Abstract

Introdução

morte relacionada com o tratamento (TRD) continua a ser um problema sério no cancro do pulmão de pequenas células (CPPC), apesar das recentes melhorias nos cuidados de suporte. No entanto, poucos estudos avaliaram formalmente tendências temporais na proporção de TRD longo das últimas duas décadas. O objetivo deste estudo foi determinar a frequência e padrão de TRD ao longo do tempo.

Métodos

Foram examinados 3 ensaios de fase, realizada entre 1990 e 2010 para abordar o papel do tratamento sistêmico para SCLC. A tendência temporal foi avaliada usando análise de regressão linear.

Resultados

No total, foram analisados ​​97 estudos incluindo cerca de 25.000 pacientes inscritos. A proporção total TRD foi de 2,95%. Em relação à tendência de tempo, enquanto ele não foi estatisticamente significativa, ela tende a diminuir, com uma diminuição de 0,138% ao ano e 2,76% de redução por duas décadas. A causa mais comum de morte foi neutropenia febril, sem qualquer tendência significativa de tempo na sua incidência ao longo dos anos analisados ​​(p = 0,139). No entanto, as mortes devidas a neutropenia febril, bem como todas as causas em pacientes tratados com quimioterapia sem platina aumentou significativamente (p = 0,033).

Conclusões

A taxa de TRD global tem sido baixa, mas não negligenciável, em fase III de ensaios para SCLC nos últimos duas décadas

Citation:. Ochi N, Hotta K, Takigawa N, Oze I, Fujiwara Y, Ichihara E, et al. Death (2012) relacionado com o tratamento em pacientes com o Small-Cell Lung Cancer na Fase III de ensaios sobre as últimas duas décadas. PLoS ONE 7 (8): e42798. doi: 10.1371 /journal.pone.0042798

Edição: Pan-Chyr Yang, National Taiwan University Hospital, Taiwan

Recebido: 17 Janeiro, 2012; Aceito: 12 de julho de 2012; Publicação: 06 de agosto de 2012

Direitos de autor: © Ochi et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Os autores não têm apoio ou financiamento para relatar

CONFLITO dE iNTERESSES:. Dr. Hotta foi pago um honorário para palestras da Sanofi-Aventis Japão, Nihon Kayaku, Lilly Japão e Chugai farmacêutica. Drs. Takigawa e Kiura recebiam honorários por palestras da Sanofi-Aventis e Chugai farmacêutica, Japão. Os outros autores não relatam nenhum conflito de interesses. Isto não altera a adesão dos autores para todos os PLoS ONE políticas em dados e materiais de partilha

Introdução

A quimioterapia é o pilar do tratamento para o câncer de pulmão de pequenas células (CPPC).; é amplamente aceito que os pacientes com CPPC em estágio limitado (LD-SCLC) prolongaram a sobrevida com a quimioterapia sistêmica quando combinada com irradiação torácica [1], [2]. Mesmo em pacientes com SCLC estendida-estágio (ED-SCLC), quimioterapia produziu uma vantagem de sobrevivência, com um tempo médio de sobrevivência de mais de 1 ano [3] -. [5]

No entanto, a toxicidade relacionada com quimioterapia às vezes leva à morte relacionada com o tratamento (TRD) e muitas vezes à deterioração da qualidade de vida do paciente. Assim, a toxicidade informações de perfil, bem como dados sobre a eficácia de ensaios de fase III são essenciais para uma discussão completa por médicos e pacientes na prática clínica.

Embora tenha havido muitos ensaios de fase III envolvendo pacientes SCLC que investigam a eficácia de quimioterapia, poucos estudos têm-se centrado especificamente sobre a frequência ou padrão de toxicidade fatal relacionada com a quimioterapia. O objetivo deste estudo foi o de esclarecer esta questão e suas tendências temporais ao longo das últimas duas décadas, utilizando dados de ensaios de Fase III de tratamento sistêmico, que incluiu cerca de 25.000 pacientes.

Materiais e Métodos

Trials

Foi realizada uma busca por ensaios relatados de janeiro de 1990 a março de 2010. para evitar viés de publicação, foram identificados dois estudos publicados e não publicados através de uma pesquisa baseada em computador do banco de dados PubMed e resumos de dez conferências anteriores da Sociedade americana de Oncologia Clínica, Sociedade Europeia de Oncologia médica, e da Associação Internacional para o Estudo do Câncer de pulmão. Foram utilizados os termos seguintes buscas:

câncer de pulmão, quimioterapia e randomizado controlado estudo

. A busca foi prorrogado por um exame completo de listas de referência de artigos originais, artigos de revisão, livros relevantes, e o registro do médico Data Query dos ensaios clínicos.

Teste de Seleção

Fase III de ensaios que investigaram o tratamento sistémico de LD- não previamente tratados e doentes ED-Quimioterapia com agentes citotóxicos eram elegíveis. Ensaios concebidos com radioterapia concomitante torácica (TRT) ou profilático irradiação craniana sequencialmente após a indução da quimioterapia foram incluídos. Alguns ensaios de fase III incorporada pacientes tanto com LD- e ED-SCLC. Ensaios que forneceram dados para TRD em cada relatório foram incluídos. Os ensaios clínicos de quimioterapia de resgate (de segunda linha ou mais tarde-ajuste) não eram elegíveis.

recolha de dados e itens de dados

Para evitar viés no processo de abstração de dados, quatro médicos oncologistas (NO, IO , YF, e KH), três dos quais (nO, IO, e KH) titulares de certificados de tabuleiro em oncologia médica, dados resumidos independentemente dos ensaios e, posteriormente, compararam os resultados, como descrito anteriormente [5] – [13].

A seguinte informação foi obtida a partir de cada relatório: ano do início do estudo, ano de publicação, número de doentes inscritos e randomizados, a proporção de doentes com um nível bom desempenho (PS), proporção de pacientes do sexo masculino, a idade média dos pacientes , número de regimes de quimioterapia, descrição da administração da irradiação torácica concomitante ou sequencial, os regimes de tratamento em cada grupo de tratamento, o número total de pacientes com TRD, causa de TRD em cada braço de tratamento, ea definição de LD ou ED (as definições de LD- e ED-SCLC variar um pouco de uma tentativa para, mas nós não realocar cada paciente estritamente neste estudo porque não fomos capazes de acessar dados de pacientes individuais).

Todos os dados foram verificados quanto à consistência interna, e discordâncias foram resolvidas por discussão entre os investigadores

Definição de TRD

foi definido TRD deve satisfazer todos os seguintes:.

morte ocorrendo dentro de 4 semanas após o término do tratamento,

morte “possivelmente”, “provavelmente” ou “definitivamente” relacionados com o tratamento notificados pelos investigadores, como definido anteriormente [6], [7].

morte sem evidência clara de qualquer outro causa de morte (ou seja, a progressão da doença)

também definimos neutropenia febril (FN) a morte -associated, a causa mais comum de toxicidade fatal durante a quimioterapia [7], como a morte relacionada com febre de desconhecido origem sem infecção clínica ou microbiologicamente documentados com contagem absoluta de neutrófilos 1,0 × 10

9 /L e febre 38,3 ° C. Em geral, os estudos mais recentes incluídos neste estudo definida TRD e /ou morte relacionada com o FN claramente em seus relatórios. No entanto, estudos anteriores tendiam a ser deixado suas definições vagas e não indicá-las especificamente. Em resposta a essa situação, nós tentamos melhor entrar em contato com os principais autores dos relatórios para cada ensaio para esclarecer este e para obter número preciso de mortes relacionadas com a FN TRD e. No caso, não foi possível obter qualquer informação adicional, apesar destes esforços intensivos, que aceitou o número de DDT e mortes relacionadas com a FN como foi descrita nesses relatórios.

Os dados foram coletados a partir de cada ensaio também incluiu o número estratificada por causa representante da morte tóxica, com excepção dos relacionados com a FN. Com base no nosso estudo anterior, as causas de TRD foram recolhidos como se segue [7]: distúrbio FN, hemorragia, insuficiência renal, do sistema nervoso central (SNC), doenças cardiovasculares e doença pulmonar. Hemoptise, superior e hemorragias gastrointestinais inferiores e hemorragia relacionada à coagulação intravascular disseminada foram todos classificados como “hemorragia”, enquanto ambos CNS isquemia e hemorragia foram classificados como “CNS desordem”. “A doença cardiovascular” incluído isquemia, enfarte, embolia ou em qualquer órgão diferente do SNC (isto é, enfarte do miocárdio e embolia pulmonar). “Doenças pulmonares” incluídas todas as doenças pulmonares que outras embolias pulmonares, incluindo a infecção sem neutropenia (isto é, a pneumonia) [7].

Dados Quantitativos síntese |

A incidência de TRD foi definido como o número de DDT, dividido pelo número de pacientes randomizados. Para derivar a variação anual do TRD incidência durante o período de observação, calculou esse número para cada ano de publicação. A associação entre o ano de publicação e incidência de TRD foi analisada usando análise de regressão linear, ponderada pelo tamanho da amostra. Todos os

p

-Valores correspondeu a testes de dois lados, e significância foi estabelecido em p 0,05. As análises estatísticas foram realizadas utilizando o software STATA (versão 10;. StataCorp, College Station, TX, EUA).

Resultados

fluxo

Tentativa e características dos estudos elegíveis

Figura 1 mostra um diagrama de fluxo para o presente estudo. No total, foram identificados 97 ensaios, como resultado de pesquisas manuais baseados em computador e (S1 Arquivo). No total, 24,152 pacientes foram randomizados e alocados para 208 braços de tratamento. A Tabela 1 mostra as características de todos os ensaios elegíveis. A proporção média de pacientes randomizados com um bom PS (0 ou 1) e o de pacientes do sexo masculino em todos os ensaios foi de 80,0 e 71,0%, respectivamente. A maioria dos ensaios tinha dois braços de quimioterapia (86,6%). O número de ensaios projetada para atribuir TRT, além de quimioterapia foi de 53 (54,6%).

O número médio de pacientes randomizados e proporção de pacientes com um bom PS em cada ensaio aumentou significativamente , com 8.489 pacientes e 1.075% ao ano, respectivamente (coeficientes de regressão = 8.489 e 1.075, correspondendo a um aumento de 8,489 e 1,075% ao ano; p = 0,003 e 0,009, respectivamente, Fig. 2A e B). A proporção de pacientes do sexo masculino, no entanto, não mostrou qualquer alteração particular, ao longo do tempo (Fig. 2C).

Um bom PS foi definida como uma Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) PS de 0 ou 1. Todas as análises foram ponderada pelo tamanho da amostra. Número médio A. de pacientes randomizados. B. Proporção de doentes com um bom PS. C. Proporção de pacientes do sexo masculino.

tendências de horário em regimes de tratamento

A Figura 3 mostra as mudanças nos regimes de tratamento nos últimos duas décadas. Em relação regimes à base de platina, a proporção de uso de cisplatina foi em grande parte constante durante o período (coeficiente de regressão = 0,599, correspondendo a um aumento de 0,599% ao ano; p = 0,549; A Fig. 3A), enquanto carboplatina (CBDCA) molecular contendo regimes aumentou anualmente (coeficiente de regressão = 2.527 [2.527% de aumento por ano]; p = 0,004; A Fig. 3B). Em contraste, a utilização de regimes de combinação sem platina e que de ciclofosfamida, doxorrubicina e vincristina (CAV) regimes baseados diminuiu significativamente durante as duas décadas, a 3,438% (p 0,001) e 3,300% (p = 0,001) por ano, respectivamente (Fig. 3C e D).

Todas as análises foram ponderados pelo tamanho da amostra. A. A cisplatina contendo regime. B. carboplatina regime contendo. C. regime de não-platina. D. CAV (ciclofosfamida, doxorrubicina e vincristina) regime baseado.

Tempo tendências em geral TRD incidência

Os dados para o cálculo da incidência global de TRD estavam disponíveis para todos os 97 ensaios com os seus 208 braços de quimioterapia (24,152 pacientes), enquanto as informações sobre as causas de morte foram previstos 154 armas (74,0%; 17,570 pacientes). A proporção TRD bruto na coorte geral foi de 2,95%. Destes, a causa mais comum de morte foi neutropenia febril (FN) (1,25%), seguido de desordem pulmonar (0,45%). O produto em bruto proporções TRD de outras causas recolhidos neste estudo foram muito baixos em comparação com FN e desordem pulmonar (0,03% hemorragia, insuficiência renal, 0,05%, 0,02% desordem do SNC, doenças cardiovasculares 0,12%, e os outros 0,18%).

em seguida, avaliamos as tendências temporais dos TRD incidência. Foi estável ao longo das últimas duas décadas, não havendo diferença estatisticamente significativa (coeficiente de regressão = -0,138; p = 0,15). Isto corresponde a uma redução de 0,138% por ano; no entanto, isso não significa que, teoricamente, a incidência TRD diminuiu 2,76% por duas décadas (Fig. 4a). Além disso, avaliou-se que fator clínico afetada esta tendência do tempo (Tabela 2). Na maior parte dos cenários clínicos, não havia nenhuma diferença em particular da tendência de tempo, ao passo que, de forma interessante, quando limitado a grupos de pacientes tratados com um regime de não-platina, houve um aumento significativo na TRD incidência (aumento de 0,146% por ano; p = 0,033 ). Observamos nenhum aumento ou diminuição significativa na incidência de TRD com outros regimes de tratamento, incluindo cisplatina, carboplatin- e regimes baseados em CAV (p = 0,270, 0,390 e 0,570, respectivamente).

A análise foi ponderada pelo tamanho da amostra. A incidência geral A. de DDT. B. A incidência de FN (neutropenia febril) relacionados com DDT.

Porque FN foi a causa mais comum de toxicidade fatal durante a quimioterapia, focamos especificamente sobre a incidência e padrão de FN-relacionada mortes. Em geral, houve nenhuma tendência significativa no tempo de TRD, com um coeficiente de regressão de 0,035 e p-valor de 0,259 (Fig. 4B). Durante todo o período, a proporção de mortes relacionadas com a FN foi semelhante entre os quatro regimes (baseada em cisplatina 0,649%, à base de carboplatina 0,652%, sem platina 0,645% e regimes CAV baseada em 0,704%). No entanto, o padrão da tendência temporal foi diferente entre os regimes (Fig. 5A D). Os regimes não-platina foram associados com um aumento significativo na morte ao longo dos anos, com um aumento de 0,155% por ano (coeficiente de regressão = 0,155; p = 0,037; A Fig. 5C), ao passo que não foi observada alteração anual na proporção para o outro regimes de tratamento. (cisplatina, os regimes carboplatin- e baseados em CAV; p = 0,337 [Fig. 5A], 0,857 [Fig. 5B], e 0,123 [Fig. 5D], respectivamente)

Todas as análises foram ponderada pelo tamanho da amostra. A. A cisplatina contendo regime. B. carboplatina regime contendo. C. Não-platina-regime. D. CAV (ciclofosfamida, doxorrubicina e vincristina) regime baseado.

Discussão

Nós descobrimos que a incidência de DDT em geral tenderam a diminuir ao longo das últimas duas décadas, embora fosse não é estatisticamente significativa (p = 0,15; Fig. 4A). Em contraste, a incidência de morte relacionada com o FN foi relativamente estável (Fig. 4B). Além disso, estratificada por regime de tratamento, quimioterapia sem platina produziu um aumento da incidência de ambos TRD (Tabela 2) e mortes relacionadas com a FN (Fig. 5C) ano a ano.

Neste estudo, a incidência global TRD parece ter diminuído ao longo das últimas duas décadas, com um coeficiente de regressão de -0,138, o que significa um decréscimo de 0,138% ao ano e 2,76% por duas décadas (Fig. 4a). Este fenómeno pode ser parcialmente correlacionada com a observação de que o número de ensaios destinados a avaliar TRT, que incluía potencialmente induzida fibrose pulmonar fatal, diminuiu ao longo dos anos, com um coeficiente de regressão de -0,162 (0,162% de redução por ano; p = 0,042) . Outra hipótese é a melhoria no atendimento de suporte. Em NSCLC, mesmo em pacientes alocados para o melhor sozinho braço cuidados de suporte, o tempo médio de sobrevivência foi prolongada [14]. Da mesma forma, em CPPC, cuidados de suporte melhorada ao longo do tempo, resultando numa diminuição da incidência de TRD global. Uma exploração mais profunda é garantido para esclarecer os factores essenciais que contribuíram para esta tendência.

Por outro lado, a morte relacionada com a FN foi semelhante ao longo do período de estudo (Fig. 4B). Uma possível razão para isto é que os agentes quimioterapêuticos com relativamente elevada mielotoxicidade, tais como etoposido, ou antraciclinas têm sido repetidamente estudado em ensaios clínicos ao longo das últimas duas décadas em CPPC [3], [15], [16]. Em segundo lugar, seria de perguntar considerar o impacto potencial da utilização de colónias de granulócitos factor de estimulação (G-CSF) na redução do risco de morte relacionada com o FN [17], mas o G-CSF tem sido utilizada em ensaios clínicos de Fase III desde o início dos anos 1990, o que corresponde, aproximadamente, ao início do período de alvo aqui investigados [18] – [20]. Assim, o uso de G-CSF provavelmente teria igualmente influenciou a incidência de mortes relacionadas com a FN durante todo o período do estudo. Além disso, persiste controvérsia sobre o impacto da utilização profilática de rotina ou de G-CSF no resultado clínico, incluindo relacionada com o tratamento e a mortalidade geral [21], [22]; não existe ainda nenhuma evidência definitiva sobre o impacto da sua utilização no resultado. Finalmente, não temos dados definitivos para validar as hipóteses acima. Novos agentes que possuem perfis menos tóxicos à medula óssea devem ser desenvolvidas para diminuir mortes relacionadas com a FN.

Entretanto, tanto a incidência global de TRD e incidência de morte relacionada com o FN aumentaram em regimes não-platina ao longo dos anos (Tabela 2 e Fig. 5C). A maioria dos regimes não-platina investigados aqui consistiu de vários agentes (i.e., regimes alternadas, regimes de comutação, e regimes combinados com três ou mais drogas) [23] – [28], o que pareceu ser mais tóxico [7]. Supondo-se que a proporção de mortes relacionadas com a FN foram responsáveis ​​por uma grande fração de DDT em geral, a incidência global TRD em regimes não-platina pode simplesmente ter aumentado em conformidade com o aumento do número de mortes relacionadas com a FN. O número absoluto de ensaios investigando regimes não-platina diminuiu; Assim, estes resultados parecem ter menos importância para a prática clínica.

Nosso estudo tem várias limitações. Em primeiro lugar, esta análise tentou lançar uma ampla rede para capturar vários estudos heterogêneos para o banco de dados, e os resultados deste estudo têm vários potenciais fatores de confusão e um certo grau de incerteza. Em segundo lugar, nossas análises não foram baseadas em dados de pacientes individuais. Diferenças nas características clínicas dos pacientes, ao contrário de diferenças nas características dos braços do ensaio (quimioterapia), iria directamente ter afetado os perfis de toxicidade. Em terceiro lugar, um viés de publicação pode existir. Severamente agentes tóxicos ou regimes pode não ter sido relatado, resultando em uma subestimação da incidência TRD. Para reduzir esse viés, incluímos ambos (apenas abstratas) ensaios publicados e não publicados. Em quarto lugar, os números reais TRD neste estudo parecia ser baixa em comparação com o que foi visto na prática clínica [29]. Uma explicação para esta discrepância pode ser que os pacientes elegíveis em tais estudos clínicos geralmente tendem a ter melhores condições gerais do que os pacientes tratados na prática clínica. Outra explicação é que, em ensaios clínicos, os investigadores pode tendem a produzir resultados “positivos”; ou seja, eles iriam lidar com’related-tratamento verdadeiros ‘mortes como’unrelated-tratamento’ mortes inconscientemente. Assim, observou números TRD nos ensaios clínicos pode ser menor do que o valor real.

Finalmente, a definição de TRD e /ou morte relacionada com o FN poderia ter sido um pouco vago. Nós inicialmente definida tanto TRD e morte relacionada com o FN neste estudo como descrito na secção Métodos. No entanto, todos os ensaios que incluímos aqui não têm definições idênticas TRD e FN, que era a principal limitação na nossa análise à base de dados abstraídos. Dado que mencionado acima, todos os nossos resultados devem ser interpretados com cautela.

Em conclusão, a proporção global TRD era baixa e tem diminuído bastante gradual, mas ainda não é desprezível em fase III de ensaios para SCLC. Os médicos devem estar cientes destas tendências e fazer o seu melhor para reduzir o risco de toxicidade fatal.

Informações de Suporte

arquivo S1.

A lista de 97 ensaios incluídos neste estudo e suas características.

doi: 10.1371 /journal.pone.0042798.s001

(DOCX)

Reconhecimentos

Agradecemos Drs. Rodrigo Arriagada, Angel Artal-Cortes, Linda Ashcroft, Jeffrey Crawford, Allan K. Hackshaw, Nasser Hanna, David F. Heigener, Andreas Hermes, Peter W. M. Johnson, Ritsuko Komaki, Primo N. Lara, Jr., Nathalie Leclercq, Serge Leyvraz, Hellie Lithoxopoulou, Paul Lorigan, Kell Osterlind, Jean-Louis Pujol, Jean-Paul Sculier, Richard J. Stephens, Nicholas Thatcher, Johanna N. Timmer -Bonte, Thierry Urbano e Konstantinos Zarogoulidis para fornecer informações valiosas sobre os números TRD globais e as causas de TRD em seus julgamentos.