receptores

Abstract

receptor do factor de crescimento epidérmico (EGFR) e c-MET são expressas em muitas células do cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC). único agente terapêutico actual segmentação de um EGFR mutante tem uma eficácia elevada na clínica, mas não é curativa. Aqui, investigou-se a combinação de segmentação de EGFR e c-Met em células NSCLC vias resistentes aos inibidores da tirosina-cinase do receptor (TKI), utilizando ARN de interferência e inibição por inibidores da tirosina quinase. Diferentes linhas celulares de NSCLC, com várias características genómicas (H358, H1650 e H1975) foram transfectadas com o EGFR-specific siRNA, específicos de T790M siRNA, c-Met ou ARNsi da combinação. Subsequentemente TKI de EGFR (gefitinib, erlotinib ou afatinib) ou cetuximab monoclonal anticorpo foram combinados respectivamente com o su11274 TKI de c-Met-específica em linhas celulares de NSCLC. A proliferação celular, a viabilidade, a caspase-3/7 actividade e morfologia apoptótica foram monitorizadas por espectrofotometria, fluorimetria e microscopia de fluorescência. O efeito combinado de EGFR TKI ou cetuximab e su11274, foi avaliada utilizando um índice de combinação. Os resultados mostraram que as linhas celulares que eram relativamente resistentes a TKI EGFR, especialmente a linha de células H1975 contendo a mutação T790M resistência, verificou-se ser mais sensível a-específica de EGFR-siRNA. A combinação de EGFR siARN mais c-MET siARN melhorada de inibição de crescimento celular, indução de apoptose e inibição de sinalização a jusante na H358 resistentes TKI de EGFR, H1650 e H1975 células, apesar da ausência de actividade de menos a c-met siARN. EGFR TKI ou cetuximab mais su11274 também foram consistentemente superior a qualquer agente isoladamente. Observou-se o efeito biológico forte quando afatinib, um irreversível pan-HER bloqueador foi combinado com su11274, o que conseguido um efeito sinérgico nas células H1975 T790M mutantes. Em conclusão, os nossos resultados oferecem prova pré-clínico de princípio para a inibição combinada como uma estratégia de tratamento promissor para a NSCLC, especialmente para pacientes nos quais tratamentos alvo EGFR actuais falham devido à presença do T790M-EGFR-mutação ou elevada de c-met expressão .

Citation: Chen G, Noor a, Kronenberger P, Teugels e, Umelo IA, de Grève J (2013) Synergistic Efeito da afatinib com Su11274 em Non-Small Cell Lung Cancer células resistentes a gefitinib ou erlotinib. PLoS ONE 8 (3): e59708. doi: 10.1371 /journal.pone.0059708

editor: Ramon Andrade de Mello, Universidade do Porto, Portugal