Sumário
Até agora, seis loci de susceptibilidade para o carcinoma de células renais (CCR) foram descobertos por estudos de associação do genoma (GWAS). Para identificar RCC loci de risco comum adicional, foi realizada uma meta-análise de GWAS publicado (num total de 2.215 casos e 8.566 controles de fundo ocidental-europeu), com imputação usando 1000 dados do Project Genomas e Project UK10K como painéis de referência e seguiu-se a associação mais significativa sinais [22 polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) e 3 indels em oito regiões genômicas] em 383 casos e 2.189 controles de The Cancer Genome Atlas (TCGA). Uma análise combinada identificado um mapeamento de susceptibilidade lócus promissora para 1q24.1 marcado pelas rs3845536 SNP imputadas (
P
combinadas = 2.30×10
-8). Especificamente, os mapas de sinal para intron 4 do
ALDH9A1
gene (aldeído desidrogenase 9 família, membro da A1). Nós ainda avaliada este sinal potencial em 2.461 casos e 5.081 controles da Agência Internacional de Investigação do Cancro (IARC) GWAS dos casos de CCR e controles de várias regiões europeias. Em contraste com os resultados anteriores nenhuma associação foi mostrado na série IARC (
P
= 0,94;
P
combinadas = 2.73×10
-5). Enquanto a variação em 1q24.1 representa um potencial local de risco para a RCC, análises de replicação futuros são necessários para substanciar nossa observação
Citation:. Henrion MYR, Purdue MP, Scelo G, Broderick P, Frampton M, Ritchie A, et ai. (2015) variação comum em 1q24.1 (
ALDH9A1
) é um fator de risco potencial para o cancro renal. PLoS ONE 10 (3): e0122589. doi: 10.1371 /journal.pone.0122589
Editor do Academic: Paolo Peterlongo, IFOM, Fondazione Istituto FIRC di Oncologia Molecolare, ITALY
Recebido: 26 de novembro de 2014; Aceito: 11 de fevereiro de 2015; Publicação: 31 de março de 2015
Este é um artigo de acesso aberto, livre de todos os direitos autorais e pode ser livremente reproduzido, distribuído, transmitido, modificado, construído em cima, ou de outra maneira usado por qualquer pessoa para qualquer finalidade lícita. O trabalho está disponível sob a licença Creative Commons CC0 domínio público dedicação
Data Availability: dados meta-análise completa (incluindo IDs SNP, odds ratio e P-valores para os estudos do Reino Unido e NCI) estão disponíveis no Apoiando seção de informações para este artigo na PLoS ONE webpage (S1 Dataset)
Financiamento:. SORCE é coordenado pelo Conselho de Investigação médica (MRC) Trials Unidade Clínica (CTU) na UCL e financiado principalmente pela MRC CTU na UCL e Cancer Research UK, com uma bolsa de formação da Bayer. O financiamento adicional foi fornecido pelo Cancer Research UK (C1298 /A8362 apoiado pelo Fundo Moore Bobby). MYRH foi apoiado pela leucemia linfoma Research. JL é financiado pelo Biomedical Research Centre RMH /ICR para o cancro. Serviço Nacional de Saúde (NHS) financiamento para o Royal Marsden Biomédicas Centro de Investigação e da Universidade de Cambridge Health Partners é reconhecida. O financiamento para a equipe de pesquisa foi fornecido pelo Cancer Research UK (C490 /A10124). O rim NCI GWAS foi financiado pelo Programa de Pesquisa Intramural do National Cancer Institute, National Institutes of Health (NIH). Os financiadores, salvo MRC CTU, não teve nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
CONFLITO DE INTERESSES:. Zhaoming Wang é empregado por Leidos Biomedical Research Inc., contratante do governo dos EUA. Timothy Eisen é investigador-chefe da SORCE e recebeu forma de apoio à pesquisa Bayer, GlaxoSmithKline, Pfizer e AstraZeneca, tem participado e sido compensado conselhos consultivos da GlaxoSmithKline, Aveo e Astellas e está atualmente em licença pela Universidade de Cambridge para trabalhar como Diretor Clínico Cientista no AstraZeneca. SORCE, embora coordenado pelo Conselho de Investigação Médica (MRC) da Unidade de Ensaios Clínicos (CTU) na UCL e financiado principalmente pela MRC CTU na UCL e Cancer Research UK, foi financiado parcialmente por uma concessão educacional de uma fonte comercial, Bayer. Isto não altera a adesão dos autores para PLOS ONE políticas em dados e materiais de compartilhamento.
Introdução
Worldwide contas do cancro do rim para cerca de 2% de todas as neoplasias malignas da doença que afeta 270.000 pessoas e causando 116.000 mortes relacionadas ao câncer a cada ano [1]. Em adultos de 90% de cancros do rim são carcinomas de células renais (RCC) [2].
Para além dos factores bem conhecidos modificáveis de risco para características relacionadas com a obesidade e CCR-fumar, bem como a relação inversa entre o risco eo consumo de álcool, há fortes evidências de uma predisposição genética herdada [3]. mutações germinativas rara em
BVS
(síndrome de Von Hippel-Lindau),
MET
(carcinoma papilar renal hereditária),
BHD
(síndrome de Birt-Hogg-Dube) e
FH
(leiomiomatose hereditária e síndrome RCC) aumentar dramaticamente o risco de RCC [4], mas pouco contribuem para a duas vezes o risco global familiar [5]. Evidência para a susceptibilidade poligênico para RCC foi recentemente reivindicado pelos estudos genômicos de associação (GWAS) que identificaram SNPs risco (single nucleotide polymorphisms) em 2p21, 2q22.3, 8q24.21, 11q13.3, 12p11.33 e 12q24. 31 [2,6-9].
Para identificar SNPs adicionais de risco RCC, nós imputada mais de 10 milhões de SNPs em dois conjuntos de dados GWAS publicados, utilizando dados do Projeto 1000 Genomas [10] e projectos UK10K como referência ( veja Materiais Métodos para detalhes). Isto permitiu-nos recuperar genótipos sem tipo, maximizando assim as perspectivas de identificação de novas variantes de risco para RCC. Em seguida, realizaram uma meta-análise de todo o genoma dos dois estudos imputadas
Resultados
Para o meta-análise que fizemos uso de dados de dois publicado anteriormente GWAS da RCC:. (I) . UK-GWAS, 1.045 casos de CCR genotipados em BeadChips Illumina Omni Express com 2.699 indivíduos do Wellcome Trust Caso Controle Consórcio 2 (WTCCC2) coorte 1958 nascimento e 2.501 UK Blood Service, que tinha sido genotipados genotipados em matrizes Hap1.2M-Duo servindo como controles [2]; (Ii) O National Cancer Institute (NCI) GWAS (NCI-GWAS), que consiste em quatro séries de caso-controle Europeia, num total de 1.311 casos e 3.424 controles, genotipados em HumanHap HapMap 500, 610 ou BeadChips 660W [7].
Depois de controle de qualidade destes GWAS forneceu dados sobre um total de 2.215 casos e 8.566 controles. Para maximizar a identificação de novas variantes de risco, nós imputada mais de 10 milhões de SNPs utilizando dados do Project 1000 Genomas e UK10K como referência. Quantile-quantis (qq) lotes para todos os SNPs pós-imputação não mostrou significativa em relação a dispersão (
λ
= 1,02 e 1,01 para UK-GWAS e NCI-GWAS, respectivamente;. S1 Fig).
Nós reuniram os dados desses dois GWAS e usou uma meta modelo de análise de efeitos fixos inversa-variância ponderada para calcular odds ratio (OR), intervalo de confiança (IC) e
P
-Valores para cada SNP . Os resultados deste meta-análise, anotado com loci risco conhecido, são mostrados na Fig. 1. Foram excluídos os SNPs que (i) diretamente mapeado para loci publicado anteriormente risco (2p21, 2q22.3, 8q24.21, 11q13.3, 12p11.33 e 12q24.31; S1 Table), (ii) estavam em desequilíbrio de ligação (LD; em um limite de
r
2 0,8) com SNPs destes loci ou (iii) tinha
P Art 0,01 em qualquer Reino Unido ou o conjunto de dados NCI . Depois de aplicar estes filtros, foram considerados 22 SNPs e 3 indels em oito regiões de LD que mostraram evidência de associação com o risco RCC em
P Art 1,0 × 10
-6 (S2 Tabela). Para validar essas associações potenciais, realizamos replicação em casos e controles resultante da mistura de The Cancer Genome Atlas (TCGA) Rim Renal Limpar Cell Carcinoma (KIRC) e câncer de marcadores genéticos de susceptibilidade (MEGC) conjuntos de dados (383 casos e 2.189 controles; S3 Tabela ).
a linha horizontal representa o nível do limiar de significância (
P
= 1,0×10
-6) necessário para as variantes a serem tomadas para a frente para a fase de replicação. loci risco RCC relatado em estudos anteriores são rotulados
Em uma análise da combinação destes três conjuntos de dados, rs3845536, mapeamento para 1q24.1 cromossomo. (165,650,787 bps; NCBI construir 37), a significância do genoma alcançado (
P
= 2.30 × 10
-8;
P
het = 0,24,
I
2 = 29%; Tabela 1) para associação com o risco RCC. Esta associação foi impulsionado pelo NCI (
P
= 9.40×10
-7) e Reino Unido (
P
= 4.61×10
-3) estudos e não era nominalmente significativo na o estudo TCGA (
P
= 0,16). No entanto, no segundo, menor, estudar o efeito é de tamanho similar e no mesmo sentido como nos estudos do Reino Unido e do NCI, aumentando assim o sinal de associação na meta-análise.
Localiza rs3845536 para intron 4 do
ALDH9A1
gene (aldeído desidrogenase, família 9, subfamília um, membro 1; MIM 602.733; a Fig. 2), dentro de um bloco de 64kb de LD. Foi confirmada a alta fidelidade de imputação por genotipagem diretamente rs3845536 em um subconjunto aleatório do UK-GWAS (516 casos, R
2 = 0,99 e 402 controles, r
2 = 0,98, Materiais e Métodos). O risco RCC associado com o genótipo rs3845536 é compatível com um modelo log-aditivo, a OR para homozigotos do alelo de risco sendo (IC 95%: 1,29-1,77) 1,51.
A figura mostra -log
10
valores P
(eixo y) versus posições cromossômicas (eixo-x; NCBI construir 37). SNPs genotipados são mostrados como triângulos, com SNPs imputados como círculos. rs3845536 foi realçado pelo uso de um símbolo maior. A intensidade da cor é proporcional à LD com rs3845536: de branco (
r
2 = 0) ao vermelho (
r
2 = 1,0). A linha luz azul indica as taxas de recombinação genética (estimados a partir de 1000 Genomas dados de Fase 1 CEU). genes e transcrições das proximidades são mostrados.
Nós não encontrou evidência de interações entre 1q24.1 e qualquer um dos riscos publicado anteriormente loci especificamente foram avaliados os efeitos de interação sobre RCC risco de rs3845536 com SNPs em 2p21 (rs7579899 e rs4953346), 2q22.3 (rs12105918), 8q24.1 (rs6470588 e rs6470589), 11q13.3 (rs7105934), 12p11.23 (rs718314) e 12q24.31 (rs4765623). A suposição de loci risco RCC independente foi apoiado pela falta de termos de interação significativa entre os loci de risco (
i
e
P Art .. 0,05; S4 Tabela ).
Usando dados de expressão de mRNA publicamente disponíveis, avaliamos o potencial de
cis
Regulamentação do
ALDH9A1
ou outro gene próximo pela variação rs3845536. Não houve relação estatisticamente significativa entre o genótipo de rs3845536 ou de um SNP em LD com rs3845536 (pelo r
2 0,8) e expressão de
ALDH9A1 Comprar e as transcrições recentes
MGST3 Comprar e
TMCO1
(dados de expressão de transcrições LOC440700 e BC071770, também na região, não estavam disponíveis). Além disso, uma pesquisa Haploreg e RegulomeDb não deu provas para rs3845536 ou um SNP correlacionados para localizar, dentro de uma região reguladora da transcrição (dados não mostrados). Nós também fez uso de dados da célula clara TCGA para examinar a frequência de mutação do
ALDH9A1
,
MGST3
,
LOC440700
e
TMCO1
no cancro renal [11]. Nenhum desses genes têm frequências de mutação em RCC . 1% (dados não estavam disponíveis para BC071770 transcrição)
Para examinar melhor esta associação que fez uso de dados da Agência Internacional de Investigação do Cancro (IARC) GWAS da RCC que foi baseado em oito séries de caso-controle independente de diferentes países europeus, com 41,4% dos casos da Europa Ocidental e do Norte, e 58,6% da Europa Central e Oriental. Na série IARC não havia nenhuma evidência de uma associação entre rs3845536 e risco de RCC (
P
= 0,94; Tabela 1). Por isso, em geral, a força de associação foi marcadamente reduzida com heterogeneidade significativa concomitante com a inclusão do conjunto de dados IARC
(P
= 2,73 x 10
-5,
P
het = 9,1 x 10
-4, eu
2 = 82%;. Tabela 1)
Discussão
Nós relatamos uma variante comum recém-identificado no cromossomo 1q24.1 anotar um potencial RCC susceptibilidade locus candidato. Se confirmado por estudos adicionais, há uma grande probabilidade de que a base funcional do locus 1q24.1 risco é mediado através
ALDH9A1, a priori, uma vez que a região
de associação é pequeno e rs3845536 é intrónica
ALDH9A1
. Embora não se observou uma associação entre o genótipo rs3845536 e
ALDH9A1
expressão, uma relação sutil entre os dois, tais como, uma interação cumulativa a longo prazo, continua a ser uma possibilidade.
A superfamília gene ALDH está documentado [12] para incluir uma variedade de isozimas envolvidas no metabolismo de aldeídos gerados a partir quimicamente diversos precursores endógenos e exógenos. efeitos mediados por aldeído variar de ALDHS homeostáticos e terapêuticos para citotóxica, e genotóxicos e vários têm sido implicados em doenças humanas ou fenótipos fisiopatologias [12].
ALDH9A1
codifica γ-trimethylaminobutyraldehyde desidrogenase que participa no metabolismo de γ-aminobutiraldeído aminoaldeídos e derivados de poliaminas [12]. Altos níveis de
ALDH9A1
expressão são observados no rim [13] com o enriquecimento significativo de desidrogenases incluindo
ALDH9A1
no CCR [14]. sinalização de TNF está bem estabelecida a desempenhar um papel no desenvolvimento RCC [15] e é notável que
ALDH9A1
expressão influências de TNF alfa induzida proteína 3 [16]. Embora especulativa estes dados são consistentes com a hipótese de o metabolismo xenobiótico associada com apoptose e tumorigénese desempenhando um papel no CCR oncogénese. Enquanto a nossa descoberta acrescenta evidências de que
ALDH9A1
está implicado no desenvolvimento RCC, mais estudos são necessários para determinar as variantes que são funcionalmente relevantes.
Para interrogar se rs3845536 tem efeitos pleiotrópicos sobre os riscos de outra tipos de câncer, foi investigada a associação com colorectal [17] e cancros do pulmão [18], leucemia linfoblástica aguda [19], mieloma múltiplo [20], glioma [21] e meningioma [22] utilizando dados do relatado anteriormente GWAS. No entanto, nossos dados não suportam esta hipótese e não observamos, para qualquer um desses tipos de câncer, um efeito significativo do genótipo rs3845536 (ou um SNP correlacionados em R
2≥0.8) sobre o risco de tumor.
Em resumo, nós relatamos um potencial risco de RCC susceptibilidade locus candidato em rs3845536. Esta constatação implica variação genética em
ALDH9A1
no desenvolvimento da RCC. Semelhante a outros sucessos GWAS, rs3845536 é uma variante comum e confere risco moderado de RCC. No entanto convincente nossa descoberta é de análise de dados Reino Unido, NCI e TCGA devido à falha para validar a associação na série IARC a observação tem que ser visto com um certo grau de cautela neste momento e mais a replicação é necessária. Notamos que devido tanto ao tamanho modesto do nosso conjunto de dados descoberta e o fato de que publicada RCC susceptibilidade loci em 2p21, 2q22.3, 8q24.21, 11q13.3, 12p11.33 e 12q24.31 conta para 5% do o risco familial variantes de risco adicionais são susceptíveis de ser identificável através expandiu analisa GWAS.
Materiais e Métodos
Ética declaração
Recolha de amostras de sangue e informações clinico-patológico de todo indivíduos foi realizada com o consentimento informado escrito com aprovações do conselho de ética do Royal Marsden NHS Hospitals Trust (CCR 1552/1922) e do Conselho Reino Unido Multicentre Ética em Pesquisa (07 /MRE01 /10). Detalhes sobre a aprovação de Ética para os estudos do NCI, TCGA e IARC são detalhados anteriormente [7].
Sujeitos e conjuntos de dados
conjuntos de dados GWAS foram relatados anteriormente [2]. (I) UK-GWAS foi baseada em 1.045 casos de CCR (incluindo 590 carcinomas claras celulares (CCCS), 42 carcinomas papilares (PCs), 33 carcinomas chromophobe (CCs) e 19 subtipos histológicos mistos ou outros) genotipados usando OmniExpress-12 Humano BeadChips , com 856 casos de julgamento do MRC SORCE e 189 casos recolhidos através do Institute of Cancer Research (ICR) e Royal Marsden NHS Hospitais Confiança e 5.200 controles genotipados usando matriz Hap1.2M-Duo personalizado com 2.699 indivíduos do caso Control Consortium Wellcome Trust 2 (WTCCC2) 1958 coorte de nascimento e 2501 do Serviço de sangue do Reino Unido. (Ii) NCI-GWAS foi baseada em 1.453 casos de CCR e 3.599 controles de fundo Europeia genotipados usando Illumina HumanHap HapMap 500, 610 ou 660W BeadChips. Os dados foram divulgados publicamente no 1.311 casos (incluindo 534 CCCs, 93 PCs, 86 outros subtipos histológicos) e 3.424 controles [7].
Como descrito anteriormente [2], foi aplicado um número de qualidade pré-especificado métricas de controlo aos dados. Especificamente foram utilizados os seguintes critérios para excluir indivíduos: globais genotipados com sucesso SNPs 97%, sexo discordante, valores discrepantes em um terreno de heterozigosidade contra falta completa, duplicação ou parentesco com a identidade estimada por descendência (IBD) 0,185 ou evidência de ascendência não europeu pela análise baseada-PCA usando amostras de referência HapMap (S2 Fig.). critérios de exclusão SNP incluíram: taxa de chamada 95%; diferentes taxas de genótipos em falta entre casos e controles no
P Art 10
-5; MAF 0,01; partida de Hardy-Weinberg nos controles em
P Art 10
-5. Uma visão geral de todas as exclusões de amostra é dado em S3 Fig. Adequação da correspondência de caso-controle foi avaliada por inspeção de parcelas Q-Q de estatísticas de teste e por meio do fator de inflação λ
GC.
série Replication
Para a replicação, nós utilizado, como detalhado anteriormente [2], a partir de dados TCGA e IARC. Resumidamente, os casos de células claras TCGA RCC (estudo KIRC, número de acesso phs000178.v7.p6) foram genotipados usando a matriz Affymetrix Genome-Wide SNP Humano 6.0. Para controles que fez uso de dados sobre indivíduos saudáveis do estudo câncer de mama e de próstata MEGC, genotipados usando Illumina HumanHap550 e Fase 1A HumanHap300 + Fase 1BHumanHap240 Beadchips respectivamente. Ambos os casos e controles foram formalmente examinadas para uma sobreposição com as amostras NCI GWAS. Qualquer TCGA ou amostra MEGC encontrado para ser uma duplicata de ou relacionados a uma amostra do NCI GWAS foi removido do conjunto de dados de replicação. Após nova verificação de parentesco e europeu ascendência 383 casos e 2.189 controles constituída a série replicação TCGA /MEGC. A Agência Internacional de Investigação do Cancro (IARC) GWAS consistiu de 2.461 casos de CCR (incluindo 1.340 CCCs, 95 PCs, 88 outros subtipos histológicos) e 5.081 controles de fundo Europeu de oito estudos europeus) e foi previamente descrito [7]. Genotipagem de casos e controles foi realizada usando Illumina HumanHap300, 550 ou 610 Quad Beadchips. Dados derivados das três matrizes foram imputados para recuperar genótipo rs3845536.
Estatística e bioinformática analisa
R (v3.02) e software SNPTEST (v2.4.1) foram utilizados para análise. Associação entre SNPs individuais e risco RCC foi avaliada pelo teste de tendência de Cochran-Armitage. regressão logística incondicional foi utilizada para calcular RUP e associado ICs de 95%. O UK-GWAS não necessita de quaisquer co-variáveis para ajustar, o NCI-GWAS exigiu o ajuste para centro de estudos eo TCGA-GWAS exigiu o ajuste para o primeiro componente principal. Faseamento dos genótipos SNP GWAS foi realizada utilizando SHAPEIT v2.644. SNPs sem tipo foram imputados usando IMPUTEv2 (v2.3.0) com dados do Projeto 1000 Genomas (Fase 1, integrado conjunto de variantes, v3.20101123, divulgados no site da IMPUTEv2 em 9 de Dezembro de 2013) e UK10K (ALSPAC, EGAS00001000090 /EGAD00001000195 e TwinsUK , EGAS00001000108 /EGAD00001000194, apenas estudos) utilizados como painéis de referência. A análise dos dados imputada foi realizado utilizando SNPTEST v2.4.1 para contabilizar incertezas na previsão SNP. Associação meta-análises só incluiu marcadores com informações pontuações 0,4, taxas de chamada imputados /SNP 0,9 (Reino Unido estudos NCI) e MAFs 0,005. Meta-análises foram realizadas com a meta v2.4-1 pacote R, usando as probabilidades de genótipos de IMPUTEv2 para SNPs sem tipo. A heterogeneidade foi avaliada por meio de Cochran
Q
estatística ea proporção da variação total, devido à heterogeneidade foi avaliada usando o
I
2 estatística.
taxa de HapMap recombinação ( cm /Mb) foi usada para definir blocos de LD. A taxa de recombinação definida utilizando os pontos de acesso de recombinação Oxford e em função da distribuição de ICs definidos por Gabriel e colaboradores [23].
A fidelidade de imputação, como avaliado pela concordância entre imputada e directamente genotipados SNPs, foi examinado em um subconjunto aleatório de amostras do Reino Unido-GWAS. Para quantificar a fidelidade de imputação foi calculado o coeficiente de correlação r de Pearson
2 entre valores diretamente genotipados (contando o número de alelos de referência, tendo valores discretos em {0, 1, 2}) e os genótipos imputados (tomando valores reais no intervalo [0,2])
o risco relativo familiar de RCC atribuível a uma variante específica foi calculada usando a fórmula a partir de [24]:., onde o risco relativo irmão geral
λ
0 para RCC é 2.45 [5].
Fig. 2 foi produzido usando visPIG [25].
A análise dos dados TCGA
As associações de SNP genótipo com a expressão do gene em RCC foi investigado utilizando dados TCGA gerados usando matrizes Agilent 244K personalizado G4502A. A frequência de mutações foi obtida usando o CBioPortal para o servidor web Cancer Genomics.
Informações de Apoio
Informação de apoio está disponível em
PLOS ONE
online.
URLs
R core Team (2013). R: A linguagem e ambiente para computação estatística. Fundação R para Statistical Computing, Viena, Áustria. URL https://www.R-project.org/
Illumina:. https://www.illumina.com
dbSNP: http: //www.ncbi.nlm.nih .gov /projetos /SNP
HapMap: https://www.hapmap.org
1000Genomes: https://www.1000genomes.org
visPIG: http: //vispig.icr.ac.uk
imputar: https://mathgen.stats.ox.ac.uk/impute/impute
SNPTEST: http: //www.stats. ox.ac.uk/~marchini/software/gwas/snptest
cBioPortal para o cancro Genomics: https://www.cbioportal.org
Wellcome Trust Caso Control Consortium: www.wtccc. org.uk
Herança mendeliana No Man: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim
O projeto Cancer Genome Atlas: https://cancergenome.nih.gov
Genevar (gene Expression variação): https://www.sanger.ac.uk/resources
SORCE: https://www.ctu.mrc.ac.uk
marcadores de câncer de susceptibilidade genética (
MEGC
): cgems.cancer.gov
Informações de Apoio
S1 Dataset. UK . NCI resultados do teste de associação com os resultados da meta-análise
arquivo de texto ASCII delimitado por tabulações com linha um cabeceamento
doi:. 10.1371 /journal.pone.0122589.s001
(TXT)
S1 Fig. parcelas Q-Q de Cochran-Armitage estatísticas de teste tendência de associação com base em meta-análise de UK-GWAS e NCI-GWAS pré-imputação (a-b); . Pós-imputação (eh) e rara SNPs pós-imputação (IL): A linha de identidade é indicado como uma linha tracejada azul
doi:. 10.1371 /journal.pone.0122589.s002
(TIF)
S2 Fig. dois primeiros componentes principais dos conjuntos de dados do Reino Unido e do NCI, usado para a remoção de amostras com base em ascendência durante o controle de qualidade.
caso e amostras de controlo são indicados como cruzes cinza e preto, com as populações de referência HapMap mostrados como discos coloridos em negrito.
doi: 10.1371 /journal.pone.0122589.s003
(TIF)
S3 Fig. . GWAS controle de qualidade dos dados
Os detalhes são fornecidos de amostras, SNPs e controle de qualidade (QC) utilizado em cada GWAS
doi:. 10.1371 /journal.pone.0122589.s004
(TIF)
S1 Mesa. Evidência para associação relatou no anteriormente RCC susceptibilidade loci
em cada locus valores são indicados para o relatado anteriormente SNPs e a liderança SNP neste estudo
doi:.. 10.1371 /journal.pone.0122589.s005
( PDF)
Tabela S2. UK NCI meta-análise para todas as variantes tomadas até à fase de replicação
doi:. 10.1371 /journal.pone.0122589.s006
(PDF)
S3 Tabela. Reino Unido, NCI . TCGA meta-análise para todas as variantes tomadas até à fase de replicação
mostradas em negrito são as variantes alcançar
P
fixo 5×10
-8
doi:. 10.1371 /journal.pone.0122589.s007
(PDF)
Tabela S4. significado dos termos de interação de rs3845536 com SNPs de risco previamente publicadas para RCC
doi:. 10.1371 /journal.pone.0122589.s008
(PDF)
Reconhecimentos
Agradecemos os participantes do estudo e suas famílias e os pesquisadores do estudo e coordenadores para o trabalho no recrutamento. Este uso estudo feita dos dados de genotipagem do Cohort 1958 Nascimento e amostras do Serviço Nacional de Sangue, gentilmente disponibilizados pelo Wellcome Trust Caso Controle Consortium 2. A lista completa dos investigadores que contribuíram para a geração dos dados está disponível em http: //www.wtccc.org.uk/. Os resultados publicados aqui estão total ou parcialmente com base em dados gerados pelo projecto-piloto Cancer Genome Atlas estabelecido pela NCI e NHGRI. Informações sobre TCGA e os investigadores e instituições que constituem a rede de pesquisa TCGA pode ser encontrada em https://cancergenome.nih.gov/. Este estudo faz uso de dados gerados pelo Consórcio UK10K, derivadas de amostras dos estudos ALSPAC e TwinsUK. Uma lista completa dos investigadores que contribuíram para a geração dos dados está disponível a partir www.UK10K.org. Financiamento para UK10K foi fornecido pelo Wellcome Trust sob concessão WT091310. Finalmente, reconhecemos o trabalho da seguinte US indivíduos Lee E. Moore (Division of Cancer Epidemiology and Genetics, NCI, Institutos Nacionais de Saúde, Departamento de Saúde e Serviços Humanos), Kevin B. Jacobs (Division of Cancer Epidemiology and Genetics, NCI , Institutos Nacionais de Saúde, Departamento de Saúde e Serviços Humanos; Cancer Genomics Research Laboratory, Leidos Biomedical Research Inc.); Jorge R. Toro (Division of Cancer Epidemiology and Genetics, NCI, Institutos Nacionais de Saúde, Departamento de Saúde e Serviços Humanos); Joanne S. Colt (Division of Cancer Epidemiology and Genetics, NCI, Institutos Nacionais de Saúde, Departamento de Saúde e Serviços Humanos); Fé G. Davis (Divisão de Epidemiologia /Bioestatística da Faculdade de Saúde Pública da Universidade de Illinois, em Chicago); Kendra L. Schwartz (Karmanos Cancer Institute e do Departamento de Medicina de Família, Wayne State University); Christine D. Berg (Divisão de Prevenção do Cancro, NCI, Institutos Nacionais de Saúde, Departamento de Saúde e Serviços Humanos); Robert L. Grubb III (Divisão de Cirurgia Urológica da Faculdade de Medicina da Universidade de Washington); Michelle A. Hildebrandt (Departamento de Epidemiologia, Divisão de Prevenção do Câncer e Ciências da População, da Universidade do Texas MD Anderson Cancer Center), Xia Pu (Departamento de Epidemiologia, Divisão de Prevenção do Câncer e Ciências da População, da Universidade do Texas MD Anderson Cancer Center ); Amy Hutchinson (Division of Cancer Epidemiology and Genetics, NCI, Institutos Nacionais de Saúde, Departamento de Saúde e Serviços Humanos; Cancer Genomics Research Laboratory, Leidos Biomedical Research Inc.); Joseph F. Fraumeni Jr (Division of Cancer Epidemiology and Genetics, NCI, Institutos Nacionais de Saúde, Departamento de Saúde e Serviços Humanos) e Meredith Yeager (Division of Cancer Epidemiology and Genetics, NCI, Institutos Nacionais de Saúde, Departamento de Saúde e Serviços Humanos; Cancer Research Laboratory Genomics, Leidos Biomedical Research Inc.)
os autores gostariam de agradecer os participantes e pesquisadores das seguintes estudos IARC:. EPIC, HUNT2, estudo NCI /IARC Europa Central, ashram, CeRePP, o Leeds coorte, o estudo busca eo estudo de caso-controle de Moscou. Mais detalhes desses estudos podem ser encontrados no material suplementar de Purdue et ai, Nature Genetics, 2011.