Abstract

Fundo e Objective

Os estudos que examinam o valor prognóstico da mutação BRAF na sobrevida livre de recidiva (RFS), sobrevida livre de doença (DFS) e sobrevida global (OS) na fase II /III cancro colorectal (CRC) pacientes que receberam ressecção curativa e quimioterapia adjuvante, até agora apresentaram resultados discrepantes. Portanto, uma meta-análise de estudos relevantes foi realizada para esclarecimentos.

Métodos

Ensaios clínicos randomizados de fase II /III câncer colorretal tratados com ressecção curativa seguida de quimioterapia adjuvante foram selecionados para realizar uma meta -análise. A informação descritiva e estatística necessária, tais como taxas de risco (HR) e intervalos de confiança de 95% (IC) foram derivados de dados de sobrevivência publicados.

Resultados

Seven fase III de ensaios clínicos randomizados (ECR) incluindo 1.035 BRAF fase de mutação II /III pacientes CRC receberam curativa ressecção e quimioterapia adjuvante foram analisados. No geral, BRAF mutação resultou em OS mais pobres (HR = 1,42 IC 95%: 1,25-1,60; P 0,00001), e mais pobre DFS (HR = 1,26, 95% CI: 1,07-1,48, P = 0,006) em comparação com BRAF tipo selvagem CRC. O papel prognóstico na RFS não poderia ser elucidada na meta-análise por causa de dados limitados.

Conclusões

mutação BRAF foi significativamente relacionado com DFS mais curtos e OS entre fase II /III pacientes CRC receber quimioterapia adjuvante após a ressecção curativa. O seu papel prognóstico para RFS tem de continuar a ser analisados ​​quando mais dados disponíveis

Citation:. Zhu L, Dong C, Cao Y, Fang X, Zhong C, Li D, et al. (2016) papel prognóstico do BRAF mutação na Fase II /III Câncer Colorretal Receber ressecção curativa e Quimioterapia Adjuvante: A Meta-análise com base em ensaios clínicos randomizados. PLoS ONE 11 (5): e0154795. doi: 10.1371 /journal.pone.0154795

editor: Nikolas K. Haass, da Universidade de Queensland Institute Diamantina, AUSTRÁLIA

Recebido: 31 de dezembro de 2015; Aceito: 19 de abril de 2016; Publicado em: 03 de maio de 2016

Direitos de autor: © 2016 Zhu et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Data Availability:. Todos relevante os dados estão dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação

Financiamento: o trabalho foi apoiado por quatro fundos de pesquisa:. Projectos chave na Science Programa Pillar Tecnologia durante o Período do Plano Quinquenal de Reis (2014BAI09B07), https://www.most.gov.cn; Programa de Formação do Plano de pesquisa principais do National Science Foundation Natural da China (91229104), https://www.most.gov.cn; O Programa de Pesquisa e Desenvolvimento de Alta Tecnologia Nacional da China (Programa 863) (2012AA02A506), https://www.most.gov.cn; O Programa Nacional de Alta Tecnologia de Pesquisa e Desenvolvimento da China (Programa 863) (2012AA02A204), https://www.most.gov.cn. O financiador não teve nenhum papel no desenho do estudo, recolha e análise de dados, decisão de publicar ou preparação do manuscrito. Todos os autores leram e aprovaram o manuscrito final

Conflito de interesses:. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

ressecção curativa seguida de quimioterapia adjuvante notável melhora da sobrevida. em pacientes com câncer de alto risco fase II e fase III colorectal (CRC). No entanto, tem breve tornar-se claro que nem todos os pacientes se beneficiem igualmente e uma proporção significativa de pacientes ainda tem pior prognóstico do que outros. pesquisas retrospectivas e estudos clínicos randomizados (ECR) realizados nestes pacientes confirmou que BRAF mutação é um dos fortes fatores prognósticos negativos [1, 2].

Um impacto prognóstico negativo da mutação BRAF em câncer colorretal metastático já havia sido corroborada por várias meta-análises [3, 4]. Independentemente do estágio do câncer, uma meta-análise mostrou que mutante BRAF determina pobre sobrevida global (OS) em câncer colorretal quando comparado com o tipo selvagem relação BRAF [Hazard (HR) = 2,25, intervalo de confiança de 95% (CI): 1,82 -2,83] [5]. No entanto, no subgrupo de fase II /III pacientes CRC tratado com ressecção curativa e quimioterapia adjuvante, o valor prognóstico da mutação BRAF ainda é incerta. Apesar de vários ensaios clínicos randomizados, incluindo [6] PETACC-3, ou NSABP C-07 e C-08 [7], reconhece a mutação BRAF como um fator prognóstico desfavorável para OS neste subgrupo de CRC, mas não foi confirmado por outros, tomar CALGB 89803 [8] e MOSAIC [9] como exemplos. Além disso, em relação a sobrevida livre de doença (DFS), os resultados dos ensaios clínicos randomizados são inconclusivos: por exemplo CALGB 89803 não encontrou nenhuma diferença entre BRAF-mut e BRAF-wt CRC enquanto N0147 [2] observaram piores DFS na subpopulação BRAF-mut em comparação com a subpopulação BRAF-wT. Curiosamente, o valor prognóstico da mutação BRAF não era o mesmo de acordo com diferentes tipos de câncer em julgamento N0147.

Portanto, uma revisão sistemática e meta-análise de ensaios clínicos randomizados foi realizada para avaliar quantitativamente se BRAF mutação desempenha um papel prognóstico negativo na fase II /III CRC receber curativa ressecção e quimioterapia adjuvante.

Métodos

critérios de selecção e estratégia de busca

Três indivíduos realizou a pesquisa bibliográfica. Todos os ensaios clínicos randomizados (1) da fase II /III CRC submetidos a ressecção curativa, seguida de quimioterapia adjuvante, e (2) com os dados quantitativos suficientes de o prognóstico de acordo com estado de mutação BRAF eram elegíveis. Foram considerados dados quantitativos suficientes como dados, incluindo a informação descritiva e estatística necessária a realização de meta-análise, tais como RH, CI, eventos observados ou logrank esperados e curva de Kaplan-Meier; não havia necessidade de incluir todos esses dados, mas dados suficientes para realizar meta-análise foi necessário. Os dados quantitativos suficientes significa que o artigo não tinha informações necessárias para realizar a meta-análise.

Esta meta-análise foi realizada de acordo com os itens de relatório preferido para revisões sistemáticas e meta-análises (PRISMA) declaração (S1 Tabela) [ ,,,0],10]. Foram pesquisados ​​PubMed, Embase, Web of Science e na biblioteca Cochrane, utilizando os seguintes termos: (câncer de cólon ou carcinoma do cólon ou câncer colorretal ou carcinoma colorrectal ou cancro rectal ou carcinoma retal) e (BRAF ou B-RAF ou B RAF) e ( ((palco e (II ou III)) ou ressecar * ou surg * ou ópera * ou adjuvante *) pesquisas de banco de dados eram restritos a artigos publicados em Inglês até 19 de novembro de 2015. Os critérios de exclusão foram descritos da seguinte forma:. (1) misturado prognóstico de dados de estágio I ou IV com a fase II /III câncer colorretal; (2) a quimioterapia neoadjuvante ou radioterapia antes da ressecção, (3) os dados parcialmente ou totalmente incluídos em outros estudos elegíveis; (4). insuficientes dados de prognóstico de acordo com mutações BRAF

extração de dados e qualidade de avaliação

Os seguintes dados foram coletados de cada estudo: autor, ano de publicação, protocolo de tratamento, detecção de BRAF, os dados de mutação, e os resultados de sobrevivência, ou seja, a sobrevivência livre de recidiva (RFS), DFS e oS. a sobrevida global foi definida a partir da atribuição aleatória tempo para a data da morte, e sobrevida livre de doença foi calculado a partir da inclusão no estudo tempo de recorrência do tumor, a ocorrência de um novo tumor colorretal primário, ou morte por qualquer causar, enquanto RFS foi definida a partir do estudo de inscrição tempo de recorrência do tumor ou a ocorrência de um novo tumor de cólon primário, pacientes que morreram sem estas duas questões foram censurados. Especificamente, as taxas de risco e intervalos de confiança de 95% associados de resultados de sobrevivência para pacientes BRAF-mut comparação com aqueles com BRAF-wt foram extraídos. estimativas combinadas de o prognóstico para a sobrevivência de acordo com o status de BRAF foram pesados ​​e combinados usando o inverso-variância genérico. gráfico de funil de um Egger foi realizada para acessar o viés de publicação.

A análise estatística

Os efeitos comparativos foram inicialmente analisadas pelo método de meta-análise de pares tradicional usando software Review Manager Cochrane Collaboration (RevMan v. 5.3.0). O risco relativo para desfechos dicotômicos e a diferença média padronizada para desfechos contínuos combinados entre os estudos foram estimadas usando a DerSimonian e Laird modelo de efeitos aleatórios [11]. O nível de significância foi fixado em 5%. Se o resultado da análise mostrou

p Art 0,05, os estudos foram considerados homogêneos e um modelo de efeito fixo para a meta-análise foi escolhido. Caso contrário, foi realizado um modelo de efeito aleatório. Inconsistência foi quantificada usando o

I²

estatística,

I² Art 25% reflete um pequeno nível de inconsistência, enquanto

I² Art 50% implica inconsistência significativa. E excluímos um estudo de cada vez para realizar a análise de sensibilidade para analisar a robustez das estimativas. Para todas as análises, P 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

Resultados

1. recuperação de literatura e características do estudo

A pesquisa bibliográfica identificou 2631 citações, dos quais sete ensaios clínicos randomizados de fase III com 14.699 pacientes foram considerados elegíveis e foram incluídos nesta meta-análise. (Figura 1) Entre estes, 8721 pacientes foram avaliados para a mutação de BRAF, e um total de 1.035 pacientes com CCR BRAF-mut, 11,9% da população testada, foram incorporados nestes estudos. Uma vez que definiu o OS, DFS e RFS como mencionado acima, a RFS definido na pesquisa de Roth et al [6] foi transferido para DFS nesta meta-análise. Sinicrope et al observaram que BRAF-mut teve valor prognóstico negativo significativo para DFS e OS no câncer de cólon proximal. No entanto, o valor prognóstico da mutação BRAF não foi significativa para DFS e OS no câncer de cólon no mesmo relatório. [2] Portanto, a análise sobre o lado proximal e distal desse estudo foram considerados como separados uns com nome Sinicrope 1 (cancro do cólon proximal) e Sinicrope 2 (cancro do cólon distal) -no meta-análise. Embora a maioria dos estudos incluídos foram inscritos no cancro do cólon, no estudo do local primário Pentheroudakis 27,4% ‘cancros era reto, e todos os estudos incluíram o câncer lados. As características e biomarcador análises dos estudos incluídos estão descritas na Tabela 1. Em particular, nestes ensaios clínicos randomizados, mutações BRAF são mais proeminentes na reparação de incompatibilidade DNA (MMR) instabilidade defeituoso e de microssatélites (MSI) tumores elevados, por exemplos, Roth et al encontraram 46 pacientes% BRAF-mut estavam com MSI-alta; Gavin et al encontraram 29% dos pacientes BRAF-mut estavam com dMMR, enquanto que 9% dos pacientes BRAF-wt com dMMR; no estudo de francês [12], 45% dos pacientes BRAF-mut estavam com dMMR, enquanto 6% dos pacientes BRAF-wt com dMMR, enquanto estudo apenas da francesa [12] realizaram análise estratificada de papel prognóstico do BRAF mutação acordo com o estatuto MMR, e só Gavin o estudo de et al [7], desde a análise estratificada de papel prognóstico estatuto MMR ‘de acordo com mutações BRAF. Portanto, não existem dados suficientes para fazer mais estratificada. Nenhum dos estudos incluídos analisados ​​papel prognóstico do KARS mutação BRAF grupo de tipo selvagem.

2. Qualidade dos estudos individuais

Entre os estudos elegíveis, sete ensaios clínicos foram duplo cego, e todos descreveram os processos de randomização que eles tinham usado. Tudo incluído um cálculo poder de determinar o tamanho ideal da amostra. As parcelas funil de viés de publicação do OS meta-análise efectuada uma estimativa qualitativa de viés de publicação dos estudos, e nenhuma evidência de viés foi encontrado. (Fig 2)

parcelas funil para viés de publicação de OS (a) e DFS (b) meta-análise:. Nenhuma evidência de viés foi encontrado

3. papel prognóstico da mutação BRAF no OS na fase II /III CRC

Entre os estudos elegíveis, oito subgrupos de sete ensaios clínicos foram incluídos para avaliar o papel preditivo da mutação BRAF no OS no CRC com quimioterapia adjuvante em comparação com BRAF selvagem . Sem heterogeneidade foi encontrada entre os ensaios (p = 0,61, I

2 = 0%), e um modelo de efeitos fixos foi assim escolhido para a análise. O papel prognóstico da mutação BRAF no OS é mostrado na Figura 3. Com base na meta-análise, CRC com a mutação BRAF tem sobrevida global mais pobre após a cirurgia e quimioterapia adjuvante, eo HR para OS com a mutação BRAF é CI 1,42 (95%, 1,25-1,60; P 0,00001), em comparação com BRAF selvagem CRC. (Fig 3)

4. papel prognóstico da mutação BRAF em DFS na fase II /III CRC

Há seis subgrupos de cinco ensaios clínicos randomizados com dados suficientes para avaliar a eficácia da mutação BRAF em DFS em comparação com BRAF selvagem. Sem heterogeneidade foi encontrada entre os ensaios (p = 0,92, I

2 = 0%), e um modelo de efeitos fixos foi assim escolhido para a análise. Com base na análise de quatro ensaios clínicos randomizados, CRC com a mutação BRAF teve DFS mais curtos do que aqueles com BRAF selvagem (HR = 1,26 IC 95%: 1,07-1,48, P = 0,006). (Fig 4)

5. papel prognóstico da mutação BRAF na RFS na fase II /III CRC

Entre os sete ensaios clínicos randomizados, única Gavin et al [7] e Ogino et al [8] analisou o papel prognóstico da mutação BRAF na RFS, relatando RHs de 1,02 (0,82-1,28) e 1,44 (0,99-2,11), respectivamente. Portanto, nós não não realizar a meta-análise sobre o papel prognóstico da mutação BRAF na RFS devido aos dados limitados.

6. análise de sensibilidade

Um estudo foi removida de cada vez para realizar a análise de sensibilidade. As horas e ICs em pool não foram significativamente alteradas para OS, indicando a estabilidade do resultado. No entanto, vale ressaltar que na análise de sensibilidade para DFS o resultado parecia semelhante, exceto que quando o estudo Sinicrope 1 excluído, o HR (IC 95%) tornam-se 1,21 (0,99, 1,48), sugerindo a falta de robustez da estimativa e de uma interpretação cautelosa sobre o resultado que BRAF mutação desempenha um papel desfavorável sobre DFS na fase II /III CRC é necessário. (Tabela 2)

Discussão

O celular RAS /RAF /Mitógeno-proteína quinase ativada /ERK quinase (MEK) /sinal extracelular quinase regulada (ERK) via controla a proliferação celular, apoptose e a diferenciação através da transferência de sinais a partir de receptores de superfície celular para os factores de transcrição. Activado pelo RAS, a RAF fosforila e activa a MEK a jusante, a qual depois activa a ERK subsequentemente e, finalmente, resulta na activação de factores de transcrição. Mutações destes sinais pode causar o crescimento anormal de células, invasão e metástase. Entre estes, RAF consiste de quinases de serina-treonina Araf, BRAF e CRAF. Enquanto mutações Araf e CRAF são detectadas apenas raramente, as mutações BRAF são encontrados com maior frequência em vários tipos de câncer. Enquanto isso, 90% mutações BRAF V600E são mutação, que é relatado para ocorrer em pacientes com melanoma (40-60%), carcinoma papilar da tiróide (45%), carcinoma do ovário seroso de baixo grau (35%), adenocarcinoma colorrectal (5-15%) e outros cancros [14]. Além disso, Zheng et ai descobriram que cerca de 20,6% dos tumores BRAF-Mut em CRC são mutações não-V600E, incluindo N581S, Y472C, D594G e mutações D594N, e os dois últimos estão relacionados com a concomitante activação de mutações KRAS ou por ARN, [15] . Doentes portadores do BRAF 594 ou 596 mutado CRC tem um sistema operacional mais do que BRAF tipo selvagem e BRAF V600E mutante CRC (62,0 contra 35,9 meses versus 12,6 meses; HR = 0,55, P = 0,081 e HR 0,36, P = 0,002). [16]

No CRC, embora seja quase mutuamente exclusivos com mutação KRAS, mutação BRAF está associada a características clínico-patológicas de alto risco específicas, tais como metástases do nó de linfa, de alto grau, tumores T4, histologia mucinoso, MSI ou MMR e localização do lado direito [8, 9]. Recentemente, Loupakis et al descobriram que os pacientes com CRC primária do lado direito, o sexo feminino e histologia mucinoso tem 81% de chance de ter um BRAF V600E-mutante [17, 18]. Uma vez que estas características próprias estão relacionados com a sobrevivência pior, pode ser possível que o valor prognóstico desfavorável da mutação BRAF e estes factores de alto risco são interactivos. Por exemplo, a mutação BRAF V600E é detectada em menos de 12% dos tumores MMR-proficientes, enquanto que em tumores MMR-defeituosos a incidência varia de 35 a 60% [7, 12]. Foi relatado que o efeito prognóstico do estado de BRAF e MMR é aditiva, dando origem ao pior prognóstico para pacientes com tumores MMR-proficientes e BRAF-mutante [7]. Resultados similares foram observados em pacientes de acordo com a MSI ou a estabilidade de microssatélites (MSS). Por outro lado, em comparação com o CRC do lado direito BRAF-mut, o BRAF-mut CRC-esquerdo tinha um pior prognóstico. Assim, a população MSS /lado esquerdo BRAF-Mut tinha a pior sobrevivência [17]. No entanto, deve ser lembrado que estas características clínicas e patológicas são tipicamente todos juntos.

Várias meta-análises demonstraram que o CRC avançado com BRAF-mut tem um prognóstico muito mais pobre em comparação com aqueles com BRAF-peso [ ,,,0],19, 20]. Por outro lado, o papel prognóstico da mutação BRAF não foi esclarecida na fase II e fase III pacientes com CCR submetidos a quimioterapia adjuvante após a ressecção curativa. A meta-análise real que quantitativamente e sistematicamente recolhidos a evidência de sete ensaios clínicos randomizados é o primeiro a demonstrar que a presença da mutação BRAF desempenha um papel prognóstico negativo para OS nos pacientes. Como para o DFS, na análise de sensibilidade quando o estudo Sinicrope um foi removido, o valor prognóstico desfavorável da mutação BRAF não foi estatisticamente confirmado, com HR = 1,21, 95% CI: 0,99-1,48, P = 0,07, o que indica a instabilidade do resultado. Assim, se a mutação BRAF está relacionada com DFS mais curtos na fase II /III CRC precisa de uma interpretação mais cautelosa com os dois fatos seguintes: 1) entre os seis estudos incluídos na análise sobre valor prognóstico do BRAF mutação no DFS, o estudo Sinicrope 1 contém o maior número de pacientes BRAF-Mut e tem o intervalo de confiança de 95% mais reduzida (1,03-1,76), portanto, o resultado deste estudo afectar o resultado meta-análise ‘notavelmente, e exclusão que poderia alterar o resultado de forma significativa. 2) todos os pacientes incluídos no estudo 1 Sinicrope são o cancro do cólon proximal, o que não só está associada à elevada prevalência da mutação BRAF, mas também, mais importante ainda, um indicador de mau prognóstico em si. A localização do cólon proximal e mutação BRAF pode sinergicamente desempenhar um papel negativo sobre o prognóstico, e estes pacientes podem ter os DFS mais curtos, assim, o DFS pode ser melhor depois de remover o estudo Sinicrope 1. No entanto, quando o estudo foi removida,

I

2

da heterogeneidade continuaram a ser de 0%, o que significa que os resultados desta meta-análise é fiável em termos de toda a população mutação BRAF independentemente da localização do câncer. Consequentemente, a mutação BRAF tem um valor prognóstico desfavorável sobre DFS na fase II /III CRC sem levar em conta os locais de câncer e outras situações. Certamente, seria melhor para realizar a análise estratificada com base em localizações de câncer para verificar se a mutação BRAF no câncer de cólon proximal é confirmado um fator prognóstico adverso, enquanto o seu valor prognóstico não é certeza no câncer de cólon distal. Infelizmente, não podemos trabalhar com isso uma vez que apenas o estudo Sinicrope realizada análise estratificada de papel prognóstico do BRAF mutação de acordo com localizações de câncer. Além disso, uma taxa de risco mais elevado para OS de DFS em pacientes BRAF-mut pode implicar que a população tem um tempo menor sobrevida após a recidiva, em comparação com pacientes BRAF-peso, como sugerido por Gavin et al [7].

apesar do seu valor prognóstico negativo confirmou nesta meta-análise, não há nenhuma evidência de um valor preditivo de mutação BRAF em termos de resultados de terapia. Na fase II /III CRC, os pacientes BRAF-mut que receberam quimioterapia adjuvante mais cetuximab não tinha vantagem de sobrevivência sobre aqueles que receberam quimioterapia adjuvante apenas [21]. Além disso, o estudo de Ogino et ai sugeriu nenhum valor preditivo significativo para a mutação BRAF para quimioterapia adjuvante à base de irinotecano ou [22]. Da mesma forma, meta-análises não demonstraram diferenças estatísticas de “efeito anti-EGFR anticorpos monoclonais (mAbs) sobre a sobrevivência progressive-livre (PFS) ou OS entre o cancro colo-rectal metastático BRAF-mut e BRAF-peso, nem se beneficiar da adição de anti mAbs -EGFR a quimioterapia padrão em pacientes BRAF-mut em comparação com quimioterapia sozinha ou melhor cuidado de suporte [23, 24]. Felizmente, em comparação com FOLFIRI mais bevacizumab, FOLFOXIRI mais bevacizumab parece gerar melhores PFS e OS em BRAF-mut avançada CRC [25].

Os seguintes problemas também devem ser levados em conta na interpretação dos resultados desta meta -análise. Primeiro, por causa da relativamente baixa prevalência da mutação BRAF no CRC, a proporção de doentes BRAF-Mut é limitada. Além disso, apesar de todos os dados prognósticos foram obtidos a partir de fase III de ensaios clínicos aleatórios, alguns estudos incluídos na meta-análise analisados ​​estatuto BRAF retrospectivamente, levando a cerca de 6-60% dos pacientes que faltam informações sobre o estado mutacional BRAF causando que ele pode perder valor prognóstico positivo durante a avaliação. Em segundo lugar, uma vez que esta análise foi realizada com base em publicados e não em dados de pacientes individuais, subgrupo específico análises não puderam ser realizadas, como ainda análise estratificada de acordo com o estatuto MSI /MMR em pacientes BRAF-Mut. Em terceiro lugar, as quimioterapias recebidas em alguns ensaios não são utilizados como padrão de gestão em estágio II ou III cancro colo-rectal. Além disso, dois ECRs conter irinotecano como tratamento enquanto cinco contêm oxaliplatina e bevacizumab está incluído em um estudo incluem a comparação com o cetuximab em dois estudo. No entanto, é inviável fazer mais estratificados de acordo com os regimes uma vez que estes estudos misturados os dados de sobrevivência de diferentes terapias em conjunto. Finalmente, devido à raridade da maioria dos tipos de mutação BRAF, esta meta-análise quase exclusivamente avaliaram o valor prognóstico da mutação BRAF V600E. Por exemplo, cerca de 0,80% (n = 18) mutação BRAF em NSABP C-07 e C-08 ensaios clínicos foram mutações D594G BRAF, mas esses tipos de mutação BRAF raros ou não detectados não podem, inevitavelmente, ter um valor prognóstico semelhante à mutação BRAF V600E. No entanto, este estudo baseia-se na visão mais exaustiva de ensaios randomizados rastreáveis ​​realizado até agora na fase II /III CRC com ressecção curativa e quimioterapia adjuvante. Além disso, esta é a primeira meta-análise que sugere um papel prognóstico negativo da mutação BRAF V600E para este grupo de pacientes com CCR.

Em resumo, esta meta-análise mostra que a mutação BRAF é significativamente relacionada com pior DFS e OS entre fase II /III pacientes CRC receberam quimioterapia adjuvante após a ressecção curativa, enquanto o seu papel prognóstico para a RFS tem de continuar a ser analisados ​​quando mais dados disponíveis. Estudos futuros, especialmente bem desenhados grandes ensaios clínicos randomizados realizados em estágio BRAF-mut II /III pacientes de CRC são urgentemente necessários para encontrar melhores tratamentos para essa população.

Informações de Apoio

Tabela S1. . PRISMA lista

doi: 10.1371 /journal.pone.0154795.s001

(DOC)

Reconhecimentos

Agradecemos o apoio financeiro do berrando quatro fundos de pesquisa: Projectos chave na Ciência Programa Pillar Tecnologia durante o Período do Plano Quinquenal de Reis (2014BAI09B07); Programa de Formação do Plano de pesquisa principais do National Science Foundation Natural da China (91229104); O Programa Nacional de Alta Tecnologia de Pesquisa e Desenvolvimento da China (Programa 863) (2012AA02A506); O Programa Nacional de Alta Tecnologia de Pesquisa e Desenvolvimento da China (Programa 863) (2012AA02A204). O financiador não teve nenhum papel no desenho do estudo, recolha e análise de dados, decisão de publicar ou preparação do manuscrito. Todos os autores leram e aprovaram o manuscrito final.