Abstract
Fundo
Até o momento, a associação entre a fosfolipase C epsilon 1 (
PLCE1
) rs2274223 A G e risco de câncer do trato digestivo (DTC) permanece inconclusivos. Para obter uma estimativa mais precisa da associação, foi realizada uma meta-análise de todos os estudos de caso-controle elegíveis envolvendo 8281 casos e 10.532 controles.
Métodos
Uma pesquisa abrangente foi realizado para identificar todos os estudos elegíveis de
PLCE1
risco de câncer de polimorfismo rs2274223 e do trato digestivo. O odds ratio (OR) eo intervalo de confiança de 95% (IC 95%) foram calculados usando um modelo de efeito fixo ou aleatório. Heterogeneidade, viés de publicação e análise de sensibilidade também foram exploradas
Resultados
No geral, o
rs2274223 PLCE1
A . G polimorfismo foi associado com risco de DTC em todos os modelos genéticos (GA vs. AA: OR = 1,21, 95% CI = 1,14-1,29,
P Art 0,001; AA GG vs.: OR = 1,30, 95% CI = 1,06-1,60,
P
= 0,012; GG /GA vs. AA: OR = 1,20, 95% CI = 1,10-1,32,
P Art 0,001; GG vs. GA /AA: OR = 1,21, 95% CI = 1,01-1,46,
P
= 0,040). O modelo recessivo não alcançou significância estatística quando os
P valores
foram Bonferroni corrigido para 0,0125. Na análise estratificada por tipo de câncer, etnia e fonte de controles, observou-se aumento significativo do risco de câncer de esôfago, os asiáticos em três modelos genéticos (comparação heterozigoto, comparação homozigoto e modelo dominante), estudos de base populacional em todos os modelos genéticos e para câncer gástrico na comparação heterozigoto e modelo dominante após a correção de Bonferroni. No entanto, no subsite de câncer gástrico, nenhuma associação significativa foi encontrada tanto em cárdia ou cancro gástrico não-cárdia.
Conclusão
O nosso estudo indicou que
PLCE1
rs2274223 A polimorfismo G foi significativamente associada com maior risco de DTC, especialmente entre as populações asiáticas. Devido a algumas pequenas limitações, os nossos resultados devem ser confirmados em estudos futuros
Citation:. Zhang X, Zhang Y, Gu D, Cao C, Zhang Q, Xu Z, et al. (2013) maior risco de desenvolver cancro da Digestive Tract em Indivíduos que leva a
PLCE1
rs2274223 A G Polimorfismo: Evidências de uma meta-análise. PLoS ONE 8 (10): e76425. doi: 10.1371 /journal.pone.0076425
editor: Jian-Xin Gao, Xangai Jiao Tong University School of Medicine, China
Recebido: 28 Março, 2013; Aceito: 26 de agosto de 2013; Publicação: 07 de outubro de 2013
Direitos de autor: © 2013 Zhang et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. O trabalho foi apoiado por uma concessão do Ministério da Saúde e Bem-Estar da Nanjing, China; número de concessão: YKK10097; Website: https://www.njh.gov.cn. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
câncer do trato digestivo (DTC) referindo-se a um grupo de doenças (por exemplo, localizado na cavidade oral, faringe e laringe, esôfago, estômago, intestinos delgado e grosso) é o câncer mais comum em todo o mundo. Estimou-se que havia cerca de 316970 novos casos diagnosticados e 147,150 mortes causadas pela DTC nos Estados Unidos em 2011 [1]. Esofágica, gástrica e colorretal são as principais causas de morte relacionada ao câncer em países asiáticos orientais [2], [3]. Portanto, a identificação de fatores de risco potenciais para DTC pode contribuir para os diagnósticos de prevenção e primeiros desses cânceres letais.
Tem sido sugerido que DTC carcinogênese é um efeito combinado de vários fatores, que contém fatores ambientais, hábitos alimentares e susceptibilidade herdada [4], [5]. O consumo de álcool e fumo do tabaco são os fatores de risco bem reconhecido para DTC [6]. Apesar da alta prevalência de
Helicobacter pylori
(
HP
) infecção no câncer gástrico, o papilomavírus humano (
HPV
) é reconhecido como um importante fator de risco para o câncer oropharygeal [7 ], [8]. Recentemente, evidências acumuladas tem mostrado que os factores genéticos, especialmente os polimorfismos do gene, que envolvem em vários processos biológicos, tais como o metabolismo cancerígeno, a apoptose, a reparação do ADN, a regulação do ciclo celular, e outros processos celulares, desempenham um papel importante na etiologia de DTC [9 ], [10], [11], [12].
o
PLCE1
gene, localizado no cromossoma 10q23, é um membro único da família fosfolipase [13].
PLCE1
codifica a epsilon fosfolipase C 1 (
PLCε1
) que catalisa a hidrólise de fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato nos mensageiros secundários inositol 1,4,5-trifosfato e diacilglicerol (DAG ), que participam no crescimento celular, diferenciação e de expressão de genes [14].
PLCE1
foi especulado para ser um efector de GTPases pequenas das famílias Ras, Rap e Rho, e contém um domínio de factor de nucleótido guanina troca de Ras de GTPases pequenas semelhantes na sua extremidade N-terminal e dois Ras de ligação domínios na sua extremidade C-terminal [13], [14], [15], [16]. Estudos recentes têm relatado que
PLCE1
desempenha um papel crucial na carcinogênese e progressão de vários tipos de cancros, incluindo cancros do intestino, pele, bexiga, colo e cabeça e pescoço [17], [18], [19 ], [20], [21]
Rs2274223 (a G). é um não-sinónimo polimorfismos de nucleotídeo único (SNP) localizados em 26 exão do
gene PLCE1
e resultar em a mudança de aminoácidos de histidina (His) para arginina (Arg) no códon 1927 da
PLCE1
. Em 2010, dois estudos de associação do genoma de grande escala (GWASs) simultaneamente relatou que os novos e notáveis rs2274223 do locus de baixa penetrância de susceptibilidade foi fortemente associado ao risco de carcinoma de esôfago de células escamosas (CCEE) e adenocarcinoma da cárdia gástrica (GCA) em chinês população [22], [23]. Estudos recentes indicaram que rs2274223 (A G), foi associada a um risco aumentado de mais DTC, tais como os cancros da cavidade oral, da faringe e da laringe, do esófago e estômago [24], [25], [26], [27] [28], [29], [30], [31]. Curiosamente, um outro estudo mostrou que rs2274223 foi associada com um efeito protector contra o cancro colo-rectal (CRC) em uma população chinesa [32]. Caso contrário, como relatado em uma população holandesa e uma população Sul-Africano, era improvável que o
PLCE1
rs2274223 SNP desempenha um papel no adenocarcinoma esofágico (EAC) ou CICAc susceptibilidade [33], [34]. Além disso, houve um estudo incidiu sobre as associações entre o alelo rs2274223-G e o prognóstico dos pacientes com câncer gástrico, sugerindo que os indivíduos com genótipos AG /GG rs2274223 tiveram uma taxa de sobrevivência maior do que os portadores do genótipo AA [35].
Até o momento, a associação entre o rs2274223 (a G) ea susceptibilidade do DTC são inconclusivos em diferentes tipos e etnias câncer, parcialmente por causa dos diferentes efeitos do polimorfismo sobre variantes de risco DTC ea amostra relativamente pequena tamanho em cada um dos estudos publicados. Assim, foi realizada uma meta-análise de todos os estudos de caso-controle elegíveis envolvendo 8281 casos e 10.532 controles para estimar o risco global DTC do rs2274223 (A G). Polimorfismo
Materiais e Métodos
Identificação e Qualificação de relevante Estudos
Foram pesquisados PubMed e Embase (atualizado até 28 de fevereiro de 2013), utilizando os seguintes termos de pesquisa: “rs2274223”, “
PLCE1
“, “10q23”, “susceptibilidade genética”, “SNP”, “polimorfismo” ou “variação” e “câncer” ou “carcinoma” ou “neoplasia”. A busca foi limitada a artigos em língua Inglês. Nós também usamos uma revista manual de referências de estudos originais sobre este tema, a fim de identificar estudos adicionais. Estudos incluídos em nossa meta-análise tem que seguir os seguintes critérios de inclusão: (a) avaliou o
PLCE1
polimorfismo rs2274223 e câncer risco, (b) utilizou um desenho de caso-controle e (c) contido frequência genótipo disponível .
Data Extraction
dados extraídos Dois investigadores independentemente e chegaram a um consenso em todos os itens em caso de discordância. Para cada estudo elegível, os seguintes dados foram extraídos: o nome do primeiro autor, ano de publicação, etnia, país de origem, tipo de câncer, o valor de Hardy-Weinberg (HWE), fonte de controles, método de genotipagem, e os números de genotipados casos e controles. descidas étnicos foram categorizados como europeu e asiático (o único estudo Africano foi excluído). Para os estudos incluindo indivíduos de diferentes locais de câncer gástrico (cárdia e não-cárdia), os dados foram extraídos separadamente, sempre que possível.
Análise Estatística
A força da associação entre o
PLCE1
rs2274223 polimorfismo eo risco de câncer foi avaliada pelo odds ratio (OR) eo intervalo de confiança de 95% (IC 95%). RUP reunidas foram obtidos a partir da combinação de estudos individuais por comparação heterozigótico (AG vs AA), a comparação homozigoto (GG vs AA), um modelo dominante (AA /GA vs GG), e um modelo recessivo (AA vs AG /GG). O significado de RUP reunida foi determinada utilizando o teste-Z. correção de Bonferroni foi utilizado para testes múltiplos. Porque comparações múltiplas foram realizadas 4 vezes, respectivamente, a
valor P
menor do que 0,05 /4 (0,0125) foi aceito para significância estatística após correção de Bonferroni. Ambos estatística Q do Cochran para testar a heterogeneidade e a estatística I2 para quantificar a proporção da variação total devido à heterogeneidade foram calculados para estimar heterogeneidade entre os estudos incluídos [36], [37]. Se o
valor P
do teste Q foi 0,05, indicando uma falta de heterogeneidade entre os estudos, o resumo ou a estimativa de cada estudo foi calculado pelo modelo de efeitos fixos (o método de Mantel-Haenszel) [38 ]. Caso contrário, foi utilizado modelo de efeitos aleatórios (o método DerSimonian e Laird) [39]. análises estratificadas também foram realizadas por tipo de câncer, etnia, fonte de controles e local do câncer gástrico. As análises de sensibilidade foram realizados para avaliar a estabilidade dos resultados por eliminação de um único estudo na meta-análise de cada vez para mostrar a influência dos dados individuais definidos para o OU reunidas. parcelas funil e teste de regressão linear de Egger foram usadas para avaliar o viés de publicação potencial [40]. Todas as análises foram realizadas usando o software Stata (versão 8.2; StataCorp LP, College Station, TX), utilizando dois lados
P valores
Resultados
Características de Estudos
a figura 1 ilustra o processo de seleção do estudo. Um total de onze estudos elegíveis envolvendo 8281 casos e 10.532 controles preencheram todos os critérios de inclusão e foram incluídos nas análises combinadas [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30] , [31], [32]. As características principais destes estudos são apresentados na Tabela 1. A distribuição dos genótipos dos controlos era consistente com o equilíbrio de Hardy-Weinberg para todos os estudos seleccionados. Todos os estudos foram estudos de caso-controle, incluindo um câncer gástrico e de estudo de câncer de esôfago, dois estudos com câncer gástrico, cinco estudos de câncer de esôfago, estudo de câncer colorretal um e dois de cabeça e pescoço (cavidade oral, faringe e laringe) estudos de câncer. Dentre esses estudos com câncer gástrico, dois estudos forneceu informações genótipo do cárdia e câncer gástrico não-cárdia. Havia sete estudos envolveram descendentes asiáticos, três estudos envolvidos descendentes de europeus e um estudo descendentes africanos envolvidos. Controles em sete estudos eram de base populacional e foram baseadas hospital outros quatro estudos. O ensaio TaqMan foi realizada em sete dos onze estudos.
Quantitative síntese