Sumário

TRAIL é um ligando de receptor de morte que induz a morte celular, preferencialmente nas células tumorais. TRAIL solúvel recombinante, no entanto, tem bom desempenho como um terapêutico anti-cancro devido a oligomerização é necessária para a actividade biológica potente. Nós previamente gerado um formato de diacorpo de TRAIL alvo de tumor denominado-Db

αEGFR-scTRAIL, compreendendo moléculas de cadeia simples (scTRAIL TRAIL) e os domínios variáveis ​​de uma variante humanizada do anticorpo de bloqueio do EGFR cetuximab. Aqui definimos a bioactividade de Db

αEGFR-scTRAIL tanto em matéria de inibição de EGFR e ativação do receptor de TRAIL em culturas 3D de células cancerosas Caco-2 colorretais, que expressam de tipo selvagem K-Ras. Em comparação com culturas 2D convencionais, Caco-2 As células apresentaram sensibilidade para Db

αEGFR-scTRAIL nestas culturas 3D reforçada fortemente. Mostra-se que a unidade de anticorpo de Db

αEGFR-scTRAIL não só eficazmente competiu com a função do EGFR induzida pelo ligando, mas também determinar a resposta apoptótica por dirigir especificamente Db

αEGFR-scTRAIL a células EGFR-positivo. Para abordar como anormalmente ativados K-Ras, o que leva à resistência Cetuximab, afeta Db

sensibilidade αEGFR-scTRAIL, geramos células Caco-2tet estáveis ​​indutivamente expressando oncogénico K-Ras

G12V. Na presença de doxiciclina, estas células apresentaram maior resistência à Db

αEGFR-scTRAIL, associada com a elevada expressão das proteínas anti-apoptóticas cIAP2, Bcl-XL e Flip

S. Co-tratamento de células com o Smac mimético SM83 restaurou a resposta apoptótica Db

-induzida αEGFR-scTRAIL. É importante ressaltar que essa sinergia entre Db

αEGFR-scTRAIL e SM83 também traduzido às culturas em 3D de oncogénico K-Ras expressando células cancerosas colorectal LoVo HCT-116 e. Nossas descobertas apoiar, assim, a noção de que Db

terapia αEGFR-scTRAIL em combinação com agentes sensibilizadores de apoptose pode ser promissora para o tratamento de câncer colorretal EGFR-positivo, independentemente da

Status sua KRAS

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Citation: Möller Y, Siegemund M, Beyes S, Herr R, Lecis D, Delia D, et al. (2014) TRAIL Targeted-EGFR e uma Smac mimético Synergize superar a resistência apoptose em

Células KRAS

câncer colorretal mutante. PLoS ONE 9 (9): e107165. doi: 10.1371 /journal.pone.0107165

editor: John Souglakos, University Hospital Geral de Heraklion e Laboratório de Tumor Cell Biology, Faculdade de Medicina da Universidade de Creta, Grécia