Abstract

O câncer de próstata é o câncer mais comumente diagnosticado, com uma estimativa de 240.000 novos casos relatados anualmente nos Estados Unidos. Devido a detecção precoce e avanços nas terapias, mais de 90% dos pacientes sobrevivem 10 anos, diagnóstico e tratamento de pós. A radiação é uma opção de tratamento, muitas vezes utilizado para tratar a doença localizada; No entanto, enquanto a radiação é muito eficaz para matar células tumorais, os tecidos normais estão danificados, bem. Os efeitos colaterais devido à terapia de radiação relacionada ao câncer de próstata incluem inflamação do intestino, disfunção erétil, estenose uretral, sangramento retal e incontinência. Actualmente, a terapia de radiação para o cancro da próstata não inclui a administração de agentes terapêuticos para reduzir estes efeitos secundários e proteger os tecidos normais dos danos induzidos pela radiação. No presente estudo, mostramos que o pequeno antioxidante peso molecular, MNTE-2-Pyp, protege os tecidos normais dos danos induzidos pela radiação no abdômen inferior em ratos. Especificamente, MNTE-2-PYP pele, próstata, testículos e protegido contra danos induzidos pela radiação. MNTE-2-PYP também protegido contra a disfunção eréctil, um problema persistente, independentemente do tipo de técnicas de radiação utilizadas porque os feixes neurovasculares penianas estava nas zonas periféricas da próstata, onde a maioria dos cancros da próstata residem. Com base em estudos anteriores que mostraram que MNTE-2-PYP, em combinação com a radiação, reduz ainda mais o crescimento do tumor subcutâneo, acreditamos que MNTE-2-PYP representa uma excelente radioprotector na combinação de radioterapia para o cancro em geral, e especificamente para o cancro da próstata.

Citation: Oberley-Deegan RE, Steffan JJ, Rove KO, Pate KM, Weaver MW, Spasojevic I, et al. (2012) O Antioxidante, MNTE-2-Pyp, Impede Efeitos colaterais incorridos pela Prostate Cancer irradiação. PLoS ONE 7 (9): e44178. doi: 10.1371 /journal.pone.0044178

editor: Irina Agoulnik, Universidade Internacional da Flórida, Estados Unidos da América

Recebido: 29 de junho de 2012; Aceito: 02 de agosto de 2012; Publicação: 12 de setembro de 2012

Direitos de autor: © Oberley-Deegan et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este trabalho foi apoiado em parte pelo Departamento de Defesa Award United States Army Medical Research e Materiel CommandUSAMRMC proposta # 07355003 (JC) e através da Universidade do Colorado Acadêmicos Fundos de enriquecimento (HK). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o câncer de próstata é o segundo tipo mais comum de câncer em homens nos países ocidentais [1]. Radioterapia é rotineiramente usada para tratar câncer de próstata em homens [2]. Embora a radiação efetivamente mata as células tumorais da próstata, também, inadvertidamente, danos nos tecidos circundantes. complicações a longo prazo da terapia de radiação dirigidos à região da próstata são do intestino e danos parede retal, os sintomas do trato urinário inferior, tais como urgência e frequência, disfunção erétil, estenose uretral, e incontinência [3], [4]. Este dano pode ocorrer a qualquer momento durante a terapia de radiação e foi anos após o tratamento relatado [5]. Uma vez que o dano de tecido normal começa, é geralmente progressiva e irreversível. Um problema persistente após a radiação dose elevada é a disfunção eréctil progressiva. De fato, um recente relatório usando a coorte de pacientes PROSTQA (Prostate Cancer Resultados e Satisfação com a Avaliação da Qualidade tratamento) mostrou que 63% dos pacientes que receberam radioterapia externa e 57% dos pacientes que receberam braquiterapia relataram disfunção eréctil dois anos após o tratamento. A razão reside no facto de os feixes neurovasculares que estão envolvidas no processo eréctil encontram-se principalmente nas zonas periféricas em que a maioria dos cancros da próstata residem. Porque as pessoas estão vivendo mais tempo após o tratamento de câncer, qualidade induzida por terapia de radiação de deficiências de vida estão se tornando cada vez mais importante para resolver.

Embora os mecanismos exactos subjacentes lesão induzida por radiação do tecido saudável, ao redor não são conhecidos, muitos estudos implicam radicais livres como uma causa de danos induzidos pela radiação tecido [6]. Após a irradiação de tecidos normais, uma resposta inflamatória aguda é seguida por uma resposta inflamatória crónica /a cicatrização de feridas. O dano irreversível de tecido associada com a radiação é causada pela resposta inflamatória crónica [7]. Um número de estudos têm implicado o stress oxidativo como a condução tanto a inflamação aguda e crónica associada com uma lesão tecidual induzida por radiação [7]. espécies Especificamente, Kimura

et al.

recentemente mostrados reactivas de oxigénio (ROS) como um dos principais motores da disfunção erétil induzida por radiação [8], [9]. Assim, o uso de antioxidantes, moléculas que removem os radicais livres, em combinação com a terapia de radiação deve minimizar a lesão induzida por radiação para os tecidos normais

MNTE-2-PYP (nome químico:. De manganês (III)

meso

-tetraquis- (N-metilpiridínio-2-il) porfirina) é um potente antioxidante pequeno peso molecular que elimina uma grande variedade de radicais livres, incluindo superóxido, peróxido de hidrogénio, peróxidos de lípidos e peroxinitrito [10], [11] [12], [13], [14]. MNTE-2-PYP reduz a inflamação e lesão em uma variedade de modelos, incluindo bleomicina e exposição lipopolissacárido [15], [16]. Uma forma MNTE-2-PYP reduz a inflamação é por inibição da sinalização de NF-kB através da alteração do ambiente redox em torno do factor de transcrição [16]. Acredita-se que MNTE-2-PYP é capaz de afectar uma grande variedade de diferentes estados de doença através da sua capacidade para alterar vias de sinalização celular. A sua química, mecanismo de acção, e biodisponibilidade aplicações terapêuticas, bem como os seus análogos de porfirina Mn foram recentemente revisto [17], [18].

Recentemente, MNTE-2-PYP, tem sido mostrado para impedir induzida por radiação lesão tecidual. O antioxidante previne danos capilares da retina e fotorreceptores de irradiação do olho e da mesma forma impede os danos induzidos pela radiação para o pulmão [19], [20]. No entanto, para que uma droga para ser utilizada como um radioprotector potencial em doentes com cancro, é imperativo que a droga não protege as células tumorais a partir de lesões causadas por irradiação. Gridley

et ai.

Têm mostrado que os tumores da próstata em ratos tratados com uma combinação de radiação e MNTE-2-PYP, cresceram mais lentamente do que os tumores tratados com radiação sozinha [21]. Portanto, esses dados anteriores sugerem que MNTE-2-Pyp protege os tecidos normais dos danos induzidos pela radiação, mas não protege as células tumorais da morte induzida por radiação.

A hipótese que MNTE-2-Pyp iria proteger o sistema urogenital dos danos associados com irradiação pélvica. Para testar esta hipótese, expuseram ratos à radiação fracionada da região pélvica com e sem administração MNTE-2-Pyp. Colhemos animais 12 semanas pós-irradiação e verificou que MNTE-2-PYP protegido da estrutura e função dos órgãos expostos à radiação. Especificamente, MNTE-2-PYP protegida da pele, próstata, testículos, e tecidos do pénis de danos induzidos por irradiação e impediu a perda de função eréctil causada por terapia de radiação. Nós especulamos que MNTE-2-Pyp poderia ser um radioprotetor poderosa quando administrado com radiação tratamento de câncer de próstata em seres humanos para minimizar ainda mais do intestino longo prazo e lesão urinária, bem como preservar a função eréctil.

Materiais e Métodos

animais experimentais

ratos Sprague-Dawley (100-150 g, 4-6 semanas de idade) a partir de qualquer Jackson ou Harlan Laboratories foram utilizados neste estudo. Os ratos foram alojados, quer ao Campus Médico da Universidade do Colorado Anschutz ou do National Jewish Health e dado um fornecimento contínuo de água e comida. Este estudo foi realizado em estrita conformidade com as recomendações do Guia para o Cuidado e Uso de Animais de Laboratório do National Institutes of Health. Todos os tratamentos e procedimentos foram aprovados pelas comissões institucionais de cuidados de animais e utilização nas duas instituições (NJH # AS2700-05-12, UCAMC # 68810 (10) 1E).

Os grupos de tratamento e delineamento experimental

Os animais foram divididos aleatoriamente em 4 grupos (8 ratos por grupo): 1) injectadas com PBS, sem irradiação, 2) MNTE-2-PYP injectado sem irradiação, 3) PBS injectados com irradiação, e 4) MNTE-2 -PyP injectados com irradiação. O desenho experimental está ilustrada na Figura 1. Resumidamente, os animais foram injectados com MNTE-2-PYP (5 mg /kg) ou PBS 24 horas antes do início da radiação. Os ratos foram irradiados durante 5 dias sequenciais com 7,5 Gy /dia na região pélvica inferior. Este esquema de irradiação foi escolhido porque imita um sistema de irradiação que uma terapia do cancro da próstata do paciente submetido se comprometem a erradicar o tumor de próstata [22]. MNTE-2-PYP (2,5 mg /kg) ou PBS foram administrados todos os dias durante as duas semanas seguintes. Os animais foram, em seguida, administrado MNTE-2-PYP (5 mg /kg) ou PBS, uma vez por semana até às 12 semanas pós-irradiação. O dano ratos pesos e da pele induzida por radiação foi documentada uma vez por semana. No ponto de tempo de 12 semanas, a função eréctil dos ratos foi acedida e tecidos da próstata (e pénis) foram colhidos a partir dos animais. Esta experiência foi repetida uma vez com os mesmos grupos e momentos.

Os ratos receberam doses de radiação 5 consecutivos de 7,5 Gy a parte inferior do abdómen. Os ratos foram injectados i.p. com MNTE-2-PYP ou PBS como um controlo ao longo do estudo, tal como indicado. Os animais foram colhidas 12 semanas após a irradiação. Havia quatro animais por grupo e a experiência foi repetida uma vez.

tratamento MNTE-2-Pyp

MNTE-2-Pyp foi sintetizado por Ricerca Biosciences, LLC. Concord, OH, EUA. MNTE-2-PYP foi dissolvido em PBS e injectados (100 ul) por via intraperitoneal (i.p.) de 2,5 ou 5 mg /kg nos momentos especificados acima. PBS (100 ul) injectados i.p. foi usado como um controle.

Farmacocinética de MNTE-2-Pyp no sistema urogenital rato

O mesmo esquema de dosagem MNTE-2-Pyp foi utilizado para análise farmacocinética como foi usado para o projeto experimental com um grupo diferente de animais. Havia quatro grupos de animais e cada grupo tinha 3 ratos: grupo 1) os ratos foram colhidas 1 semana após o início das injecções, grupo 2) ratos foram recolhidas 2 semanas após o início das injecções, grupo 3) os ratos foram colhidas 12 semanas após o início das injecções (colhidas 7 dias após a última injecção), grupo 4) ratos foram colhidas 12 semanas + um dia após o início das injecções (colhido um dia após a última injecção). Em cada ponto de tempo, do fígado, do intestino, da próstata, tecido peniano e bexiga foram recolhidas e rapidamente congelados. As concentrações MNTE-2-Pyp foram, então, determinada pela PK /PD bioanalíticos laboratório central no Instituto do Câncer Duke como descrito anteriormente [23].

Pontuação da reação da pele à irradiação

Os animais foram observado ao longo do curso do experimento. Eles receberam uma pontuação a partir de uma escala de reacção de Hall e Giaccia [24]. O = nenhuma reacção visível, 1 = eritema leve, 2 = eritema, 3 = marcada eritema, descamação húmida = 4 de menos de metade da área irradiada, 5 = descamação húmida de mais de metade da área irradiada.

Histologia do sistema urogenital rato

tecidos de rato (próstata e pénis) foram fixadas em paraformaldeído a 4% e embebidos em parafina. Os blocos de tecido foram seccionados (5 mm de espessura), deparafinized em xileno e re-hidratadas através de passos sequenciais de 100, 95, e 75% de etanol. Os cortes foram corados com hematoxilina e eosina, desidratadas e lamelas montado. tecido peniano também foi corado com tricromo (Sigma, St. Louis, MO) para visualizar fibrose, de acordo com o protocolo do fabricante.

Imunohistoquímica

A imuno-histoquímica foi realizada utilizando técnicas DAB padrão (Vector Labs, Burlingame, CA). Os blocos de parafina foram seccionados, deparafinized, e re-hidratada. Os antigénios foram desmascarado com recuperação de antigénios pré-aquecido em tampão de citrato de sódio durante 20 min e depois arrefeceu-se. H

2O

2 (3%) foi colocado sobre as lâminas durante 5 minutos para bloquear a peróxidos endógenos, seguido por um bloco de soro durante 30 minutos. O anticorpo primário-8 OHdG (Abcam, Cambridge, MA, 5 ug /mL) foi então adicionada durante a noite a uma diluição indicada. anticorpo secundário de rato biotinilado (1:200) foi então adicionada durante 45 minutos. biotina foi aumentado usando o método ABC Elite durante 30 min e as manchas foram visualizadas com DAB. Os tecidos foram contrastadas com hematoxilina, desidratadas e coversliped. As seções de 8 OHdG coradas foram quantificadas tomando 10 imagens aleatórias de cada seção de próstata. As secções foram avaliadas cegamente e qualquer coloração nuclear foi contado como um positivo 8-OHdG coradas célula.

eréctil funcional ensaio

O eréctil ensaio funcional foi realizado em ratos 12 semanas pós-irradiação, como previamente descrito [25]. Resumidamente, os ratos foram anestesiados com pentobarbital de sódio antes da dissecação do abdômen inferior para localizar o nervo cavernoso. Dois eléctrodos de aço inoxidável foram colocados em torno do nervo cavernoso de um lado, com o eléctrodo negativo de aproximadamente 1 mm do eléctrodo positivo. A pele que cobre o pênis foi removida e a crura foram dissecados livre. Uma agulha de calibre 26 que foi conectado a um transdutor de pressão e foi inserido no lado direito ou esquerdo do crus. Electrostimulation foi realizada utilizando um estimulador (World Precision Instruments, Sarasota, FL, EUA). Aumento da pressão intracavernosa foram medidos e gravados utilizando o software Data-Trax aquisição de dados (Conceitos de Design Distribuída, Dover, NH, EUA).

Resultados

A análise farmacocinética foi realizada para garantir que os níveis adequados de MNTE-2-PYP iria atingir os tecidos urogenitais quando administrado por via intraperitoneal (ip). Os ratos foram sujeitos ao mesmo regime de dosagem MNTE-2-PYP (Figura 1) como os animais submetidos à irradiação e tecidos foram colhidas 1 semana, 2 semanas, 12 semanas e 12 semanas + um dia após o início da administração da droga. Os tecidos do fígado, do intestino, da próstata, do pénis, da bexiga e todos contidos MNTE-2-PYP em cada ponto de tempo investigado (Figura 2). O fígado continha a maior concentração de MNTE-2-PYP, o que não é surpreendente, uma vez MNTE-2-PYP é conhecido por se acumular no fígado [23]. O intestino, da próstata, da bexiga e todos tinham níveis semelhantes de MNTE-2-PYP (~1000 nM) ao longo do curso da análise farmacocinética. Esta concentração de MNTE-2-PYP foi mostrado para evitar danos por radicais livres em outros tipos de tecidos, incluindo o pulmão [23], [26]. tecidos peniana tiveram os mais baixos níveis de MNTE-2-Pyp, mas ainda eram detectáveis. Conclui-se que os níveis adequados de MNTE-2-PYP são capazes de atingir o sistema urogenital quando MNTE-2-PYP é administrado ip

ratazanas receberam injecções de MNTE-2-PYP tal como delineado na Figura 1 e colhidas 1 semana, 2 semanas, 12 semanas e 12 semanas + 1 dia após o início das injecções. Ratos colhidos às 1 e 2 semanas não tinham recebido uma injecção de 3 dias (3 dias) da calha. Ratos colhidas às 12 semanas, não tinha recebido uma injeção por 7 dias (representando os níveis mais baixos durante a semana) e 12 semanas + 1 dia representam ratos 1 dia após uma injecção (representando os níveis mais altos durante a semana). A. Fígado. B. Cólon. C. próstata. tecidos D. peniana. E. bexiga. MNTE-2-PYP foi detectado no fígado, do intestino, da próstata, da bexiga e do tecido peniano. Os dados representam a média ± erro padrão da média, n = 3 por ponto de tempo.

Um efeito colateral conhecido da exposição à radiação é a perda de peso. Os animais foram pesados ​​ao longo do curso da experiência (Figura 3). ratos irradiados perderam, em média, 23,9% mais peso do que ratos não irradiados. ratos irradiados injetados com MNTE-2-Pyp perdeu apenas 5,9% mais peso do que MNTE-2-Pyp injetado, não irradiados, animais de controle. Os ratos irradiados que receberam MNTE-2-PYP perderam significativamente menos peso em comparação com ratos irradiados que não receberam MNTE-2-PYP em todos os pontos de tempo medidos (Figura 3).

Pesos dos animais irradiados durante todo o curso do experiência, em comparação com os respectivos grupos não irradiados. N = 8 ratos por grupo, asterisco (*) indica p . 0,05

Ao longo do curso da experiência, observaram-se alterações fenotípicas entre os grupos de tratamento. A depilação foi observada na região abdominal mais baixa em ratos irradiados (Figura 4A); No entanto, o tratamento com MNTE-2-PYP marcadamente bloqueado depilação na área exposta a radiação (Figura 4A). A pele de PBS injectados ratos irradiados teve significativamente mais eritema e descamação húmida, em comparação com a pele dos animais irradiados injectados com MNTE-2-PYP (Figura 4B). Uma observação adicional era uma atrofia induzida por radiação significativa dos testículos de ratos com 12 semanas pós-irradiação (Figura 5). Os testículos foram ~ 40% do tamanho de testículos não irradiadas. No entanto, não se observou uma mudança no tamanho dos testículos nos ratos irradiados receber MNTE-2-PYP em comparação com o controlo, sugerindo que MNTE-2-PYP também protege o testículo de atrofia induzida por radiação /danos

.

UMA. imagens representativas de abdomens inferiores às 6 semanas pós-irradiação. Irradiação causou a depilação acentuada, que MNTE-2-Pyp protegida. B. A irradiação causou eritema e descamação úmida na pele exposta exposta. A pele de ratos irradiados injetados com MNTE-2-Pyp, tinham significativamente menos grave eritema e sem descamação úmida. Estas alterações cutâneas persistiram ao longo do curso do experimento, n = 8 ratos por grupo, asterisco (*) indica p . 0,05

A radiação fez com que os testículos de ratos para diminuir de tamanho (~ 60%, PBS RAD), em comparação com os testículos de ratos não-irradiados de controlo (PBS). No entanto, testículos de animais tratados com MNTE-2-PYP (MNTE-2-RAD PYP) eram indistinguíveis dos testículos não irradiadas.

na terapia pós-radiação 12 semanas, a análise histológica foi realizada sobre a próstata e do pênis tecidos. Imagens representativas de hematoxilina e eosina dentro da próstata demonstraram que MNTE-2-PYP protegido glândulas epiteliais da próstata a partir de atrofia e perda da arquitectura epitelial prostática nos ratos irradiados (Figura 6A). Além disso, tecidos peniana foram coradas utilizando o tricrômico de Masson para caracterizar a fibrose do tecido. A coloração revelou que tricromo MNTE-2-PYP preveniu a perda induzida por radiação de músculo liso e acumulação de colagénio em tecidos do pénis (Figura 6B), sugerindo que MNTE-2-PYP protege o tecido peniano de fibrose induzida por radiação.

A. Imagens representativas de coloração com hematoxilina /eosina de tecido da próstata (barra de escala representam 5 mm). Imagens representativas B da coloração Masson em tecidos do pénis (escala nua representa 10 mm). As setas indicam a coloração colágeno forte (azul) e coloração marrom representa fibras musculares.

A disfunção erétil é um efeito colateral comum associado com radioterapia do câncer de próstata. No nosso modelo de radiação, foi observada redução significativa na pressão intracavernosa no pénis do rato 12 semanas pós-irradiação em comparação com os controlos de solução salina não-irradiadas (Figura 7). Uma redução na pressão intracavernosa é uma medida directa da disfunção eréctil. ratos irradiados perdeu 50% de sua pressão intracavernosa; No entanto, os ratos irradiados que receberam MNTE-2-PYP foram completamente protegidos contra a perda de pressão intracavernosa. Assim, MNTE-2-PYP impede o desenvolvimento de disfunção eréctil induzida por radiação.

a pressão intracavernosa (PIC) foi obtido após estimulação do nervo cavernoso como uma medida da função eréctil em 12 semanas após a irradiação. curvas de pressão representativos A. obtido após a estimulação do nervo. B. máxima ICP obtido após a estimulação do nervo cavernoso. A irradiação causou uma diminuição significativa na ICP (grupo RAD), em comparação com o grupo não irradiado (PBS). MNTE-2-PYP significativamente protegidos contra a perda induzida por irradiação nos ICP (MNTE-2-PYP RAD). n = 8 ratos /grupo, asterisco (*) indica diferença significativa do grupo PBS, p 0,05 e o símbolo de número (#) indica diferença significativa do RAD grupo, p 0,05

A radiação é. conhecido por causar o stress oxidativo e 8-hidroxi-2-desoxiguanosina (8-OHdG) é um marcador de dano oxidativo ao DNA. Outros mostraram que a radiação induz a 8-OHdG nos núcleos das células afectadas [7]. Nós medimos 8 OHdG via imunocoloração nas próstatas de ratos 6 semanas pós-irradiação. De acordo com estudos anteriores, observou-se numerosas células marcadas positivamente nucleares para 8 OHdG no grupo sozinho irradiado. No entanto, na presença de MNTE-2-PYP observou-se uma redução significativa na coloração de 8-OHdG (Figura 8). Assim, MNTE-2-PYP podem proteger contra danos induzidos por radiação, em parte, por inibição de DNA estresse oxidativo.

A irradiação é um conhecido indutor de 8-OHdG, um marcador de dano oxidativo ao DNA. MNTE-2-PYP reduziu significativamente 8-OHdG na próstata de animais irradiados 6 semanas após a irradiação. n = 4 ratos /grupo, asterisco (*) indica uma diferença significativa entre o grupo RAD.

Discussão

Neste estudo, nós mostramos que MNTE-2-Pyp dadas ip atinge o sistema urogenital e está presente em concentrações suficientemente elevadas para proteger o sistema urogenital dos danos oxidativos. Nós demonstramos que MNTE-2-PYP protege de muitos efeitos laterais associados com a terapia de radiação do cancro da próstata. Especificamente, MNTE-2-Pyp reduz a perda de peso global, os danos da pele e atrofia testicular associado com menor exposição à radiação abdominal. Além disso, MNTE-2-PYP protege os tecidos normais da próstata e penianas de danos de irradiação. Estes tecidos do pénis tinha menos fibrose e os tecidos da próstata indicadas menos atrofia epitelial em ratos irradiados tratados com MNTE-2-PYP em comparação com ratos irradiados sozinho. Importante, também queremos demonstrar que MNTE-2-Pyp pode prevenir a disfunção erétil induzida por radiação. Assim, MNTE-2-PYP protege uma variedade de tecidos de danos de irradiação e preserva a função destes órgãos bem.

Um mecanismo pelo qual MNTE-2-PYP poderia ser irradiados protegendo os tecidos de danos é por inibir ROS em tecidos espectadoras. Nos nossos estudos, MNTE-2-PYP lesões oxidativas do ADN significativamente inibida através da medição de 8-OHdG em ratos irradiados. Porque MNTE-2-PYP é um sequestrante conhecido de superóxido e de peróxido de hidrogénio, especula-se o MNTE-2-PYP está a proteger o ADN nos tecidos bystander por varrimento estas espécies de oxigénio reactivas, que em última análise prevenir a fibrose de tecidos normais.

para que uma droga para ser um bom radioprotector em conjunto com o tratamento do cancro, o fármaco não pode proteger o tumor da morte induzida por radiação. Com base nos resultados obtidos a partir de estudos anteriores, MNTE-2-PYP reduz ainda mais o crescimento de tumores, na presença de radiação [21]. Portanto, MNTE-2-Pyp parece sinergia com radioterapia para combater o tumor da próstata e não prejudicar ou diminuir o efeito da terapia de radiação da próstata.

Na Figura 9, apresentamos uma hipótese de trabalho sobre a forma como MNTE -2-PYP tanto inibe o crescimento do tumor, mas protege de danos no tecido normal. O componente principal de qualquer célula é H

2O. Portanto, quando a radiação ionizante é dirigido a um tumor ele provavelmente vai interagir com H

2O e produzir o altamente reativo radical hidroxila (OH

·). As causas radicais hidroxila danos no DNA, morte celular e inibição do crescimento das células tumorais e a constante de velocidade para o radical hidroxila é extremamente rápido, 10

9-10

10 M

-1S

– 1. MNTE-2-Pyp é cineticamente muito lento (taxa constante ~ 10

7 M

-1S

-1) para limpar o radical hidroxila, de modo a irradiação direta inicial do tumor não será afetado por MNTE -2-PYP, e devido a morte de células de tumor, o tumor vai encolher.

Demonstrámos que o antioxidante potente, MNTE-2-PYP protege os tecidos normais dos danos induzidos por irradiação. Nossa hipótese é que MNTE-2-Pyp pode inibir a lesão dos tecidos saudáveis ​​espectador através da inibição da inflamação impulsionado pelo estresse oxidativo. Nós também a hipótese de que MNTE-2-PYP não tem efeito sobre a morte de células tumorais devido à incapacidade de MNTE-2-PYP para eliminar a libertação de radicais hidroxilo prejudicial causado por irradiação. Assim, MNTE-2-Pyp pode proteger tecidos normais dos danos de irradiação, enquanto não comprometer a capacidade de irradiação para efetivamente matar células tumorais

Os efeitos diretos da radiação são aguda.; No entanto, a maioria dos efeitos colaterais provocados por exposição a irradiação ocorrer mais lentamente ao longo do tempo. Este tipo de danos secundários é denominado o “efeito por Stander-” de danos de irradiação, que é também mostrada para ser impulsionado por radicais livres [24]. Superóxido (O

2

· -) e peróxido de hidrogênio (H

2O

2) são considerados os principais fatores em causar a inflamação mais a longo prazo associada a dano tecidual espectador. Superóxido e peróxido de hidrogênio são cineticamente agir muito mais lento que o radical hidroxila; Assim, MNTE-2-PYP pode limpar adequadamente ambos estes radicais livres [10], [13]. MNTE-2-PYP é um agente anti-inflamatório bem. MNTE-2-PYP podem inibir a sinalização de NF-kB numa variedade de modelos de doenças [16], [27]. Gauter-Fleckenstein

et ai. Mostraram

recentemente em um modelo de terapia de radiação do pulmão que MNTE-2-PYP inibe a inflamação por redução da citocina fibrogênica, TGF-β [26]. Assim, postulamos que MNTE-2-PYP é suprimir o stress oxidativo nos tecidos, o que reduz bystander factores-chave de transcrição que conduzem a inflamação (Figura 9).

radiação de tumores prostáticos é um método muito bem sucedido para o tratamento da próstata Câncer. Como a radiação funciona tão bem para matar o tumor da próstata, os médicos podem estar desconfiado de usar terapias que protegem os tecidos normais dos danos da irradiação com o medo de que o tumor será protegido também. No entanto, os efeitos secundários causados ​​pela irradiação de tumores da próstata são uma grande preocupação para o paciente. Com o aumento da detecção precoce e tratamento do câncer de próstata localizado, combinado com o aumento da longevidade do paciente, a necessidade de abordar crônica, consequências a longo prazo do tratamento com radiação está aumentando. Os efeitos colaterais mais problemáticos são declinados função intestinal quando a pelve requer irradiação (que afeta 10% dos homens que recebem a irradiação da próstata), lesão parede retal e disfunção erétil (afetando até 63% dos indivíduos que recebem a terapia de irradiação da próstata em dois anos após o tratamento) [4], [28]. Com base nos dados deste estudo e a combinação com estudos anteriores, nós acreditamos que a adição de MNTE-2-PYP com a terapia de radiação iria proteger adequadamente o tecido normal circundante de danos além de reforçar os efeitos tumoricidas.

em conclusão, nossos dados sugerem que o antioxidante, MNTE-2-Pyp, é um radioprotetor potente e em combinação com a irradiação do cancro da próstata vai ajudar a proteger os tecidos normais dos danos urogenitais. Acreditamos que este agente garante uma atenção séria para o desenvolvimento clínico, não só para a irradiação pélvica, mas para locais onde a radiação é comumente usado para tratar tumores: GI, tórax, cabeça e pescoço áreas. Acreditamos que este composto tem potencial para melhorar significativamente a qualidade de vida dos pacientes submetidos à terapia de radiação para o cancro da próstata, sem sacrificar a eficácia da morte induzida por radiação do tumor.