na análise multivariada, invasão vascular e elevado CA 19-9 foram fatores prognósticos pobres significativas para OS 5 anos (Tabela 2).

fatores prognósticos adversos para 5 anos DFS foram diferenciação, linfática /vascular /invasão perineural , CEA, CA 19-9, bilirrubina total e T /estágio N na análise univariada. Diferenciação e estágio T /N mostrou diferenças significativas para DFS em análise multivariada (S1 tabela).

Os padrões de tratamento adjuvante

Após a ressecção curativa do tumor, 104 pacientes (45,8%) recebeu adjuvante tratamento. modalidades de tratamento adjuvante de acordo com o estágio do tumor são apresentados na Tabela S2.

Um total de 59 pacientes receberam adjuvante CCRT com quimioterapia de manutenção, e 32 pacientes receberam adjuvante CCRT. Oito e cinco pacientes receberam apenas a quimioterapia adjuvante e radioterapia adjuvante somente, respectivamente. A quimioterapia mais utilizada foi de 5-FU uma base. Durante CCRT, o regime de 5-FU 500 mg /m

2, Q D1,2,3 4 semanas foi mais comumente utilizado, seguido de 5-FU /leucovorina (375 mg /m

2, 20 mg /m

2, respectivamente, D1-5, q 4 semanas). Durante a quimioterapia manutenção ou quimioterapia adjuvante sozinho, 5-FU 500 mg /m

2, D1-5 q 4 semanas foi mais utilizada para 6 meses. A radioterapia foi administrada a uma dose de 45 Gy em 25 fracções.

Quando analisamos os resultados de sobrevivência de acordo com o tratamento adjuvante, não houve diferença significativa em fase 1A e 1B. No entanto, na fase T3 /T4 ou LN (+), os pacientes que receberam quimioterapia adjuvante CCRT com manutenção tinha melhor de 5 anos OE, embora a conclusão não foi estatisticamente significativa (Tabela 4, Figura 3).

CCRT com manutenção, desde a melhoria oS que nenhum tratamento adjuvante em T3 /T4 ou LN (+).

em pacientes que receberam tratamento adjuvante, NLR, PLR e SII foram fatores importantes para OS. No entanto, este não foi o caso em pacientes sem tratamento adjuvante (Tabela A e B no Arquivo S1).

Discussão

Neste estudo, descobrimos que na curativa ressecado AOV Ca, invasão vascular no exame patológico e elevado CA 19-9 foram fatores de mau prognóstico. Os pacientes que tinham tumores T3 /T4 ou LN (+) mostrou boa sobrevida quando receberam adjuvante CCRT com quimioterapia de manutenção.

estágio do tumor, comprometimento de linfonodos e vascular /invasão perineural foram conhecidos fatores prognósticos em vias biliares câncer. [19] Em nosso estudo, estágio T /N, presença de linfática /vascular /invasão perineural, diferenciação histológica e elevados de bilirrubina total /CEA /CA 19-9 foram fatores prognósticos adversos.

No desenvolvimento do câncer e progressão, o papel da inflamação tem sido destacada. [15-17, 20] a resposta inflamatória sistémica é activada, aumento de neutrófilos, e em paralelo, diminuição dos linfócitos no sangue periférico. Durante vários anos, o índice que representa o estado inflamatório sistémico foi desenvolvida e vários marcadores, tais como NLR, DCP e SII foram analisadas em várias condições de tumor, excepto AOV Ca. [21, 22] antigénios tumorais induzir uma resposta imune adaptativa por células inflamatórias , macrófagos e linfócitos. As células T CD4 + e células T CD8 + tem um papel importante neste processo, e os linfócitos T CD8 + especialmente infiltrando-tumorais melhorar o prognóstico em vários cancros. [23, 24] NLR, DCP e SII pode representar estes processos de resposta imunes e ser de significado prognóstico. [25, 26]

Foi analisada a associação de status de oS e imunidade do hospedeiro e inflamação, como NLR, PLR e SII. Os pacientes com NLR ≤1.78 ou PLR ≤192.0 ou SII ≤780.0 mostrou OS significativamente prolongada. Nós selecionamos os valores de corte de NLR, PLR e SII através da análise de ROC para OS. NLR e PLR ​​mostrou uma relação linear (r

2 = 0,82) e NLR e SII também mostrou uma relação linear (r

2 = 0,88). Os pacientes com maior NLR incluiu uma proporção mais elevada de T3 /4 fase, fase II /III e linfática /invasão perineural em comparação com pacientes com menor NLR. Para o melhor de nosso conhecimento, esta é a análise mais extensa em pacientes AOV Ca focada na imunidade do hospedeiro e estado de inflamação.

O papel do tratamento adjuvante no BTC paciente não foi estabelecida. Uma análise retrospectiva antes de resultados de sobrevivência em pacientes com terapia adjuvante mostrou que o OS foi melhorada insignificante. [27] Recentemente, um outro estudo também relatou que neoadjuvante e quimioterapia adjuvante não forneceu benefício de sobrevivência. [28] No entanto, uma meta-análise relatou sobrevivência benefício em pacientes com LN (+) ou ressecção R1 pela terapia adjuvante. [29] o estudo foi relatado que os pacientes com KRAS

G12D mutação show de mau prognóstico e alto risco de recidiva precoce e terapia adjuvante será eficaz na pacientes de alto risco [30]. nestas circunstâncias, de acordo com a National Comprehensive Cancer Network (NCCN) orientações, terapia adjuvante é recomendada para R1 ou R2 ressecado ou pacientes LN (+). Em caso de ressecção R0 sem envolvimento LN ou carcinoma in situ em margens de ressecção, quatro opções são recomendados, ou seja, observação ou fluoropirimidina à base de chemoradiation ou fluoropirimidina ou baseado gemcitabine- quimioterapia à base ou ensaio clínico.

em nosso estudo, 25% dos pacientes receberam tratamento adjuvante no T1 /T2 LN (-) palco. A percentagem de tratamento adjuvante entregue foi aumentada com fase, em que quase 70% dos pacientes com T3 /T4 ou fase LN (+) recebeu tratamento adjuvante. Porque envolvimento Ln é um factor de prognóstico adverso bem conhecido, a maioria dos pacientes com LN (+) ou tumores T3 /T4 receberam tratamento adjuvante. CCRT seguida por quimioterapia de manutenção, principalmente 5-FU-based, foi a modalidade de tratamento adjuvante mais comumente utilizado em nosso estudo. Estes dados nos deu informações sobre os regimes de tratamento adjuvante para AOV Ca. Embora o tratamento adjuvante não forneceu benefício de sobrevida em pacientes em estágio T1 /T2, CCRT adjuvante com quimioterapia de manutenção resultou em uma maior sobrevida em T3 /T4 ou pacientes LN-positivas (nenhum tratamento vs. CCRT com quimioterapia de manutenção; 41,4

vs

. 47,0%,

p

= 0,182). Embora não tenha sido estatisticamente significativa, sugere o potencial benefício do CCRT com quimioterapia de manutenção nesta população. A quimioterapia adjuvante, adjuvante e radioterapia CCRT adjuvante sem quimioterapia de manutenção não têm um impacto sobre a sobrevivência de T3 /T4 ou LN (+) pacientes, bem como aqueles T1 /T2 LN (-)

Uma das limitações do nosso estudo foi o design, ou seja, centro estudo retrospectivo, único.. O tratamento adjuvante não foi aplicada com base num princípio de orientações consistente, e, por conseguinte, a proporção de tratamento adjuvante era diferente de acordo com factores clínicos tais como palco. Foi muito difícil ver o verdadeiro impacto no prognóstico de fatores clínicos e tratamento adjuvante. Outra limitação é relativamente curta duração de acompanhamento, apesar de oitenta e dois pacientes apresentaram recaídas e 105 pacientes estavam mortos no momento da análise. Este curto tempo relativo de acompanhamento pode mascarar a diferença de sobrevivência que ocorre mais tarde no curso do tempo.

No entanto, nosso estudo tem um valor de prestação de informações sobre fatores prognósticos adversos, incluindo a imunidade do hospedeiro e estado de inflamação e os resultados clínicos de modalidades de tratamento adjuvante numa relativamente grande coorte AOV Ca.

em conclusão, os pacientes AOV Ca com invasão vascular e elevados CA 19-9 mostrou mau prognóstico após a ressecção curativa. imunidade do hospedeiro e estado de inflamação representado por NLR, PLR ou SII também foram importantes para o prognóstico. Em T3 /4 ou estágio LN-positivo, os pacientes que receberam adjuvante CCRT com quimioterapia de manutenção mostrou favorável de sobrevivência. O tratamento adjuvante deve ser definido mais pormenorizadamente no AOV Ca, especialmente com fatores de mau prognóstico.

Informações de Apoio

S1 Arquivo. Análise dos fatores prognósticos para o OS de acordo com o tratamento adjuvante

doi:. 10.1371 /journal.pone.0151406.s001

(DOCX)

S1 Table. Análise de fator prognóstico para DFS

doi:. 10.1371 /journal.pone.0151406.s002

(DOCX)

S2 Table. Os padrões de tratamento adjuvante

doi:.. 10.1371 /journal.pone.0151406.s003

(DOCX)

Reconhecimentos

Agradecemos aos pacientes incluídos no estudo