Abstract

Como a resistência à insulina (RI) é um fator de risco estabelecido para o câncer colorretal (CRC), exploramos a associação entre cada um dos polimorfismos do gene relacionado com o IR de adiponectina (

ADIPOQ

) rs2241766, proteína desacopladora 2 (

UCP2

) rs659366 e gordo proteína de ligação do ácido (

FABP2

) rs1799883 e risco de CRC. Genotipagem de amostras de sangue e coleção de estilo de vida e hábitos alimentares foram realizadas para 400 pares de caso-controle. regressão logística incondicional (ULR) foi aplicado para avaliar os efeitos dos três polimorfismos de nucleotídeo único (SNP), fatores ambientais. Ambos ULR e redução de dimensionalidade multifatorial generalizada (GMDR) foram usados ​​para testar as interações gene-gene e gene-ambiente sobre o risco de CRC. Os indivíduos portadores do

ADIPOQ

rs2241766 TG + genótipo GG tinham um risco maior CRC do que os portadores do genótipo TT (OR = 1,429, IC 95% 1,069-1,909). As interações aditivos e multiplicativos entre

ADIPOQ

rs2241766 e

FABP2

rs1799883 no CRC foram encontrados por ULR (Reri = 0,764, IC 95% 0.218~1.311, AP = 0,514, IC 95% 0.165~ 0,864, S = -1,745, IC 95% é inatingível, e P

Multi = 0,017, respectivamente). Além disso, a ordem elevada interacção gene-gene das três SNPs foram encontrados por GMDR (P = 0,0107). Foi observado um efeito dose significativa com um número crescente de genótipos de risco como o risco de CRC aumentou (P

tendência = 0,037). Em GMDR, a interação gene-ambiente entre os três SNPs e consumo de carne vermelha sobre o risco de CRC foi significativa (P = 0,0107). Em comparação com indivíduos com baixo consumo de carne vermelha e de genótipos de risco nulo, aqueles com alto consumo de carne vermelha-e três genótipos de risco teve 3.439 vezes risco de CRC (IC 95% 1,410-8,385). Em conclusão, os resultados mostraram que o

ADIPOQ

rs2241766 TG + genótipo GG aumento do risco CRC. Dada a complexidade do agente cancerígeno para CRC,

ADIPOQ

rs2241766,

UCP2

rs659366,

FABP2

rs1799883 e consumo de carne vermelha potencialmente trabalharam juntos em afetar risco CRC.

Citation: Hu X, Yuan P, Yan J, Feng F, Li X, Liu W, et al. (2013) Gene Polimorfismos de

ADIPOQ

+ 45T G,

UCP2

-866G A, e

FABP2

Ala54Thr sobre o risco de câncer colorretal: caso a caso Matched Estudo de Controlo. PLoS ONE 8 (6): e67275. doi: 10.1371 /journal.pone.0067275

editor: Xiao-Ping Miao, MOE chave do Laboratório de Ambiente e Saúde, Escola de Saúde Pública, Tongji Medical College, Huazhong Universidade de Ciência e Tecnologia, China

Recebido: 23 de fevereiro de 2013; Aceito: 15 de maio de 2013; Publicação: 27 de junho de 2013

Direitos de autor: © 2013 Hu et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este trabalho foi apoiado pelo Fundo de Doutorado do Ministério da Educação da China (Grant número 20090181120019) e da National Science Foundation Natural da China (Grant Número 81.102.196). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o câncer colorretal (CRC) é o segundo câncer mais comumente diagnosticado e a quarta principal causa de mortes por câncer em todo o mundo [1]. Considerando a ocidentalização de hábitos alimentares e estilo de vida muda, as taxas de incidência de CRC no Leste da Ásia e da Europa Oriental, que historicamente tiveram as taxas mais baixas, têm notavelmente aumentado nos últimos anos [2]. Na China, as taxas de incidência de CRC cresceu de 15,0 /10

5-32,5 /10

5 entre os homens e de 9,7 /10

5-26,7 /10

5 entre as mulheres, dentro do prazo de 2005 a 2007, ao passo que as taxas de mortalidade aumentou de 8,6 /10

5-15,6 /10

5 entre os homens e de 5,4 /10

5-12,7 /10

5 entre as mulheres [3].

Embora o mecanismo de CRC permanece incerto, muitos pesquisadores têm sugerido que fatores ambientais e genéticos trabalhar em conjunto sobre a proliferação de CRC [4]. hábitos alimentares ocidentais, tais como o consumo de carne de alta-vermelho [5], e de um estilo de vida sedentário ter sido provada a desempenhar um papel importante no desenvolvimento da CRC [6]. Ao contrário das pessoas de saúde, os indivíduos que sofrem de obesidade e diabetes mellitus tipo 2 (DM2) têm alta incidência e mortalidade de câncer [7], [8], Considerando que tanto a obesidade e DM2 estão associados com a resistência à insulina (RI) [9], [ ,,,0],10]. Na década de 1990, McKeown-Eyssen [11] e Giovannucci [12] originalmente proposto uma hipótese de “insulina câncer de resistência e vírgula”.

IR é caracterizada por hiperinsulinemia compensatória resultante da resposta biológica prejudicada à ação da insulina [13 ] e acredita-se aumentar o risco de hiperlipidemia [14], diabetes mellitus tipo 2 [10], e cancro [15]. Embora os mecanismos para a associação entre IR e risco de câncer são desconhecidos, 3 mecanismos potenciais explicar a relação. Em primeiro lugar, a hiperinsulinemia e um elevado insulin-like growth factor-1 de nível (IGF-1), que são causadas por um aumento da insulina, promover a proliferação de células e inibir a apoptose, contribuindo para a supressão da síntese hepática da globulina de ligação à hormona [ ,,,0],16], [17]. Em segundo lugar, as espécies reativas de oxigênio elevados frequentemente associados com IR podem danificar o DNA por mutagênese e carcinogênese [18]. Em terceiro lugar, o ambiente inflamatória de doentes com obesidade e diabetes mellitus tipo 2 podem promover a carcinogénese [19]. Os mecanismos mencionados acima também são apropriadas para a associação entre IR e risco de CRC, e muitos estudos elaborados sobre o relacionamento. Um estudo sobre nocaute do gene da gastrina (GAS-KO) [20] indicaram que a perda de gastrina amidada pode aumentar a hiperinsulinemia e a carcinogénese do cólon e, além disso, carcinogénese do cólon, como um resultado da hiperinsulinemia. Limburg et ai. [21] realizaram um estudo prospectivo entre os fumantes do sexo masculino, sugerindo que hyerinsulinemia foi um fator de risco CRC. Um estudo recente realizado por Ortiz et al. [22] formulou uma conclusão de que a obesidade central e IR desempenharam papéis importantes na fase inicial da neoplasia colorretal, particularmente entre os homens. Komninou et ai. [23] realizaram uma revisão sobre a contribuição do IR à carcinogênese do cólon e forneceu um forte apoio para a hipótese.

IR é um fenótipo complexo com forte predisposição genética. Um certo número de genes estão relacionados com IR, principalmente compreendendo o gene de adiponectina (

ADIPOQ

), proteína de desacoplamento 2 (

UCP2

), de ligação de ácido gordo da proteína 2 (

FABP2

), β

3 receptor adrenérgico (

β

3-AR

), calpaína 10 gene (

capn-10

) e receptor de insulina (

INSR

). Partimos do pressuposto de que um SNP, que sustentou sua associação com IR em vários estudos, pode ser um bom candidato para explorar o papel da genética dos genes selecionados em risco CRC no estudo atual. Depois de fazer uma extensa artigo de revisão, escolhemos três dos genes hotspot mais estudados e seus respectivos loci, cujos impactos sobre IR estavam putativa, para investigar a associação entre os polimorfismos de genes relacionados com IR e da susceptibilidade à CRC. Estes polimorfismos de nucleotídeo único (SNP) são

ADIPOQ

+ 45T G (rs2241766),

UCP2

-866G A (rs659366), e

FABP2

Ala54Thr (rs1799883) . Até agora, exceto para

ADIPOQ

rs2241766, nenhuma pesquisa foi conduzida sobre as relações entre cada um dos

UCP2

rs659366 e

FABP2

rs1799883 e CRC risco.

Para nosso conhecimento, este é o primeiro estudo relatando a associação de polimorfismos do gene da via IR com o risco de CRC. O consumo elevado de carne vermelha tem sido demonstrado aumentar o risco de IR [24] e CRC [5]. A interação gene-gene e gene-ambiente é um tema quente em epidemiologia genética [25-27], assim, nós exploramos a associação de polimorfismos de genes relacionados com o IR e risco de CRC para identificar genes suscetíveis e observar o gene-gene e gene- interação vermelho consumo de carne no CRC.

Materiais e Métodos

Estudo da População

Oitocentos (400 casos com CRC e 400 controles) indivíduos foram incluídos. Todos eles eram chineses han, com idades entre 20 anos e 80 anos de idade, e tinha vivido em Sichuan durante pelo menos 20 anos. Casos com CRC primária recém-histopatologicamente diagnosticados entre julho de 2010 e maio de 2012, foram recrutados a partir do Hospital Sichuan Câncer (Chengdu, Sichuan, China). Os casos incluem 268 (67,0%) indivíduos com câncer retal e 132 (33,0%) indivíduos com cancro do cólon. Os controles foram selecionados a partir de pessoas saudáveis ​​que receberam exames médicos de rotina no Centro Zhonghe Community Health Serviço (Chengdu, Sichuan, China) durante o mesmo período que os casos. Os casos e os controles não têm qualquer história anterior de câncer. Controles foram pareados 01:01 para casos por sexo e idade (± 3 anos), no momento da inscrição.

sangue total consentimento informado para uma entrevista e 2 ml periférica Escrito foram obtidas de cada participante do estudo. O protocolo do estudo foi aprovado pelo Conselho de Administração da Universidade de Sichuan Institutional Review.

exposição a factores ambientais

Bem treinado entrevistadores utilizado um questionário estruturado e validado para coletar informações de indivíduos pessoalmente e seguiu uma escrita protocolo para determinar e reduzir monitoramento, entrevistador, e viés de memória. O questionário perguntou sobre as características demográficas e dos potenciais fatores de risco de CRC que incluem história familiar de CRC, especificamente entre os primeiro e segundo grau parentes, sedentarismo medido no número de sentados horas por dia, tabagismo, álcool potável e hábitos de beber chá medidos por duração, tipo e consumo e consumo de carne vermelha, que incluem carne bovina, cordeiro e carne de porco, medido pelo frequências por semana. Fumo, álcool-potável, e chá-hábitos de consumo foram definidos como fumar mais de um cigarro por dia durante pelo menos 6 meses, o consumo de álcool mais de duas vezes por semana, durante pelo menos 6 meses, e beber o chá mais de uma vezes por dia durante pelo menos 6 meses, respectivamente. consumo de carne vermelha foi definida como mais de 50 g de uma vez de acordo com os hábitos alimentares dos moradores de Sichuan e medido por frequências por semana. As medianas do consumo de carne vermelha para os casos e controles foram 9 vezes /semana e 7 vezes /semana, respectivamente. De acordo com a mediana nos controles ea 50-75 g /dia o consumo de carne vermelha aconselhado por Dietary orientação e Balance Diet Pagoda por residentes chineses, dividimos o consumo de carne vermelha em variáveis ​​dicotomizadas com 7 vezes /semana, como o valor cortado. Dúvidas sobre os estilos de vida e hábitos alimentares foram convidados pelo estado geral em referência aos 10 anos antes do diagnóstico da doença.

Extração de DNA e genotipagem

Os casos e controles foram solicitados a fornecer 2 ml total periférico sangue, o qual foi recolhido em citrato trissódico e armazenado a -40 ° C. O ADN genómico foi extraído a partir de sangue total usando SE sangue DNA Kit (Bio-Tek Omega, Cantão, China), de acordo com as instruções do fabricante. Conforme descrito anteriormente [28], [29], [30], a reação-polimorfismo de comprimento de fragmentos de restrição em cadeia da polimerase (PCR-RFLP) método foi aplicado para detectar a

ADIPOQ

rs2241766,

UCP2

rs659366, e

FABP2

genótipos rs1799883. Os principais parâmetros para o PCR-FPLP dos três SNPs são mostrados na Tabela 1.

Cento e sessenta amostras aleatórias (20% dos indivíduos no total) foram sequenciados utilizando um sequenciador ABI 3730XL (Applied Biosystems, Invitrogen Trading Co., Ltd., Shanghai, China) para confirmar a precisão do genótipo, e a taxa de concordância foi de 100%.

Análise estatística

regressão logística incondicional (ULR) foi realizada para estimar os efeitos de fatores ambientais sobre CRC. As distribuições de genótipos de

ADIPOQ

rs2241766,

UCP2

rs659366, e

FABP2

rs1799883 foram examinadas usando o

χ

2

bondade-de- teste de ajuste para verificar o equilíbrio de Hardy-Weinberg (HWE) no grupo de controle utilizando o software on-line, SHEesis (https://analysis.Bio-x.cn/myAnalysis.php). A variável genótipo foi analisada pela primeira vez como uma variável categórica e, em seguida, novamente analisadas como uma variável dicotomizados por combinação dos genótipos heterozigotos e homozigotos das variantes, com o genótipo selvagem como referência. As odds ratio (OR) com intervalo de confiança de 95% (IC) para os três SNPs sobre o risco de CRC foram calculados utilizando ULR e ajustado de acordo com a família capita renda anual, história familiar de CRC, sentado horas por dia, índice de massa corporal por (IMC ), e tabagismo, álcool potável e hábitos de beber chá. Para

ADIPOQ

rs2241766,

UCP2

rs659366, e

FABP2

rs1799883 com a respectiva frequência genótipo, foi calculado o poder estatístico para o nosso tamanho da amostra para detectar um OR de 1,5 é da seguinte forma:. 81,3%, 76,7% e 77,6%, respectivamente

Um interações de ordem de gene-gene e gene-ambiente foram detectadas por ULR com variáveis ​​como fatores ajustados acima indicado. Todos os três SNPs e carne vermelha foram divididos em variáveis ​​dicotomizadas pelo método mencionado acima, eo grupo com alto risco CRC foi representada por 1 eo outro foi representado por 0. cruzamento de duas variáveis ​​dicotomizadas, uma variável dummy foi obtida para quatro categorias: dois para a presença de cada factor por si só (oU

10 ou OR

01), uma para a presença de ambos os factores (oU

11), e uma para a ausência de ambos os factores (OR

00) o qual foi utilizado como referência no modelo de regressão. O OR para interação multiplicativa foi calculada pela OR

Multi = ou

11 /OU

10 × OR

01. O valor P para interação multiplicativa foi calculada comparando um modelo completo, incluindo um termo de interação multiplicativa a um modelo reduzido, sem um termo de interação, através de um teste da razão de verossimilhança. Para estimar a interação aditivo, o risco de excesso relativo de interação (Reri = ou

11- (OR

10 + OR

01-1)), proporção atribuída de interação (AP = Reri /OU

11 ), e o índice de sinergia (S = (OU

11-1) /[(OU

1/1) + (OU

1/10)]) e 95% de cis foram calculados por bootstrap que foram detalhados por Andersson et al. [31]

redução generalizada multifatorial dimensionalidade (GMDR, versão 0.7, obtido a partir de http:. //www.healthsystem

virginia.edu/internet/addiction-genomics/software/

). Foi aplicada para analisar a interacção de ordem alta do gene para o gene e gene-ambiente. Um certo número de parâmetros, incluindo o erro de predição, sinal de valor de P de teste, e a consistência de validação cruzada (CV), foram obtidas. O modelo com o mínimo erro de previsão, a pontuação máxima CV consistência e 0,05 ou menor valor P derivada do teste do sinal foi considerado como o melhor modelo. fatores de confusão, incluindo renda familiar per capita anual, história familiar de CRC, horas por dia sentado, IMC, tabagismo, hábito álcool beber e hábito beber chá foram incluídos como co-variáveis ​​nos modelos GMDR.

Geralmente, regressão logística (LR) é considerada ter maior precisão na análise de uma interação ordem, enquanto GMDR é mais adequado para encontrar a interação de ordem superior [32]. Assim, a interação de uma ordem foi recomendado para acompanhar os resultados da LR. A MDR é uma abordagem não-paramétrica e genética livre de modelo para ultrapassar algumas das limitações do LR (ie amostra limitação de tamanho) para detectar e caracterizar as interações gene-gene e gene-ambiente [27], [33].

O programa Microsoft Access foi usado para entrada de dados e de gestão, e SPSS18.0 (SPSS Inc., Chicago, IL) foram utilizados e GMDR v0.7 para análise estatística.

resultados

características dos participantes

Entre os participantes, o idades mínimas e máximas foram de 22,0 e 80,0 anos, respectivamente. As idades médias foram (55,73 ± 11,08) anos para os casos e (55,74 ± 11,19) anos para os controles (t = 0,010, P = 0,992). Para os casos e controles, 233 (58,2%) eram do sexo masculino e 167 (41,8%) eram do sexo feminino. ULR indicou que ter uma história familiar de CRC e horas por dia (≥ 8 horas /dia) já sentado foram associados com risco aumentado CRC (OR = 3,808, IC 95% 1,775-8,171 e OR = 1.810, 95% 1,250-2,620 CI , respectivamente), ao passo que o consumo de chá habitual diminuição do risco CRC (OR = 0,617, IC 95% 0,451-0,844). Em comparação com os participantes que tinham baixo consumo de carne vermelha (≤7 vezes /semana), foi observada uma 1.870 vezes (IC 95% 1,392-2,512) aumento do risco de CRC entre os que tinham alto consumo de carne vermelha-( 7 vezes /semana). Nenhuma associação foi identificada entre cada uma renda familiar per capita anual, IMC, tabagismo, hábito álcool potável e risco de CRC (Tabela 2).

As interações genótipos

A distribuição dos genótipos de

ADIPOQ

rs2241766,

UCP2

rs659366, e

FABP2

rs1799883 e sua associação com o risco de CRC são apresentados na Tabela 3. no grupo controle, as distribuições genotípicas dos três SNPs eram em EHW (χ

2 = 0,290, P = 0,865; χ

2 = 0,915, P = 0,633; e χ

2 = 0,422, P = 0,810, respectivamente). Com o genótipo TT para

ADIPOQ

rs2241766 como referência, o OR para o genótipo TG evidentemente aumentado (OR = 1,420, IC 95% 1,050-1,921), ao contrário para o genótipo GG (OR = 1,384, IC 95% 0,782-2,451). Portadores do genótipo GG TG + para

ADIPOQ

rs2241766 aumentou o risco CRC, com OR de 1,429 (IC 95% 1,069-1,909). Em comparação com o genótipo GG, o GA, genótipos AA e AA GA + de

UCP2

rs659366 não foram associados com o risco de CRC (OR = 0,839, IC 95% 0,610-1,152; OR = 1,047, IC 95% 0,682 -1,609; e OR = 0,888, IC 95% 0,658-1,197, respectivamente). O Ala /Tre, Thr /Thr e Ala /Thr + Thr /Thr genótipos para

FABP2

rs1799883 não aumentou o risco CRC, com o genótipo Ala /Ala como referência (OR = 0,893, IC 95% 0,656 -1,216; OR = 0,909, IC 95% 0,526-1,570; e OR = 0,899, IC 95% 0,672-1,201, respectivamente)

gene-gene e interação gene-ambiente

ULR e GMDR foram realizadas para explorar as interações gene-gene e gene-ambiente de

ADIPOQ

rs2241766,

UCP2

rs659366,

FABP2

rs1799883, e consumo de carne vermelha . Como mostrado na Tabela 4, por análise de ULR, a interacção gene-gene multiplicativo significativa entre

ADIPOQ

rs2241766 e

FABP2

rs1799883 foi detectado, com um OR

múltiplos de 2.013 (95% CI 1,131-3,646, P

Multi = 0,017). Os índices de interação do aditivo modelo para

ADIPOQ

rs2241766 e

FABP2

rs1799883 foram significativas (Reri = 0,764, IC 95% 0.218~1.311; AP = 0,514, IC 95% 0.165~0.864; e S = -1,745, IC 95% é inatingível). Nem interação multiplicativa nem aditivo interação entre

ADIPOQ

rs2241766 e

UCP2

rs659366, ou

UCP2

rs659366 e

FABP2

rs1799883 foi significativa. Como mostrado na tabela 5, por meio de análise GMDR, o modelo de interação de três fatores de

ADIPOQ

rs2241766,

UCP2

rs659366, e

FABP2

rs1799883 foi o melhor modelo identificado, com o erro mínimo previsão de 45,38%, a consistência máxima CV de 10/10 e um P-valor do teste sinal 0,0107. Colectivamente, a interacção potencial dos

ADIPOQ

rs2241766,

UCP2

rs659366, e

FABP2

rs1799883 sobre o risco de CRC podem existir em nosso estudo.

Os resultados das interações gene-ambiente multiplicativos sobre o risco de CRC são apresentados na Tabela 6. As RUP interacionais para cada um

ADIPOQ

rs2241766,

UCP2

rs659366,

FABP2

rs1799883 e consumo de carne vermelha foram 1.222, 1.422 e 1.095 (todos os ICs de 95% incluindo 1 e todos P

Multi 0,05), respectivamente. As interacções aditivas gene-ambiente não foram detectados, com os IC 95% para reri e AP incluindo 0 e S, incluindo de 1 (dados não mostrados). A Tabela 5 mostra os resultados obtidos a partir da análise GMDR por um factor de quatro modelos de factor ajustado por co-variáveis ​​acima mencionadas. O modelo de

ADIPOQ

rs2241766 e carne vermelha consumo teve o erro mínimo previsão de 41,41%, a consistência máxima CV de 10/10 e um P-valor do teste sinal 0,0010. O modelo incluindo três SNPs e consumo de carne vermelha teve o segundo erro mínimo previsão de 42,89%, a consistência máxima CV de 10/10 e um P-valor do teste sinal de 0,0107, o que indica que o potencial de interação entre os três SNPs e consumo de carne vermelha podem existir em afetar risco CRC.

Os efeitos cumulativos de

ADIPOQ

rs2241766,

UCP2

rs659366, e

FABP2

rs1799883 combinado com vermelho o consumo de carne sobre o risco de CRC são mostrados na tabela 7. com base nos resultados da tabela 3, os genótipos de

ADIPOQ

rs2241766 TG + GG,

UCP2

GG rs659366, e

FABP2

rs1799883 Ala /Ala genótipos foram considerados como de risco. Os indivíduos foram divididos em quatro subgrupos pelo número de genótipos de risco. Foi observado um efeito dose significativa com um número crescente de genótipos de risco como o risco de CRC aumentou (P

tendência = 0,037). Em comparação com indivíduos realizadas genótipos de risco nulo, aqueles realizados três genótipos de risco apresentaram maior risco CRC, com OR de 2,243 (IC 95% 1,196-4,207). Em comparação com indivíduos com baixo consumo de carne vermelha e de genótipos de risco nulo, aqueles com alto consumo de carne vermelha-e três genótipos de risco teve 3.439 vezes risco de CRC (IC 95% 1,410-8,385). Plausivelmente, estes resultados ainda proporcionado a base para a conclusão do GMDR que os potenciais interações entre gene-gene e consumo de carne gene-vermelho pode existir na afetando risco CRC.

Discussão

neste estudo caso-controle pareado, ULR foi usado para avaliar a associação dos polimorfismos do gene relacionado com o IR e CRC, e GMDR e ULR foram aplicados para explorar as possíveis interações de gene-gene e consumo de carne gene-vermelho no CRC.

IR tem uma forte predisposição genética. Entre os polimorfismos de genes relacionados ao IR,

ADIPOQ

rs2241766,

UCP2

rs659366, e

FABP2

rs1799883 são a principal loci hotspot. Neste estudo, o genótipo GG TG + de

ADIPOQ

rs2241766 aumento do risco CRC com um OR de 1,429 (IC 95% 1,069-1,909) ajustado por fatores mencionados acima de confusão, e pode ser uma variação genética de risco independente para CRC.

ADIPOQ

localizado no cromossoma 3q27 tem sido identificada como um locus de susceptibilidade para a síndrome metabólica e DMT2, e é composto de três exões e dois intrões abrangendo uma região de 17 kb [34]. O

ADIPOQ

rs2241766 foi examinada em vários estudos, e os resultados indicam que a variação genética em rs2241766 está associada com diminuição do nível de adiponectina eo aumento da IR [35], [36]. A adiponectina é uma importante proteína do plasma derivado de adipócitos e é altamente abundante no sangue [37]. Em contraste com outras adipocitocinas, adiponectina está significativamente associado negativamente com obesidade, diabetes mellitus tipo 2 e IR [38], [39], [40]. A adiponectina também é conhecido como uma hormona de sensibilização à insulina, o que pode aumentar o efeito da insulina sobre o metabolismo da glicose. Assim, os portadores do

ADIPOQ

rs2241766 TG + genótipo GG são mais propensos a ser associado com a adiponectina mais baixos, maior IR e risco de CRC comparados com os portadores do genótipo TT selvagem. Dois estudos recentes na China [41] e no Japão [42] indicaram que uma diminuição do nível de adiponectina foi um forte fator de risco para ambos cedo e CRC avançado. O efeito de adiponectina no risco de CRC é biologicamente plausível [26]. Demonstrou-se que nível elevado de adiponectina inibiu o crescimento de células malignas através do estímulo de adenosina-quinase activada por monofosfato de proteína (AMPK), que pode reduzir o risco de cancros em desenvolvimento [43]. A adiponectina pode suprimir a proliferação de células epiteliais do cólon através de inibir o alvo de mamífero do caminho de forma a rapamicina (mTOR) [44]. O efeito anti-proliferativo de adiponectina pode também ser parcialmente explicada pela sua sequestração selectiva de vários factores de crescimento mitogénicos [45]. Outra contribuição da adiponectina com anti-carcinogênese estava promovendo apoptose via AdipoR1 de sinalização /APPL1 e aumento do anti-oxidante potencial [46]. Além do mais, a adiponectina pode também trabalhar em anti-inflamatório através de inibir tanto a produção de factor de necrose tumoral-gama (TNF-α) em macrófagos e a sua acção nas células endoteliais [47], e inflamação em tigela foi considerado para ser associado com CRC [48]. Pesquisas sobre a relação de

ADIPOQ

rs2241766 com o risco de CRC são limitados e têm conclusões variadas. A maioria dos estudos [49], [50], [51] ter assumido que não existe nenhuma relação entre o

ADIPOQ

rs2241766 e risco de CRC, enquanto um estudo [52] feita na Arábia Saudita concluíram que o genótipo TG + GG de

ADIPOQ

rs2241766 é um fator de proteção contra o CRC (OR = 0,41, 95% CI 0,19-0,86), que é inconsistant com os nossos resultados. Um estudo mais aprofundado deve ser realizado em uma amostra da população maior para garantir a associação de

ADIPOQ

rs2241766 e CRC risco.

interações gene-gene para

ADIPOQ

rs2241766,

UCP2

rs659366, e

FABP2

rs1799883 foram estimados por ULR e GMDR. Os resultados de ULR mostrou que ambas as interações multiplicativos e aditivos para

ADIPOQ

rs2241766 e

FABP2

rs1799883 no CRC foram significativos, e os resultados de GMDR indicaram que o potencial de interação gene-gene dos três SNPs parecia predispor ao CRC. FABP2 é uma proteína de ligação de lípido citosólica abundante exclusivamente expressa em células epiteliais do intestino delgado, que é pensado para participar no metabolismo intracelular e o transporte de ácidos gordos de cadeia longa [53]. FABP2 influencia o nível de adiponectina pode através do triglicerídeo. A variação do

FABP2

poderia afetar o nível de ácidos graxos livres (FFA), e alto nível FFA pode dose-dependente promover a síntese de triglicerídeos. Com o aumento de triglicéridos, a secreção de adipócitos de adiponectina foi inibida, o que resultou na diminuição de adiponectina [54]. Além disso, a síntese de triglicéridos crescente estimulou a secreção de TNF-α que poderia regulada negativamente nível adiponectina [46]. Chamberlain et al. [55] verificaram que com a variação de

FABP2

as células de linha celular de carcinoma do cólon humano aumentou a secreção de triglicéridos, em experiências in vitro. E eles também encontraram

FABP2

variação pode aumentar a absorção e processamento de ácidos graxos e, em seguida, aumentar a oxidação de gordura, o que resultou em IR. Uma revisão feita por Weiss, et ai. [56], em 2002, concluiu que cerca de metade dos estudos mostraram uma associação do

FABP2

alelo Thr54 com tolerância à glicose maior ou ação da insulina. Além disso, em 3 de 4 estudos em japonês descobriu uma associação de diminuição da resistência à insulina com o

FABP2

alelo Thr54. Embora nenhuma conclusão consistente foi obtido, a interação entre

ADIPOQ

rs2241766 e

FABP2

rs1799883 no CRC era biologicamente plausível.

UCP2

foi expressa em vários tecidos, incluindo o tecido adiposo, e foi colocado na membrana mitocondrial interna para regular a síntese de ATP [29]. Estudos anteriores indicaram que os ácidos gordos poli-insaturados poderia estimular

expressão UCP2

através de um receptor-α proliferação de peroxissomas activado (PPAR-α) via mediada, e TNF-α poderia aumentar a produção mitocondrial de oxidante e induzir a expressão de

UCP2

, o que implicou a interação potencial entre UCP2, FABP2, e adiponectina. Tem sido demonstrado que a UCP2 atenua a secreção de insulina. Ao diminuir a eficiência do acoplamento da fosforilação oxidativa, UCP2 diminui a razão ATP /ADP, que conduz à estimulação da diminuição k

sub canais de ATP e a secreção de insulina reduzida. Pode também funcionar por diminuição da produção de espécies reactivas de oxigénio (ROS), o que é um sinal importante em sistemas de detecção de glucose [57].

UCP2

é considerado como um gene candidato para a obesidade e diabetes mellitus tipo 2. Um estudo [58] realizado entre crianças e adolescentes espanholas indicaram que a

UCP2

rs659366 alelo potencialmente protegidos do grupo população obesa contra IR. D’Adamo et al. [59] realizaram uma pesquisa demonstrando que o polimorfismo rs659366 comum no

UCP2

contribuiu para IR por afetar a sensibilidade à insulina. Assim, a interação entre os

ADIPOQ

rs2241766,

UCP2

rs659366, e

FABP2

rs1799883 no CRC era biologicamente plausível.

Os resultados indicaram que GMDR

ADIPOQ

rs2241766,

UCP2

rs659366,

FABP2

rs1799883 e consumo de carne vermelha potencialmente trabalharam juntos em afetar risco CRC, e os resultados de ULR apoiado sistematicamente a interação gene-ambiente . Um alto-vermelho resultados carne dieta em alta ingestão de gordura que podem aumentar as concentrações plasmáticas de triglicérides e insulina [60]. Uma experiência em ratinhos indicaram que uma dieta rica em gorduras leva à expressão da enzima de IV e associada elevada nos músculos esqueléticos [24]. A carne vermelha é rica em ferro, que desempenha um papel directo e causal na patogênese da DM mediada tanto pela insuficiência de células β e IR [61]. A pesquisa tem demonstrado que o consumo elevado de carne vermelha é um dos factores de risco convincentes CRC [5], que é semelhante aos resultados do presente estudo de que o consumo de carne de alta-vermelhos ( 7 vezes /semana) aumento do risco de CRC. Os mecanismos para a ligação entre a carne vermelha e CRC podem ser atribuídos a níveis elevados de gordura associados com uma dieta de carne de alta-vermelho [62]. aminas heterocíclicas (HCAs) encontrados em carne cozida em altas temperaturas e os hidrocarbonetos aromáticos policíclicos (HAP) encontrados em carne cozida acima de uma chama directa eram tanto o cancerogen para CRC [63]. Pode concluir-se que o consumo de carne vermelha pode aumentar o efeito dos três SNPs no risco de CRC.

As limitações no nosso estudo estão listados a seguir. Primeiro, identificamos os estilos de vida e hábitos alimentares dos sujeitos em referência a 10 anos antes do diagnóstico da doença. Portanto, viés de memória era difícil evitar completamente. Nós entrevistadores treinados e recrutados recém-diagnosticados pacientes com CCR para reduzir o preconceito. Em segundo lugar, o número de genes e SNPs relacionados com IR no nosso estudo foram limitada, enquanto que muitos outros genes foram provado ser associada com IR. Devemos explorar mais genes e SNPs relacionados ao IR para avaliar com precisão a susceptibilidade de genes para CRC.

Em conclusão, este estudo representa o primeiro relatório que polimorfismos genéticos relacionados com o IR exercem seus efeitos sobre o risco de CRC. Os resultados mostraram que o polimorfismo do gene de

ADIPOQ

rs2241766 foi associada com o risco de CRC. Além disso, as interações de

ADIPOQ

rs2241766,

UCP2

rs659366,

FABP2

rs1799883 e consumo de carne vermelha pode contribuir para o risco de CRC.