Multi-Institucional
Abstract
Fundo
neoadjuvante quimio-radioterapia (CRT ) seguido por ressecção cirúrgica é o tratamento padrão para o cancro rectal localmente avançado, embora patológica regressão completa do tumor é conseguida em apenas até 30% dos casos. A estratificação preditivo clínico-patológico e molecular de pacientes com câncer retal avançado ainda está faltando. Aqui, c-Met e YKL-40 têm sido estudados como preditores putativos de resposta CRT no câncer de reto, devido ao seu envolvimento relatado em chemoradioresistance em vários tumores sólidos.
Material e Métodos
A estudo multicêntrico foi desenhado para avaliar o papel de c-Met e expressão YKL-40 na previsão chemoradioresistance e correlacionar características clínicas e patológicas com resposta CRT. Imunohistoquímica e hibridização fluorescente in situ para a c-Met foram realizadas em 81 biópsias de câncer retal de pacientes com adenocarcinoma rectal localmente avançado. Todos os pacientes foram submetidos padrão (50,4 Gy em 28 frações + concorrente capecitabina 825 mg /m
2) CRT neoadjuvante ou XELOXART protocolo. resposta CRT foi documentada em amostras de ressecção cirúrgica e registrados como grau de regressão tumoral (TRG) de acordo com os critérios Mandard.
Resultados
Foi observada uma correlação significativa entre a c-Met e YKL-40 expressão (r = 0,43). As expressões de c-Met e YKL-40 foram ambas significativamente associado com a falta de resposta completa (86% e 87% de c-Met e YKL-40 casos positivos, p 0,01 e p = 0,006, respectivamente). Trinta das 32 biópsias co-expressam ambos marcadores tiveram resposta tumoral parcial ou ausente (TRG 2-5), reforçando o seu valor preditivo positivo (94%). O papel preditivo exclusiva de YKL-40 e C-Met foi confirmada utilizando uma análise multivariada (p = 0,004 e p = 0,007 para YKL-40 e C-Met, respectivamente). TRG foi o único parâmetro morfológico associada a um mau prognóstico.
Conclusão
c-Met e YKL-40 expressão é um indicador confiável de resposta parcial /ausente a CRT neoadjuvante em câncer de reto. protocolos de terapia-alvo poderia tirar proveito de avaliações prévias de c-MET e níveis YKL-40 expressão para aumentar a eficácia terapêutica
Citation:. Senetta R, Duregon E, Sonetto C, SPADI R, Mistrangelo M, Racca P, et ai. (2015) YKL-40 /c-Met Expressão em cancro retal Biópsias Prevê Tumor regressão seguinte neoadjuvante Quimioradioterapia: Um estudo multi-institucional. PLoS ONE 10 (4): e0123759. doi: 10.1371 /journal.pone.0123759
Editor do Academic: Jose G. Trevino, University of Florida, United States |
Recebido: 16 Outubro, 2014; Aceito: 21 de janeiro de 2015; Publicação: 15 de abril de 2015
Direitos de autor: © 2015 Senetta et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Disponibilidade de dados: Todos os dados relevantes estão dentro do papel
Financiamento:. RS recebeu bolsas de FIRC (Fondazione Italiana per la Ricerca sul Cancro). O financiador não teve nenhum papel no desenho do estudo, recolha e análise de dados, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Fundo
neoadjuvante quimioterapia (CRT) seguido por ressecção cirúrgica de acordo com o princípio da excisão mesorreto total é o tratamento padrão para meados localmente avançado ou baixo cancro rectal, isto é, lesões T3-T4 e /ou a presença de suspeita regionais linfonodos metastáticos [1-4]. Esta abordagem, que permite altas taxas de ressecabilidade do tumor e procedimentos de economia do esfíncter [5], determina downstaging tumor em 28-62% [5,6] de tais casos e melhora o controle local [7]. No entanto, independentemente da fase do tumor, a resposta ao tratamento é muito heterogénea, como patológica regressão completa do tumor é conseguida em 10-30% dos casos [6,8] e muitos doentes com cancro rectal são resistentes à TRC pré-operatório [9]. Portanto, a previsão de resposta CRT neoadjuvante pode permitir uma seleção mais racional dos pacientes que provavelmente irão beneficiar desta terapia. Durante as duas últimas décadas, muitos clínicos, radiológicos e morfológicos [10-13] parâmetros, bem como marcadores moleculares [14-21], têm sido investigados. Infelizmente, um painel de marcadores ou um classificador de gene que é útil para prever a resposta do CRT neoadjuvante ainda não foi estabelecido, e um extenso validação clínica é ainda necessário [18,22-27]. Entre as possíveis marcadores, a glicoproteína YKL-40 [28] e receptor de tirosina-quinase do oncogene c-Met são marcadores de prognóstico e quimioterapia e relacionadas com a radiorresistência [29-34] e são candidatos a terapia alvo [28,29,31,32 , 35-42]. Além disso, os inibidores de c-Met foram comprovadamente aumentam a sensibilidade à radiação de células tumorais, aumentando a capacidade da radiação para inibir o crescimento do tumor e invasão em xenoenxertos tumorais e
in vitro
[30,37,40]. Da mesma forma, a combinação de radioterapia e neutralizando YKL-40 anticorpos mostrou um efeito sinergístico na inibição da vascularização do tumor e a progressão em
In vivo
modelos de glioblastoma [34]. No entanto, seu papel como marcadores preditivos ainda não foi testado em câncer retal. Portanto, um estudo multicêntrico teve por objetivo avaliar o papel de c-Met e YKL-40 em predizer quimioterapia e radiorresistência foi projetado para 81 pacientes com adenocarcinoma rectal localmente avançado.
Aqui, mostramos que a) c- conheceu e YKL-40 são preditores independentes de má resposta aos CRT e b) grau de regressão do tumor (TRG), mas também não c-met nem YKL-40, é o único marcador de prognóstico de menor sobrevida global e da doença.
Materiais e Métodos
casos de cobrança
Oitenta e um câncer de pré-tratamento de biópsias endoscópicas retais e seus espécimes cirúrgicos combinados foram recuperados a partir de coortes consecutivas dos arquivos das divisões de patologia de três instituições italianas entre Janeiro de 2006 e Dezembro 2012: Universidade de Torino em Città della Salute e della Scienza (Molinette) Hospital de Turim (46 casos); San Luigi Hospital de Orbassano (16 casos); e Instituto de Cancer Research and Treatment of Candiolo (19 casos). Todos os pacientes tiveram um adenocarcinoma rectal localmente avançado elegível para CRT neoadjuvante (estágio CT3-T4). Cinquenta e um pacientes (63%) receberam CRT acordo com um regime capecitabina padrão (50,4 Gy em 28 frações + concorrente capecitabina 825 mg /m
2), enquanto que os 30 pacientes restantes (37%) foram submetidos a um julgamento XELOXART (50 , 4 Gy em 28 frações + capecitabina 825 mg /m
2 + Oxaliplatina 60 mg) [4]. A taxa de conclusão CRT foi de 92,5% (75/81 pacientes). Seis pacientes interromperam o tratamento devido a toxicidade gastrointestinal ou cutânea e, entre eles, 3 pacientes completaram apenas as três primeiras semanas de tratamento. Em todos os casos, a cirurgia foi planeada e executada 6-8 semanas após o final do CRT. O estudo foi submetido e aprovado pela ética Institutional Review Board para “biobanking e utilização de tecidos humanos para estudos experimentais” do Serviço de Patologia da Azienda Ospedaliera Città della Salute e della Scienza di Torino, Torino, Itália. O projeto proporcionou um consentimento informado verbal e não dos pacientes devido à abordagem retrospectiva do estudo, que não impacto sobre seu tratamento. Todos os casos foram anonimamente gravado. A Institutional Review Board aprovou este processo de aprovação
A avaliação histopatológica
Todos os hematoxilina e eosina (H E). -stained Lâminas disponíveis a partir de biópsias e espécimes cirúrgicos foram revisados, e um bloco de parafina representante foi seleccionado para cada caso. amostras de biópsia e cirúrgicos de cada paciente foram revisados independentemente por dois patologistas dedicados (RS e PC), que confirmou todos os diagnósticos. Nas biópsias rectais pré-tratamento, foi avaliado o grau do tumor (G1-G2-G3) e apoptose. A apoptose foi avaliada por avaliação da corpos apoptóticos que revestem a membrana basal, e foi classificada como negativa ( 25% por 100 células viáveis) ou positivo ( = 25% por 100 células viáveis). invasão vascular não foi incluído entre os parâmetros histopatológicos analisados desde amostras de biópsia são geralmente superficial e de pequena dimensão e, portanto, considerada pouco confiável para a presença de embolia neoplásica. Resposta à CRT neoadjuvante foi estabelecida por um exame histopatológico das amostras retais cirurgicamente ressecados usando o grau de regressão do tumor (TRG), de acordo com critérios Mandard [43], que são classificados em cinco classes de TRG1 (regressão completa) para TRG5 (sem regressão) com base na presença de células cancerosas residuais e do grau de alterações fibróticas. Para simplificar a análise, resposta completa do tumor (TRG1) foi comparada com a resposta parcial /ausente (TRG2-5).
A imuno-histoquímica
A imuno-histoquímica foi realizada em todos os casos, mas cinco biópsias de pré-tratamento , que tinha tecido insuficiente a partir da biópsia retal. Ressecados espécimes cirúrgicos com câncer residual (TRG2-5) foram analisados também. Três seções de parafina série grossas GI sobre cada caso foram processados por imuno-histoquímica usando um imunohistoquímica automatizado (benchmark Autostainer Ventana, Ventana Medical Systems, Tucson, AZ, EUA) com anticorpos contra YKL-40 (Quidel Corporation, San Diego, CA, EUA, coelho policlonal, diluída 1/400) e c-Met (Abcam PLC, Cambridge, Reino Unido, policlonal de coelho, diluído a 1: 200). O passo retriewal antigénio foi incluído no programa automatizado. Um sistema baseado numa cadeia de dextrano-biotina livre de detecção (EnVysion, Dako, Carpinteria, CA, EUA) e diaminobenzidina (Ventana Medical Systems, Tucson, AZ, EUA) foram utilizados como o cromogénio, de acordo com protocolos padrão. tecidos neoplásicos foram montados em microarrays de tecido, excluindo o anticorpo primário e soro IgG-combinado, e foram usados como controles positivos e negativos.
interpretação Coloração e sistema de pontuação
Todas as lâminas imunocoradas foram analisados de forma independente por RS, AC e PC, que estavam cegos aos dados clínicos. YKL-40 e coloração de c-Met foi avaliada tanto como categórica (negativo ou positivo se presente em pelo menos 1% das células neoplásicas) e as variáveis contínuas (pontuada como o número de células neoplásicas positivas). Quando positivo, as células tinham uma moderada a forte reactividade citoplasmática de ambos os anticorpos. Em caso de discrepâncias, as lâminas foram analisadas utilizando um microscópio multihead, e foi alcançado um consenso.
c-Met fluorescente de hibridização in situ (FISH) análise
c-Met análise FISH foi realizada utilizando o conjunto de misturas de sondas, MET /CEP7 (Abbott Molecular, Des Plaines, IL, EUA), em todas as biópsias com imunocoloração c-Met positivo. experiências de FISH foram realizados de acordo com as instruções do fabricante, tal como se segue: 10 uL de mistura de sonda foi aplicada a cada lâmina, que foi imediatamente coberta com uma lamela e selada com cimento de borracha. As lâminas foram cuidadosamente co-desnaturado no Sistema Hybrite (Vysis, Downers Grove, IL, EUA) a 73 ° C durante 3 minutos e hibridou-se durante a noite a 37 ° C. Uma lavagem pós-hibridação foi efectuada em 2 x SSC-0,3% de NP-40 a 73 ° C durante 3 minutos. Em seguida, os slides foram desidratados e contrastadas com DAPI I (4,6-diamidinas-2-fenilindol, Vysis, Downers Grove, IL, EUA). Uma estação de verificação automatizada, MethaSystems (Carl Zeiss MetaSystems GbmH, Altlussheim, Alemanha), equipado com um microscópio de epifluorescência AxioImager-Z1 foi utilizado para determinar o estado do gene c-Met. áreas de tumor com alta qualidade de sinal e boa preservação núcleos foram avaliados. Estas áreas foram digitalizados automaticamente, e 10 planos focais consecutivos diferentes foram feitas para cada sinal de FISH para formar uma única imagem bidimensional. Para leitura tradicional, as imagens obtidas foram automaticamente transferida para o software Isis (Carl Zeiss MetaSystems GbmH, Altlussheim, Alemanha) e armazenado em arquivos dedicados. dados FISH foram analisados por meio de critérios descritos anteriormente, de acordo com Capuzzo et
al
. [44].
Análise Estatística
As correlações entre anticorpos c-Met YKL-40 e foram feitas usando o teste do qui-quadrado e de cauda dois testes de Spearman quando consideradas as variáveis categóricas ou contínuas, respectivamente . parâmetros clínico-patológicas para análises univariadas para determinar os preditores da resposta a CRT incluiu o grau do tumor, a apoptose, YKL-40 e padrões de coloração c-Met. Foram utilizados os testes exatos ou Qui-quadrado de Fisher. Todos os parâmetros na análise univariada com um impacto significativo na previsão da resposta CRT foram considerados para análise multivariada, utilizando o modelo de riscos proporcionais de Cox. Para analisar o impacto prognóstico de todas as variáveis patológicas considerados, a análise de sobrevida global univariada foi baseada na Kaplan-Meier estimativa produto limite de distribuição de sobrevivência. diferenças não ajustadas entre as curvas de sobrevida foram testadas usando o teste log-rank. Todos os testes foram realizados utilizando o programa Statistical Package for the Social Sciences versão 17 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA). foi usada 0,05
Resultados
1) os dados clinicopatológicos e resposta do tumor patológico avaliados de acordo com Mandard TRG
As principais características clínicas e patológicas do; um nível de significância de p p = 0,01). YKL-40 foi positiva em casos moderadamente ou pouco diferenciados (p = 0,018) e no infiltrado inflamatório aqueles que faltam (p = 0,01), ao passo que c-Met foi positivamente correlacionada com a ausência de apoptose (Tabela 2).
3) Correlação de Mandard TRG com morfológicas, imuno-histoquímica e características moleculares (Tabela 3)
Em uma análise univariada subdividindo toda a série em completo (TRG1) ou respondedores não-completas (TRG2 -5), nem o grau do tumor, nem a presença de apoptose foram detectadas em biópsias rectais pré-tratamento com TRG, indicando que nenhuma destas características histológicas revelaram eficazes na previsão da resposta do CRT. Por outro lado, YKL-40 e c-Met foram diferencialmente expressos nas cinco subclasses TRG (Figuras 3A e 4A).
No subgrupo TRG1, a expressão tumor YKL-40 variou de 0 a 30% (média: 7,7; mediana: 0), e que de c-Met variou de 0 a 50% (média: 12,5; mediana: 0); especificamente YKL-40 e C-Met imunorreacção estava ausente em 67% e 62% dos casos TRG1, respectivamente. No grupo de respondedores parciais (TRG2-5), a expressão YKL-40 variou de 0 a 80% (média: 17,65; mediana: 10), e que de c-Met variou de 0 a 60% (média: 23,3; mediana: 20). Mesmo quando consideradas variáveis dicotomizadas, a expressão de ambos os biomarcadores foi significativamente associada com uma falta de regressão completa do tumor: 87% dos casos-YKL-40 positivo e 86% dos casos c-Met-positivos tinham uma TRG2-5. A superexpressão de YKL-40 e c-Met no grupo de não-resposta (TRG2-5) em comparação com o grupo de resposta (TRG1) foi estatisticamente significativa, quando considerado tanto contínua (p = 0,01 e p = 0,05 ou YKL-40 e c-Met expressão, respectivamente, figuras 3B e 4B) e as variáveis categóricas (p = 0,006 e p = 0,01, respectivamente) (Figuras 3C e 4C), e teve alto valor preditivo positivo (VPP = 87% e 86% para YKL40 e c-Met, respectivamente) (Tabela 4).
para verificar se YKL-40 e co-expressão de c-Met foi possível correlacionar com um parcial ou a falta de resposta ao tratamento neoadjuvante, todos os casos foram subdivididos em três subgrupos, de acordo com a expressão de YKL-40 e C-Met na biópsia do tumor: i: YKL-40-negativo /c-Met-negativa (13/65 casos, 20%), ii: YKL-40- positivo /c-Met-negativos ou YKL-40-negativo /c-Met-positiva (20/65 casos, 30%) e III: YKL-40-positivas /c-Met-positiva (32/65 casos, 50% ) (Fig 5).
Curiosamente, 30 das 32 biópsias retais co-expressando ambos os biomarcadores foram TRG2-5 em espécimes cirúrgicos (resposta parcial /ausente). Este achado reforça o seu valor preditivo positivo (94%).
Quando os casos foram estratificados como TRG1-2 vs. TRG3-5 os dois biomarcadores retiveram seu valor preditivo, embora menor. Em detalhe, 68% de casos-YKL-40 positiva (p = 0,03) e 65% de casos de c-Met-positiva (p = 0,01) tinha um TRG3-5. Estratificar por TRG3, apenas c-Met manteve o seu valor (p = 0,03)
A análise multivariada confirmou YKL-40 e c-Met como preditores independentes de má resposta ao CRT (p = 0,004 e p = 0,007. para YKL-40 e c-Met, respectivamente).
4) correlação de YKL-40 e expressão de c-Met com a evolução da doença
Follow-up de dados, variando de 6 a 79 meses (mediana: 40), estavam disponíveis para todos, mas três pacientes. No momento da análise, 75 (96%) dos pacientes estavam vivos, mas os restantes três (5%) tinham morrido. doença No geral, recorrente após CRT neoadjuvante e cirurgia ocorreu em 21 pacientes (28%) (Tabela 1). Além disso, 11 pacientes (14%) experimentou uma recorrência local com um acompanhamento médio de 16 meses.
Todos os 20 pacientes identificados como respondedores completos (TRG1) estavam vivos no momento do último acompanhamento ( seguimento médio de 52 meses), assim como 15 dos 16 pacientes classificados como TRG2 (seguimento médio de 33 meses); um paciente no grupo TRG2 foi perdido. Os três pacientes falecidos tiveram resposta incompleta do tumor mediante peça cirúrgica retal (TRG 3, 4 e 5, respectivamente), seguidos de recorrência do tumor. análise de sobrevida univariada mostrou que a alta TRG foi o único parâmetro significativamente correlacionada com a sobrevivência global mais curto (p = 0,01) e sobrevida livre de doença (p = 0,004).
Discussão
Neste estudo , descobrimos que YKL-40 e c-Met expressão imuno-histoquímica no pré-tratamento biópsias de câncer retal prevê confiantemente um parcial ou a falta de resposta à CRT neoadjuvante em pacientes com adenocarcinoma rectal localmente avançado. Além disso, demonstramos que c-Met e YKL-40 são preditores independentes de má resposta aos CRT e que Mandard TRG é o único fator prognóstico de sobrevida.
O papel preditivo da YKL-40 e c-Met
Até agora, CRT neoadjuvante é o padrão de cuidados para pacientes com localmente avançada (estágios II e III) adenocarcinoma rectal. No entanto, a sua eficácia é bastante imprevisível, com uma resposta patológica completa (ypT0) em até 30% dos casos [25,45,46]. Tal resposta individual heterogêneo em pacientes com a mesma fase pT sugere um papel fundamental de propriedades biológicas intrínsecas de lesões neoplásicas na determinação da suscetibilidade CRT e destaca a necessidade de uma estratificação preditivo clínico-patológico e molecular [25]. O c-Met codifica o proto-oncogene do receptor de factor de crescimento de hepatócitos de tirosina-quinase (HGFR). As suas alterações genéticas foram identificados em uma ampla variedade de cancros sólidos, e a sua expressão é aumentada em lesões metastáticas [47] e em cancros de origem primário desconhecido [48]. Como um oncogene, c-Met tem um duplo efeito sobre as células cancerosas [49]. Por um lado, é um controlador mestre da manutenção a longo prazo de fenótipo neoplásico transformado, tornando as células de cancro dependente da sua sinalização para o seu crescimento e sobrevivência. Por outro lado, actua como um expediente para a sobrevivência e a disseminação do cancro, devido à sua sobre-expressão em condições micro-ambientais adversas, tais como a hipoxia [50] e de radiações ionizantes terapêuticos [30,37,40,51]. Neste contexto, vários autores demonstraram uma melhora na sensibilidade celular à radiação com inibidores de c-Met e siRNA [30,37,52,53]. YKL-40, também denominado quitinase-3-like-1, é uma glicoproteína segregada que regula várias funções celulares, incluindo a proliferação e diferenciação celular, a protecção contra a apoptose, a estimulação da angiogénese, inflamação e remodelação do tecido extracelular. Os níveis plasmáticos elevados de YKL-40 foram encontrados em um amplo espectro de doenças inflamatórias crónicas e doenças malignas [54]. Ele é expressa por ambas as células de tumor e as suas macrófagos infiltrantes tumorais circundantes, estimulando a produção de vários factores de crescimento tumoral, incluindo factores angiogénicos, citocinas e quimiocinas. Embora o papel patológico global e mecanismos moleculares da YKL-40 na tumorigênese continua a ser estabelecida, a sua assinatura angiogênico foi relatado para regular o desenvolvimento do tumor no câncer de mama, câncer de cólon e glioblastoma [54,55]. Curiosamente, radiações ionizantes foram mostrados para aumentar YKL-40 de expressão e a angiogénese em uma linha celular de glioblastoma, e esta condição foi revertida por um YKL-40 anticorpos neutralizantes [31]. crescimento Além disso, a radiação ionizante e anticorpos neutralizantes YKL-40 sinergicamente inibido do tumor em modelos de tumor cerebral xenoenxerto [34]. O objetivo deste estudo multicêntrico foi verificar a utilidade de c-Met e expressão YKL-40 na identificação dos pacientes que dificilmente /não beneficiam de CRT neoadjuvante. c-Met e YKL-40 expressão em amostras de biópsia teve um valor preditivo muito positivo, como eles foram associados com a falta de resposta completa do tumor em 86% e 87% dos casos, respectivamente
(
p = 0,01 e p = 0,006). Curiosamente, esta observação foi ainda reforçada quando somente a co-expressão foi considerada: 94% das biópsias rectais que co-expressam ambos os biomarcadores mostrou TRG2-5
estratificar pacientes de acordo com TRG2, tanto YKL-40 e C-. Met retido o seu valor preditivo (p = 0,03 e p = 0,01 para YKL-40 e C-Met, respectivamente), ao passo que estratificar por TRG3 c-Met só provou para prever a eficácia terapêutica (p = 0,03).
tal resultado está em linha com o papel ‘estresse-resposta “das duas moléculas: tumores altamente expressando c-Met e YKL-40 provavelmente não irá beneficiar de CRT, porque estas células cancerosas já ligado uma adaptação transcricional a condições microenviromental desfavoráveis . A decisão de usar uma abordagem imuno-histoquímica, em vez de uma análise molecular fornece vantagens práticas. análises de genômica e proteômica são caros, e equipamentos especiais e técnicos altamente treinados são necessários para realizar determinadas análises moleculares, ao passo que a imunohistoquímica é amplamente empregado em rotinas de diagnóstico e tem uma relação custo-benefício favorável. Com base na validação externa anterior destes resultados multi-institucional, a introdução de um painel à base de imuno-histoquímica composto de YKL-40 /c-Met no cancro de diagnóstico-rotina rectal em paralelo com H E-coradas lâminas poderiam ser utilizados para evitar custos excessivos, mesmo em laboratórios de gerir um grande número de espécimes cirúrgicos.
papel prognóstico de variáveis clínicas e patológicas
O papel do c-Met no prognóstico foi relatado para correlacionar com a sua sobre-expressão em diferentes tumores sólidos (tais como adenocarcinoma gástrico [51], do ovário [56] e o cancro do pulmão de não pequenas [57]; a sobre-expressão de YKL-40, em particular como um marcador circulante [54], é de forma semelhante correlacionada com o seu papel no prognóstico. no entanto, os nossos resultados não suportam o papel prognóstico relatado por c-Met e YKL-40 [58] no cancro colorectal [32,39,41,59], embora o último foi descrito apenas no nível sérico. Descobrimos que TRG , quantificados em cinco classes de acordo com a escala Mandard [43], foi o único parâmetro a influenciar o resultado do paciente em termos de sobrevida global ea sobrevida livre de doença, conforme relatado anteriormente [60-62]. Por conseguinte, os pacientes classificados como TRG1 (resposta completa do tumor) e TRG2 (células individuais ou pequenos grupos de células de cancro) demonstraram uma melhor sobrevivência global (100%, no momento da última seguir-se em ambos os grupos) e controlo da progressão da doença (84, 2% no grupo TRG1 e 80% no grupo TRG2). Embora o significado prognóstico e preditivo da TRG ainda é influenciado pelos pontos finais limitados e a qualidade e heterogeneidade dos dados histológicos, TRG seguinte quimioradioterapia pré-operatória para câncer retal tem uma evidência prognóstico sólido. Um desafio futuro continua a descobrir um método não invasivo substituto à cirurgia para identificar com precisão os pacientes que obtiveram uma TRG favorável e usar TRG para selecionar pacientes para quimioterapia adjuvante pós-operatória seguintes CRT pré-operatório [63].
Conclusão
YKL-40 e expressão de c-Met em biópsia de câncer retal pré-neoadjuvante é uma ferramenta confiável para prever o parcial ou a falta de resposta do tumor ao CRT. Assim, uma abordagem de diagnóstico “enriquecido com imunohistoquímica” a biópsias rectais, que visam aumentar a sensibilidade CRT usando terapias direcionadas especificamente selecionados para aqueles deverá ser maus respondedores, poderia fornecer informações preditivas com eficácia de custo-benefício e facilitar a seleção adicional terapêutica dos pacientes.
Finalmente, estudos randomizados prospectivos são necessários para validar o papel de YKL-40 /c-Met em predizer resistência do tumor; Se assim for, a eficácia da CRT neoadjuvante nestes pacientes beneficiariam de sensibilizadores de terapia, isto é, inibidores de c-Met-alvo, para melhorar a resposta.