Abstract
Fundo
Recentemente, o estado imunitário-nutricional pré-operatório tem sido relatou uma correlação com a taxa de sobrevida em pacientes com câncer colorretal (CRC). No entanto, não houve relatos sobre a relação entre o estado nutricional (conut) pontuação controle e a evolução clínica após a cirurgia curativa para CRC. Nós aqui avaliou o significado prognóstico da pontuação conut em pacientes com CRC, e, em seguida, em comparação a precisão da pontuação conut eo índice nutricional prognóstico (PNI) como um preditor de sobrevida.
Métodos
Foram analisados retrospectivamente um banco de dados de 204 pacientes que se submeteram à cirurgia curativa para a Fase II /III CRC. Os pacientes foram divididos em dois grupos de acordo com a pontuação conut eo PNI.
Resultados
A taxa específica para o câncer de cinco anos de sobrevivência (CSS) foi significativamente maior em 92,7% na baixa conut grupo, em comparação com uma taxa de 81,0% no grupo conut alto (p = 0,0016). O CSS cinco anos foi de 71,2% no grupo de baixo PNI e 92,3% no grupo de alto PNI, que mostrou uma diferença significativa (p = 0,0155). A análise multivariada mostrou que metástases em linfonodos ea pontuação conut foram fatores de risco independentes para CSS.
Conclusão
Este estudo sugere que a pontuação conut é um forte preditor independente de sobrevivência entre os pacientes de CRC .
Citation: Iseki Y, Shibutani M, Maeda K, Nagahara H, Ohtani H, Sugano K, et al. (2015) Impacto do escore pré-operatório Controlling Estado Nutricional (conut) sobre a sobrevivência após a cirurgia curativa para o cancro colorectal. PLoS ONE 10 (7): e0132488. doi: 10.1371 /journal.pone.0132488
editor: Pei-Yi Chu, Faculdade de Medicina da Universidade Católica Fu Jen, TAIWAN
Recebido: 18 de dezembro de 2014; Aceito: 15 de junho de 2015; Publicação: 06 de julho de 2015
Direitos de autor: © 2015 Iseki et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Disponibilidade de dados: Todos os dados relevantes estão dentro do papel
financiamento:.. os autores não têm apoio ou financiamento para relatar
Conflito de interesses:. os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
o câncer colorretal (CRC) é o terceiro câncer mais comum no mundo [1].
Embora os procedimentos cirúrgicos e quimioterapia para o CRC têm melhorado, a evolução clínica de CRC ainda é pobre, como de um terço dos pacientes que se submetem a ressecção curativa morrem dentro de cinco anos após a cirurgia, [2]. Portanto, é necessário para identificar biomarcadores que podem predizer o prognóstico e individualizar a terapia baseada na estratificação de riscos. Muitos estudos sobre os potenciais fatores prognósticos para CRC foram realizadas, e o estado imunitário-nutricional no pré-operatório foi relatado para se correlacionam com a sobrevivência para CRC [3-7].
Recentemente, o índice nutricional prognóstico ( PNI), que foi calculada a partir da concentração de albumina no soro e a contagem de linfócitos periférica total, tem sido usado para prever o risco de complicações pós-operatórias [8], e também tem sido relatado para se correlacionam com a sobrevivência em pacientes com CCR [3, 9 ]. Em relação ao PNI, consideramos que a concentração sérica de albumina tende a ser excessivamente enfatizada. No entanto, a concentração de albumina no soro foi avaliado para ser facilmente influenciados por não só o estado nutricional, mas também pelas mudanças no volume do fluido do corpo, tais como as causadas por o estado de retenção de desidratação /fluido e inflamação causadas por doenças crónicas [10, 11]. Portanto, este estudo se concentrou em avaliar o estado de Controle Nutricional (conut) marcar [10]
A pontuação conut é um índice calculado a partir dos seguintes fatores.; a concentração de albumina no soro, a contagem de linfócitos periférica total e a concentração total de colesterol. A concentração total de colesterol foi também relatada para correlacionar com a progressão do cancro [11]. Uma avaliação mais precisa pode ser obter, reduzindo a importância da concentração de albumina no soro e adicionando a concentração de colesterol total e os critérios de avaliação [12]. Embora o significado prognóstico do PNI tem sido relatado em vários relatórios anteriores, não houve relatos sobre a relação entre o escore conut eo desfecho clínico após a cirurgia curativa para CRC.
O objetivo deste estudo retrospectivo é para determinar se a pontuação conut pré-operatório poderia ser um preditor útil da sobrevida em pacientes com CRC, e comparar a precisão da pontuação conut eo PNI como um preditor de a taxa de sobrevivência desses pacientes.
os pacientes e Métodos
os pacientes
Foram analisados retrospectivamente um banco de dados de 204 pacientes que se submeteram à cirurgia curativa para a Fase II /III CRC no Departamento de Oncologia cirúrgica, Universidade da Cidade de Osaka, Japão entre abril de 2004 e dezembro 2009. Foi realizada uma revisão retrospectiva de 204 pacientes com estágio II ou III CRC. Obtivemos consentimento informado por escrito dos pacientes para a participação e o protocolo do estudo foi aprovado pelo comitê de ética da Universidade de Osaka City. A nossa investigação foi conduzida de acordo com os princípios expressos na Declaração de Helsinki. Os espécimes ressecados foram avaliados através de A União Internacional Contra o Câncer (UICC) de classificação de estadiamento do câncer colorretal [13]. Todos os pacientes foram acompanhados até Abril de 2012 ou até a morte.
As indicações para submetidos a quimioterapia adjuvante incluiu pacientes com estágio III ou com alto risco de doença Stage II. tumores T4, invasão de vasos linfáticos, invasão de vasos sanguíneos, histologia de alta qualidade, apresentação, com obstrução /perfuração e amostragem de linfonodos inadequada foram definidos como de alto risco de doença fase II. A decisão de se ou não os pacientes devem ser submetidos a quimioterapia adjuvante foi determinada pelos cirurgiões com o consentimento dos pacientes. Os médicos julgados a indicação para a quimioterapia, por exemplo, os critérios, estado de desempenho, estado geral, idade e desejos do paciente.
Não houve doentes tratados com quimioterapia neoadjuvante neste estudo.
Métodos
as amostras de sangue pré-operatórios foram obtidos dentro de duas semanas antes da operação. A pontuação conut foi calculada usando a concentração de albumina sérica, contagem de linfócitos periféricos e a concentração de colesterol total, conforme descrito na Tabela 1 [12].
Nós usamos a variável contínua Controlar Estado Nutricional (conut) como a variável de teste e sobrevivência específica do cancro como a variável de estado. Uma investigação do valor de corte para a pontuação conut usando a curva receiver operating characteristic (ROC) mostrou que o valor de corte mais apropriado para a pontuação conut ser 3 (AUC; 0,624, IC 95%: ,476-,771, p = 0,076, a sensibilidade foi de 0,5263 ea especificidade foi de 0,7622.). Nós indicou a curva ROC na Figura 1. Portanto, definimos 3 como o valor de corte para a pontuação conut neste estudo e classificados os pacientes em (≤ 2) grupos de alto conut (≥3) e baixa conut.
Nós usamos a variável contínua Controlar estado nutricional (conut) como a variável de teste e sobrevivência específica ao câncer de 5 anos como a variável de estado. Uma investigação do valor de corte para a pontuação conut usando a curva receiver operating characteristic (ROC) mostrou que o valor de corte mais apropriado para a pontuação conut ser 3 (AUC; 0,624, IC 95%: ,476-,771, p = 0,076, a sensibilidade foi de 0,5263 ea especificidade foi de 0,7622.). Nós indicou a curva ROC na Figura 1. Portanto, definimos 3 como o valor de corte para a pontuação conut neste estudo e classificados os pacientes em (≤ 2) grupos de alto conut (≥3) e baixa conut.
a seguinte fórmula foi utilizada para calcular PNI: 10 × concentração de albumina sérica (g /dL) + 0,005 × contagem total de linfócitos periféricos (por mm
3) [8]. Tal como acontece com os relatórios anteriores, em que um baixo PNI ( 40) foi relatado para ser um fator prognóstico para CRC [3], nós também estabeleceu 40 como o valor de corte do PNI no presente estudo. Os pacientes foram divididos em dois grupos; um baixo PNI ( 40). grupo e um alto PNI grupo (≥ 40)
Em relação à sobrevida livre de recidiva, recaída foi observado como a recidiva de câncer e mortes de todas as causas foi tratado como recaída. Os tempos de sobrevivência foram medidos a partir da data da operação para a data de serem perdidos para follow-up, a data de recaída, a data da morte de todas as causas ou 30 de abril de 2012, o que ocorrer primeiro.
quanto à sobrevida específica do câncer, as mortes anotado para ser causada por câncer colorretal foram tratados como mortes, e outras mortes foram consideradas como eventos censurados. Os tempos de sobrevivência foram medidos a partir da data da operação para a data de serem perdidos para follow-up, a data da morte ou 30 de abril de 2012, o que ocorrer primeiro.
As diferenças entre os grupos foram analisados utilizando o χ
2 de teste e o teste de Wilcoxon. A duração da sobrevivência foi calculada de acordo com o método de Kaplan-Mayer. As diferenças nas curvas de sobrevida foram avaliadas com o teste log-rank. Uma análise multivariada dos fatores clínico-patológicos de sobrevivência foi realizada utilizando um modelo de risco proporcional de Cox. A significância estatística foi estabelecida a um valor de p 0,05. O programa de software JMP 11 (SAS Institute, Cary, NC, EUA) foi utilizado para analisar os dados.
Resultados
As características clínicas
As características dos pacientes são apresentados na Tabela 2. cinquenta e quatro pacientes foram classificados no grupo de alto conut e cento e cinquenta pacientes foram classificados no grupo de baixo conut, com base no valor de corte de 3. cento e setenta e sete pacientes foram classificados para a alta PNI grupo e vinte e sete pacientes foram classificados no grupo de baixo PNI, com base no valor de corte de 40. Todos os pacientes com uma baixa PNI foram incluídos no grupo de alto conut (Tabela 3).
Não houve mortes relacionadas com a operação ou mortes de hospitalização neste estudo. Quanto às complicações, o número de casos com mais de classificação Clavien-Dindo 2 complicações foi de 40 (19,6%). Especificamente, 10 pacientes tiveram deiscência de anastomose, 23 pacientes tiveram complicações infecciosas e 19 pacientes tiveram outras complicações.
Noventa e sete dos 160 pacientes (60,8%) receberam quimioterapia adjuvante. Como resultado, 93 pacientes receberam o 5-fluolouracil regime (FU) e quatro pacientes receberam o regime de 5-FU + oxaliplatina.
O tumor primário foi ressecado em todos os pacientes. Nos casos de doença recorrente, alguns tumores foram removidos cirurgicamente, e um paciente escolheu quimioterapia. Um total de 24 pacientes (51,1%) receberam ressecção de tumores recorrentes de 47 pacientes com doença recorrente.
As correlações entre o conut /PNI e os fatores clínico-patológicos
A pontuação conut teve um relação significativa com a idade (p = 0,0016) e localização do tumor (p = 0,0168). O PNI teve relação significativa com a idade (p = 0,0001), localização do tumor (p = 0,0224) e quimioterapia adjuvante (p = 0,0030) (Tabela 2).
A análise de sobrevida de acordo com a conut e PNI
a sobrevida livre de recidiva de cinco anos (RFS) taxa foi de 73,0% no grupo de baixo conut e 53,6% no grupo de alto conut (Fig 2), com uma diferença significativa entre os grupos (p = 0,0018) . Além disso, a cinco anos RFS foi significativamente menor em 51,5% no grupo de baixo PNI em comparação com 70,4% no grupo de alto PNI (Fig 2, p = 0,0162).
A) As curvas de sobrevida de acordo com a pontuação conut. As taxas de sobrevida livre de recidiva foi significativamente pior no grupo de alto conut comparação com o grupo conut baixo (p = 0,0018). B) As curvas de sobrevida de acordo com o PNI. As taxas de sobrevida livre de recidiva foi significativamente pior no grupo de baixo PNI em comparação com o grupo PNI alta (p = 0,0162).
A sobrevida específica para o câncer de cinco anos (CSS) foi de 92,7% no o grupo de baixo conut e 81,0% no grupo de alto conut (Fig 3), e houve uma diferença significativa entre os grupos de baixa e alta conut (p = 0,0016). Além disso, o CSS de cinco anos foi significativamente menor em 71,2% no grupo de baixo PNI em comparação com 92,7% no grupo de alto PNI (Fig 3, p = 0,0155).
A) As curvas de sobrevida de acordo com a controlar pontuação estado nutricional (conut). As taxas de sobrevida específica do câncer foram significativamente pior no grupo de alto conut comparação com o grupo conut baixo (p = 0,0016). B) As curvas de sobrevida de acordo com o índice nutricional prognóstico (PNI). As taxas de sobrevida específica do câncer foram significativamente pior no grupo de baixo PNI em comparação com o grupo PNI alta (p = 0,0155).
Fatores prognósticos que influenciam a RFS eo CSS
A correlações entre a RFS e fatores clínico-patológicos são apresentados na Tabela 4. o sexo do paciente, idade, invasão de vasos linfáticos, invasão de vasos, metástase ganglionar, antígeno de carboidrato pré-operatório 19-9 (nível CA19-9), pontuação conut e PNI foram significativamente associados com o RFS. Quando uma análise multivariada foi realizada, tumor T4, nível de antígeno carcinoembrionário pré-operatório (CEA) e quimioterapia adjuvante, que são conhecidos como fatores prognósticos bem [3, 9], foram adicionados como co-variáveis. A análise multivariada mostrou que o sexo (odds ratio (OR) = 2.135, 95% de intervalo de confiança (IC); 1,177-4,036, p = 0,0121), idade (OR = 1,864, IC 95%; 1,009-3,482, p = 0,0469) , invasão venosa (OR = 2.069, 95% CI; 1,051-3,955, p = 0,0359) eo nível CA19-9 pré-operatório (OR = 2,816, IC 95%; 1,252-5,997, p = 0,0134) foram independentemente associados com a RFS (Tabela 4).
as correlações entre o CSS e os fatores clínico-patológicos são apresentados na Tabela 5. a análise univariada mostrou que metástases dos linfonodos, o nível CA19-9 pré-operatório, a pontuação conut eo PNI foram significativamente associados com o CSS. Quando uma análise multivariada foi realizada, tumor T4, nível de antígeno carcinoembrionário pré-operatório (CEA) e quimioterapia adjuvante foram adicionados como co-variáveis. A análise multivariada mostrou que apenas metástase linfática (OR = 3,680, IC 95%; 1,106-14,914, p = 0,0330) ea pontuação conut (OR = 4,212, IC 95%; 1,215-13,350, p = 0,0251) foram associados de forma independente com o CSS (Tabela 5).
a comparação entre a pontuação conut e os fatores que compreendem marcar o conut
a influência dos fatores que compõem a pontuação conut (nível de albumina, foi examinado o nível de colesterol total ea contagem de linfócitos periféricos total) sobre a sobrevivência.
os valores de corte para cada um dos fatores foram determinados por suas respectivas curvas ROC na sobrevida específica para o câncer. O valor de cut-off para o nível de albumina foi de 3,5 g /dL, que, para o nível de colesterol total foi de 168 mg /dL e que para o total de contagens de linfócitos periféricos foi 1170 /mm
3. Na análise univariada para RFS, o nível de albumina (p = 0,025) e o nível de colesterol total (p = 0,032) foram encontrados como factores preditivos (Tabela 6). Na análise univariada para a CSS, o nível de albumina e o nível de linfócitos periférica total foram encontrados para ser fatores preditivos.
A análise multivariada para RFS indicou a pontuação conut ser um fator mais útil do que o total nível de colesterol total e contagem de linfócitos periféricos (Tabelas 7, 8 e 9). A análise multivariada mostrou que o conut marcar a ser superior ao nível de albumina sérica e a pontuação total do colesterol para prever CSS. Este estudo sugere que a pontuação conut é um fator mais útil para prever a sobrevivência do que os factores individuais que compõem a pontuação conut (Tabelas 7, 8 e 9).
Discussão
Vários métodos para avaliar o estado imunológico-nutricional têm sido defendidas, e, recentemente, o PNI foi relatado para ser associado com a sobrevivência pós-operatória em pacientes com CCR [3-7, 14, 15]. Além do indicando o estado nutricional de um paciente [16], a avaliação global subjectiva (PIG), também foi relatado para ser associado com a sobrevivência de pacientes de CRC [4]. No entanto, o SGA inclui muitos fatores subjetivos que requerem conhecimento especializado para medir com precisão [4], limitando assim a sua aplicação clínica.
A pontuação conut, que foi relatada para correlacionar com o SGA, foi desenvolvido para avaliar a estado nutricional mais facilmente e de forma mais objectiva [12]. No entanto, não houve relatos anteriores sobre a relação entre o estado imunitário-nutricional pré-operatório e a sobrevivência após a cirurgia curativa para CRC usando a pontuação conut. Este é, portanto, o primeiro relatório para avaliar o significado prognóstico da pontuação conut em pacientes com CRC.
A concentração de albumina sérica é influenciada por não só o estado nutricional [11], mas também por muitos outros fatores, tais como danos aos hepatócitos, infecção, inflamação, a desidratação ou o estado de retenção de fluido, etc [10, 17]. O nível de albumina inferior em alguns pacientes podem, devido à produção de citocinas e PCR, que modulam a produção de albumina [11, 18]. Foi demonstrado que uma resposta inflamatória sistémica e crónica para CRC foi associado com uma redução na sobrevivência de pacientes de CRC [19, 20]. Também foi relatado que, como a inflamação devido a cancro aumentado, a concentração de albumina no soro dos pacientes diminuiu. O pior prognóstico de pacientes de CRC com a concentração de albumina inferior foi associada com a presença de inflamação crónica sistémica e [9].
A contagem de linfócitos periféricos total é um dos indicadores do estado imunológico [21]. Os linfócitos T desempenham um papel importante na resposta imunitária a cancro [22, 23]. Menges et ai. revelou que linfopenia causada pela resposta inflamatória sistémica é caracterizada por depressão significativa da imunidade inata celular, indicado por uma diminuição acentuada da T-4 linfócitos auxiliares e células assassinas naturais [24]. Uma diminuição em linfócitos T foi relatado estar correlacionada com um prognóstico pobre porque da resposta imunitária inadequada para o cancro [22, 23]. Como acima, uma diminuição na contagem de linfócitos periféricos é um factor de prognóstico em pacientes de CRC [25].
os níveis de colesterol no soro foram relatados baixa para ser associada a um prognóstico pobre em doentes com vários cancros [11, 26 , 27]. Embora não esteja claro por que um baixo nível de colesterol no soro está relacionado com um mau prognóstico, hipocolesterolemia não é considerado uma causa do cancro, mas para ser induzida por cancro [11]. Há um aumento na expressão de mRNA de receptor de LDL em tecido tumoral do que no tecido normal. A expressão de receptores de LDL sobre as células do tumor torna-se tomar muitas LDLs [28], o que diminui o nível de colesterol no soro [28]. Além disso, o colesterol LDL retomado em células tumorais aumenta o crescimento do tumor [29-31]. Este mecanismo hipotético é apoiado pelos relatos de que o nível de colesterol sérico aumentou após a ressecção do tumor [28]. Uma diminuição no nível de colesterol sérico não só significa uma falta de ingestão calórica, mas também uma perda do colesterol a partir da membrana celular [10]. Hipocolesterolemia influencia a fluidez da membrana celular, o que afecta a mobilidade dos receptores da superfície celular e a sua capacidade para transmitir sinais transmembranares [32]. Por conseguinte, mesmo que haja um número suficiente de células imunocompetentes presentes, eles não são capazes de exercer a sua função imunológica contra as células cancerosas devido às alterações nas suas membranas [32, 33]. Postula-se que é por isso hipocolesterolemia está associado a um prognóstico pobre.
O PNI, que é o índice de imuno-nutricional calculada utilizando o nível de albumina do soro e a contagem de linfócitos periféricos, foi previamente relatada como sendo associado com a sobrevivência em pacientes com CCR [3, 9].
no presente relatório, o conut marcar com mais precisão previu a sobrevida em pacientes de CRC que o PNI. Embora a pontuação conut eo PNI têm fatores comuns, eles levaram a resultados diferentes. Portanto, nós examinamos as razões pelas quais a pontuação conut foi superior ao PNI em predizer o prognóstico. Verificou-se que todos os doentes com uma baixa PNI foram incluídos no grupo conut elevada (Tabela 3). Porque a pontuação conut poderia detectar os pacientes que eram esperados para ter um mau prognóstico, incluindo alguns que não foram detectados pelo PNI, a pontuação conut era um indicador de prognóstico mais preciso do que o PNI. Os pacientes com uma pontuação elevada conut que não foram incluídos no grupo de baixo PNI tinha uma contagem de linfócitos periféricos de baixo e /ou hypocholesterolemia. Isto é devido ao facto de que existe uma maior ênfase colocada na contagem de linfócitos periféricos na pontuação conut. Além disso, a concentração de colesterol total, que não está incluído no PNI é um factor adicional avaliada na pontuação conut. É por isso que a pontuação conut é considerado para ser capaz de detectar os pacientes que terão um mau prognóstico mais sensível do que o PNI.
Com base nos resultados do presente estudo, pensa-se que a utilização do pontuação conut pré-operatório poderia permitir que a estratificação de risco para a sobrevivência pobres e ajudar a individualizar tratamentos. Na prática clínica, os pacientes com maior risco de morte por cancro colo-rectal pode ser seleccionada com base no estado imunitário-nutricional pré-operatório. A administração de quimioterapia adjuvante mais eficaz para reduzir o risco de recorrência e encurtar o intervalo de acompanhamento a fim de diagnosticar recidiva precoce pode melhorar o prognóstico.
Este estudo está associado com algumas limitações. Em primeiro lugar, este estudo foi, um desenho retrospectivo único centro com um número relativamente pequeno de pacientes. Outros estudos, incluindo estudos prospectivos com um maior número de pacientes, devem ser realizados para confirmar nossos achados. Em segundo lugar, a curva ROC para crítico de corte utilizado um valor de 3, o que foi associado com uma baixa AUC, um não-significativa p-valor e baixa sensibilidade; no entanto, a pontuação conut foi significativamente correlacionada com o resultado deste estudo. Em terceiro lugar, embora a conut foi revelado para ser superior ao PNI neste estudo, esse resultado é baseado em uma análise de apenas 27 pacientes com a alta conut /alta PNI. Por isso, pode ser difícil tirar conclusões definitivas com base em uma amostra tão pequena. Em quarto lugar, há muitos países em que há grandes lacunas na renda entre os indivíduos. Renda está associada com o estado nutricional e tratamento médico. Sob o sistema de Segurança Social japonês, toda a população é garantido o direito a um padrão mínimo de vida e tratamento médico acessível. Portanto, há menos problemas de desnutrição e cuidados médicos pobres devido à pobreza no Japão. Do mesmo modo, a quimioterapia é amplamente disponível e é adequadamente utilizado para o tratamento de pacientes. Não há lacunas significativas de renda entre ricos e pobres no Japão. Por outro lado, pode ser necessário considerar essa situação em outros países.
Conclusão
Os resultados deste estudo sugerem que a pontuação conut é um forte preditor independente de sobrevivência entre os pacientes com CCR . Além disso, a pontuação conut pode ser um fator prognóstico mais sensível que o PNI.
Reconhecimentos
Agradecemos a Brian Quinn que forneceu serviços de escrita médicas em nome de JMC, Ltd.