fundo

inibidores antiangiogênicas Multi-alvo abstratas tirosina quinase (MATKIs) foram estudados em muitos ensaios clínicos randomizados (ECR) para o tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC avançado ). Procuramos resumir a maioria das evidências up-to-date e realizar uma meta-análise oportuna.

Métodos

bases de dados eletrônicas foram pesquisadas para estudos elegíveis. Nós definimos o braço experimental como o grupo contendo MATKI eo braço de controle como o grupo MATKI-free. Os dados extraídos em taxas de resposta objectiva (ORR), as taxas de controle da doença (DCR), sobrevida livre de progressão (PFS) e sobrevida global (OS) foram reunidas. Subgrupo e análises de sensibilidade foram conduzidas.

Resultados de

Vinte Fase II /III ensaios clínicos randomizados que envolveram um total de 10834 participantes foram incluídos. No geral, o grupo MATKI contendo foi associado com significativa ORR superiores (OR 1,29, 95% CI 1,08-1,55,

P

= 0,006) e prolongada PFS (HR 0,83, 0,78-0,90,

P

= 0,005) comparado com o grupo MATKI-livre. No entanto, não houve melhorias significativas na DCR (OR 1,08, 1,00 a 1,17,

P

= 0,054) ou OS (HR 0,97, 0,93-1,01, P = 0,106) foram observados. Análises de subgrupos mostraram que os benefícios foram predominantemente apresentado em resultados agregados de estudos inscrever pacientes previamente tratados, os estudos não limitante para se inscrever não-escamosas NSCLC, e estudos utilizando MATKIs em combinação com os regimes de controlo como terapias experimentais.

conclusões

Este up-to-date meta-análise mostrou que MATKIs fez aumentar ORR e prolongar PFS, sem melhora significativa na DCR e OS. As vantagens de MATKIs eram mais proeminente em pacientes que receberam um MATKI em combinação com tratamentos convencionais e em pacientes que tinham experimentado anteriormente quimioterapia. Sugerimos uma discussão mais aprofundada sobre os critérios de inclusão de estudos futuros sobre MATKIs sobre histologia

Citation:. Liang W, X Wu, Hong S, Zhang Y, Kang S, Fang W, et al. (2014) Multi-alvejado antiangiogênico de tirosina-quinase Inibidores avançada de não pequenas células Lung Cancer: Meta-Análise de 20 estudos randomizados controlados e análises de subgrupos. PLoS ONE 9 (10): e109757. doi: 10.1371 /journal.pone.0109757

editor: William B. Coleman, University of North Carolina School of Medicine, Estados Unidos da América

Recebido: 17 Abril, 2014; Aceito: 08 de setembro de 2014; Publicação: 16 de outubro de 2014

Direitos de autor: © 2014 Liang et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Data Availability:. O autores confirmam que todos os dados subjacentes às conclusões estão totalmente disponíveis sem restrições. Todos os dados estão disponíveis a partir PubMed (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/)

Financiamento:. Este estudo foi financiado pelo Programa de Pesquisa e Desenvolvimento de Alta Tecnologia Nacional de classificação China Molecular e diagnóstico e tratamento do cancro do pulmão (números de subvenção: 2012AA02A502) individualizado e o papel da monitorização células tumorais e de circulação de resistência a drogas associada molecular na predição terapêutica, avaliação e mecanismos de resistência aos medicamentos em pacientes com NSCLC EGFR avançados mutantes que receberam EGFR TKI (números de subvenção: Wu Fundos Jieping 320.6750.1316). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o cancro do pulmão é a principal causa de mortalidade relacionada ao câncer em todo o mundo, com os pacientes, cerca de 85% diagnosticados com cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC) [1]. contas NSCLC localmente avançado ou metastático em pacientes de 80%; para esses pacientes o tratamento padrão é a quimioterapia sistêmica [2]. Independentemente do surgimento de novos agentes, no entanto, a quimioterapia fornece único benefício marginal na sobrevivência global [3].

Outra opção de tratamento é inibir a angiogênese, um processo complicado que é regulado por estímulos celulares, múltiplos receptor mediada redes de sinalização, e um número de factores pro- e anti-angiogénicos [4], [5]. terapia antiangiogênica é projetado para minimizar a aquisição de nutrientes e difusão de oxigênio para morrer de fome tumores. factor de crescimento endotelial vascular (VEGF) é um mediador chave da angiogénese, que tem sido bem estudada. Actualmente, o único agente anti-angiogénico aprovado para doentes com NSCLC é bevacizumab, um anticorpo monoclonal anti-VEGF [6]. No entanto, muitos outros agentes anti-angiogénicos estão sob desenvolvimento clínico.

do receptor de VEGF (VEGFR) desempenha também um papel importante nas vias sobre a angiogénese. inibidores de tirosina-quinase anti-angiogénicos multi-alvo (MATKIs) são novos agentes que têm como alvo a angiogénese tumoral VEGFR-dependente e inibem simultaneamente algumas outras vias principais, tais como o factor de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), factor de crescimento de fibroblastos (FGF), factor de crescimento epidérmico e seus receptores associados. Estudos anteriores mostraram que esses inibidores de moléculas pequenas são activitive em uma ampla variedade de cancros [7]. MATKIs poderia preencher um nicho exclusivo para cancro terapêutica, especialmente nos países ocidentais, onde uma população relativamente pequena é adequado para receber terapias específicas que dirigem conhecidos alterações genéticas [8]. Recentemente, estes MATKIs semelhantes mostraram vantagens promissoras no tratamento de NSCLC avançado [9]. Uma meta-análise anterior sugeriu que um regime de quimioterapia em combinação com MATKIs tem vantagens específicas sobre a quimioterapia sozinha, em termos de PFS e Orr, mas não no OS [10]. No entanto, envolveu apenas seis ensaios clínicos randomizados (ECR) e três agentes. Desde então, a abundância de novos resultados da Fase II /III RCTs têm sido relatados. Assim, buscou-se realizar uma meta-análise oportuna para resumir todas as provas, incluindo os relatórios atualizados. Além disso, os dados abundantes nos permitiu realizar algumas análises de subgrupo.

Métodos

Pesquisa Estratégia

PubMed, EMBASE, Cochrane Library, bem como a ASCO e ESMO bancos de dados a partir de janeiro de 2005 a janeiro 2014 foram pesquisados ​​estudos elegíveis. Os termos de pesquisa foram a combinação de “câncer de pulmão de células não pequenas-” com qualquer das seguintes características: “inibidores multialvo antiangiogenesis tirosina quinase” ou “sorafenib”, “sunitinib”, “cediranib”, “vandetanib”, “motesanib”, ” nintedanib “,” pazopanib “ou” axitinib “. As listas de referência dos estudos incluídos e comentários recentes foram verificados manualmente como um suplemento. Não há restrição de linguagem foi aplicada

Critérios de Elegibilidade

Para que um estudo a ser incluídos nesta análise, os seguintes critérios devem ser atendidos:. 1) fase II ou III RCT; 2) estudos que compararam pelo menos um MATKI regime contendo a regimes MATKI-livres como quaisquer tratamentos de linha em pacientes com NSCLC avançado; 3) estudos que relatam pelo menos um endpoints de resposta ou de sobrevivência. Em casos de relatórios de sobreposição, incluímos somente os últimos resultados. Ensaios serão excluídos se eles não estavam em conformidade com os critérios elegíveis

Endpoints

Os principais pontos de extremidade para esta meta-análise foram a sobrevida global (OS;. Definido como o tempo de randomização à momento da morte), a sobrevivência livre de progressão (SLP; definido como o momento da aleatorização para o tempo de progressão da doença ou morte), a taxa de resposta objectiva (ORR, por cento dos pacientes cuja melhor resposta foi resposta completa ou resposta parcial de acordo com a RECIST 1.1 critérios) e taxa de controle da doença (DCR, porcentagem de pacientes cuja melhor resposta foi a resposta completa, resposta parcial ou doença estável de acordo com RECIST 1.1 critérios), bem como eventos adversos (EAs).

Avaliação e Qualidade de dados extração

a qualidade de cada estudo elegível foi classificado de acordo com a pontuação JADAD [11]. As características iniciais clínicos, o número total de pacientes atendidos, o número de pacientes que apresentaram resposta completa, resposta parcial ou doença estável, taxa de risco (HR) de OS mediana e PFS foram extraídos por dois investigadores independentes. Discrepâncias foram discutidas pelos dois investigadores para chegar a um consenso. Em caso de dados em falta, entramos em contato com os investigadores primários através de e-mails.

Análise Estatística

Nós definimos o braço experimental como o grupo eo braço de controle como o grupo MATKI-livre MATKI contendo. taxas de risco agrupados (h) para os resultados de sobrevivência (PFS e OS) e odds ratio (RUP) para dados dicotômicos (Orr, DCR e toxicidades) com intervalos de confiança de 95% (IC) foram calculados usando o algoritmo Inverse variância e Mantel-Haenszel algoritmo. Heterogeneidade entre os estudos foi avaliada com um enredo floresta e a estatística inconsistência (I

2). Um I

2, de 25%, 50% e 75% foi considerado o ponto de corte de heterogeneidade estatística leve, moderada e grave, respectivamente. Um modelo de efeitos aleatórios foi utilizado no caso da existência de potencial heterogeneidade; No entanto, tanto fixo-efeito e modelo de efeitos aleatórios foram testados. Todos os cálculos foram realizados utilizando STATA 11,0 (StataA Corp, College Station, TX). análise de subgrupo foi realizada de acordo com a linha de tratamento (1

st-line vs. 2

nd- /3

rd-line /manutenção), tipo histológico envolvido (população seletivo vs. população seletiva para não carcinoma -squamous), o padrão de comparação (MATKI + tratamento padrão /tratamento padrão vs. MATKI /tratamento padrão), respectivamente. testes de interação foram realizados para avaliar as diferenças inter-subgrupos. análises de sensibilidade foram realizados. parcelas funil gráficos foram gerados para inspecionar visualmente para viés de publicação. Os métodos estatísticos para detectar gráfico de funil assimetria foram o teste de correlação de Begg e Mazumdar e o teste de assimetria de regressão de Egger [12], [13]. Para todas as análises, P 0,05 foi considerado estatisticamente significativo

Resultados

Selecção e Características do incluiu estudos

Seis agentes (vandetanib, sunitinib, cediranib, sorafenib, motesanib e. nintedanib) poderia ser analisado enquanto os dados experimentais para os outros agentes permanecem imaturas. Após a triagem, 20 de fase II /III ensaios clínicos randomizados (7 de vandetanib, 2 de sunitinib, 3 para cediranib, 5 de sorafenib, 2 para motesanib, e 1 para nintedanib) envolvendo um total de 10834 participantes [14] – [33]. A Figura 1 mostrou o fluxograma de selecção de estudo. As definições de todos os desfechos estudados foram consistentes entre os estudos incluídos. Entre todos os estudos, 10 ensaios envolvendo pacientes que receberam quimioterapia anterior, enquanto os outros 10 foram incluídos pacientes quimio-naïve. Além disso, cinco estudos limitaram o tipo histológico elegíveis para carcinoma de células não-escamosas [18], [20], [31] – [33]. O estudo 2007 por Heymach et al. [24] continha dois grupos de dose (100 mg /d e 300 mg /d) e do estudo de 2008 por Heymach et al. [27] continha dois esquemas experimentais, eles foram, por conseguinte, dividida em dois ramos separados para todas as análises. Do mesmo modo, o estudo de Blume [32] foi dividido em dois ramos: motesanib 125 mg do braço e motesanib 75 mg do braço, respectivamente. Tabela 1 resumidas as características de ambos os agentes incluídos e estudos.

Meta-análise dos MATKI regimes contendo contra MATKI-livre Regimes

Quando comparado com MATKI- grupo livre, grupo MATKI contendo foi associada com ORR significativamente superior (OR 1,29, 95% CI 1,08 a 1,55,

P

= 0,006; a Fig. 2A) e mais PFS (HR 0,83, IC 95% 0,78 a 0,90,

P

= 0,005; A Fig. 2C). No entanto, nenhuma melhoria significativa na DCR (OR 1,08, 95% CI 1,00-1,17,

P

= 0,054; A Fig. 2B) e OS (HR 0,97, 95% CI 0,93-1,01, P = 0,106; Fig . 2D) foi observado. A figura 2 ilustra todos os resultados das meta-análises globais

A, ORR.; B, DCR; C, PFS; D, OS.

As análises de subgrupo, análises de sensibilidade e viés de publicação

Ao estratificar pacientes de acordo com a história de quimioterapia, observou-se que maiores benefícios de MATKIs em Orr e DCR foram apresentados em pacientes que falharam na quimioterapia do que aqueles sem qualquer quimioterapia prévia sobre todos os resultados (2

nd- /3

-line rd /manutenção vs. 1

st-line: Orr, OU 1.547 vs. 1.116, P

interação = 0,08; DCR, OR 1,183 vs 0,956, P

interação = 0,003; PFS, HR 0,817 vs 0,848, P

interação = 0,60; OS, HR 0,965 vs. 0,97, P

interação = 0,92) (maior ou indicado melhor ORR ou DCR, enquanto a menor HR indicada melhores PFS ou OS). Em termos de histologia, os resultados agregados de estudos que inclui tumores de todos os tipos histológicos (não se limitando a NSCLC não-escamosas) mostrou uma tendência favorável em comparação com os estudos inscritos seletivamente carcinoma não-escamosas especialmente em Orr e PFS (população seletivo vs. população seletiva: Orr, OU 1.375 vs. 1.140, P

interação = 0,33; DCR, OU 1.077 vs. 1.081, P

interação = 0,97; PFS, HR 0,811 vs 0,899, P

interação = 0,21 ; OS, HR 0,965 vs 0,966, P

interação = 0,98). Descobrimos que os estudos cujos experimental braços investigou regimes de adicionar MATKIs aos regimes no braço de controle foram associados com maiores benefícios em PFS (HR 0,798 vs 0,998, P

interação = 0,03). Além disso, a importância da melhoria DCR (OR 1,095, IC 95% 1,016-1,180,

P

= 0,018) e os benefícios do sistema operacional (RH 0,951, IC 95% 0,907-0,998, P = 0,042) foram encontrados para ser estatisticamente significativa, o que difere dos resultados globais e os resultados de outros subgrupos. Por outro lado, não conseguimos observar qualquer benefício a partir de estudos que compararam a eficácia de MATKI aos regimes padrão nos braços de controle. Todos os resultados da análises de subgrupo (incluindo teste de interação) está ilustrada na Figura 3 e foram resumidos na Tabela S1

A, ORR.; B, DCR; C, PFS; D, OS.

Foi realizada uma análise de sensibilidade usando um modelo de efeitos fixos (Tabela S1). Também realizamos uma análise de sensibilidade para examinar os resultados agrupados após a exclusão de um estudo de Lee et al. [30], pois em comparação com o placebo vindetanib que difere significativamente de todos os outros ensaios incluídos. As conclusões sobre todos os resultados não foram alterados nas análises de sensibilidade. Em relação ao viés de publicação, sem viés significativo foi observado em análises de todos os terminais através de teste tanto de Begg e teste de Egger (P 0,05).

Discussões

As vias de angiogênese, que desempenham um papel fundamental na alimentação de ambos os tumores e lesões metastáticas, foram alvo como uma opção terapêutica. Bevacizumab, um anticorpo monoclonal que se liga ao VEGF, é a única droga aprovada anti-angiogénico para o tratamento de NSCLC, uma vez que mostrou uma melhoria global de sobrevivência quando combinado com quimioterapia [6]. Uma abordagem alternativa é desligar as funções de VEGFR. Portanto, vários inibidores da tirosina quinase (multi-alvo) que têm como alvo MATKIs VEGFR, bem como outras vias principais relativos a angiogénese e a proliferação do tumor estão a ser desenvolvidas. Em alguns tumores sólidos, tais como carcinoma de células renais e carcinoma hepatocelular, MAKTIs se reduzir a carga do tumor e prolongar a sobrevivência geral [7]. Vários destes agentes foram avaliadas numa série de fase II /III de ensaios clínicos de doentes com NSCLC. Uma meta-análise anterior sugeriu que os regimes de quimioterapia mais MATKIs foram superiores a quimioterapia isoladamente em termos de PFS e ORR, mas não no OS [10]. No entanto, esta meta-análise envolveu apenas seis ensaios clínicos randomizados e três agentes (sorafenib, sunitinib, e cediranib). Houve mais de dez novos estudos publicados posteriormente. Assim, acreditamos que é necessário para atualizar os resultados usando as novas provas e explorar algumas informações romance.

De acordo com os resultados atuais, regimes contendo sorafenib, sunitinib, cediranib, vandetanib, motesanib ou nintedanib teve melhorias substanciais para ORR e PFS resultados, quando comparado com regimes livres desses agentes. Em contraste, as prestações em DCR e OS não foram estatisticamente significativos. Desde TRG é uma parte do DCR, nós especulamos que a razão subjacente para a diferença em benefícios associados entre Orr e DCR foi que MATKIs não conseguiu entregar qualquer benefício adicional em pacientes que apresentaram resistência primária aos tratamentos convencionais (quimioterapia ou TKI). Esta hipótese foi reforçada por nossas descobertas nas análises do subgrupo: MATKIs não conseguiu alcançar qualquer melhoria ao usar sozinho. Os resultados actuais, poderia ser explicada por uma hipótese amplamente aceite que os agentes anti-angiogénicos pode transientemente normalizar a estrutura e função anormal de vasos tumorais para o tornar mais eficiente para entrega de drogas [34]. Portanto, MATKIs poderia ‘resgate’ aqueles que realmente respondem à quimioterapia, mas sofreu com a acessibilidade de drogas; Finalmente esta traduzida em significativamente melhorada reunidas ORR; Contudo, os doentes que estavam não-responsivo permaneceu o mesmo estado, por conseguinte, não houve um aumento significativo no DCR. Outra hipótese derivado a partir destes resultados que foi regulação da via de VEGFR pode desempenhar um papel mais importante do que a inibição de outros alvos (EGFR, PDGFR, etc) na utilização de MATKIs quando nenhuma selecção para doentes específicos foi conduzido. É implícito que MATKIs pode ter que trabalhar em combinação com outros agentes anti-proliferativa.

No que diz respeito aos resultados de sobrevivência, a melhoria no PFS de MATKIs não se traduziu em benefícios de sobrevida global. Na perspectiva do desenho do estudo, isso pode ser atribuído aos efeitos de confusão de preconceitos dos tratamentos subsequentes. Esta especulação foi apoiado pelo subgrupo atual análises que mostraram que os ensaios estudando a manutenção /2

nd-line /3

configurações de linha de rd têm maiores magnitudes de benefícios em comparação com aqueles que estudam o

st-line 1 configurações. Esta evidência destacou as vantagens de usar MATKIs e destacou a necessidade de equilibrar as terapias pós-pesquisa nos estudos futuros.

Uma vez que o aumento do risco de hemoptise em carcinoma de células escamosas foi documentada durante os primeiros ensaios, bevacizumab só é indicado para não-escamosas NSCLC [35]. Da mesma forma, parte de ensaios sobre MATKIs excluídos pacientes com carcinoma de células escamosas. Através de análises de subgrupos, observamos que estes ensaios não revelou quaisquer vantagens de MATKI-regimes contendo mais de regimes MATKI-livres. No entanto, diferenças significativas foram apresentados quando o agrupamento dos estudos que recrutaram todos os tipos histológicos (incluindo carcinoma de células escamosas). É, pelo menos, sugeriu que NSCLC não-escamosas talvez não a subpopulação alvejado que mais se beneficia com MATKIs. Uma análise exploratória revelou um aumento da incidência de hemorragia reunidas com base em dois estudos, incluindo todos os tipos histológicos, enquanto a incidência foi semelhante entre os grupos com base nos outros dois estudos, incluindo NSCLC única não-escamosas (dados não mostrados). Embora nossos resultados não fornecem evidências diretas, eles sugeriram que os pacientes com carcinoma de células escamosas pode beneficiar mais de MATKI mas pode estar associado com um risco aumentado de hemorragia em comparação com os não-escamosas NSCLC. No entanto, alguns relatórios recentes argumentado que o risco de hemorragia entre NSCLC escamosas quando se usam agentes anti-angiogénicos era aceitável [36]. Portanto, os critérios de inclusão, em termos de histologia, exigem uma discussão mais aprofundada para futuros estudos sobre MATKIs. Claro, deve ser proposta uma comparação directa da histologia associada risco de hemorragia para esclarecer esta questão.

Esta é a análise mais up-to-date abrangente para comparar a MATKI contendo a-Matki livre regimes, confirmando a verdade eficácia de MATKIs. No entanto, há várias limitações. Em primeiro lugar, a meta-análise pode sofrer de heterogeneidade clínica significativa. Havia vários esquemas e padrões envolvidos quimioterápicos, mas não fomos capazes de avaliar o efeito de diferentes respectiva MATKIs ou ambientes de tratamento desde que os dados atuais não foram suficientes para tirar qualquer conclusão sólida para cada subconjunto. Em segundo lugar, apenas seis agentes foram finalmente incluídos na análise, porque os estudos sobre outros agentes estavam ainda em curso (https://clinicaltrials.gov). Em terceiro lugar, não fomos capazes de realizar esta análise com base em dados de pacientes individuais, que definitivamente poderia fornecer informações mais confiáveis, especialmente em análises de subgrupos. Para ter certeza, mais estudos são necessários para completar as informações.

Em conclusão, os regimes que consiste em TKI multi-alvo antiangiogênicas foram superiores àqueles sem esses agentes em termos de Orr e PFS em pacientes com NSCLC avançado. No entanto, não foram observados benefícios significativos em DCR ou OS. Além disso, as análises de subgrupo nos forneceu algumas dicas para melhorar futuros estudos e aplicação clínica de MATKIs.

Informações de Apoio

Tabela S1.

Resumo de Análises de subgrupos Resultados

doi:. 10.1371 /journal.pone.0109757.s001

(DOC)

Checklist S1. .

PRISMA lista

doi: 10.1371 /journal.pone.0109757.s002

(PDF)

Fluxograma S1.

PRISMA fluxograma

doi:. 10.1371 /journal.pone.0109757.s003

(PDF)