Abstract

Fundo

heterogeneidade tumoral é um dos principais determinantes da resistência em tumores sólidos. FDG-PET /CT pode identificar precocemente durante as lesões não-responsivos quimioterapia dentro de toda a carga de tumor do corpo. Este estudo prospectivo multicêntrico prova-de-conceito explora a heterogeneidade intra-individual de resposta metabólica (MR) como um biomarcador eficácia do tratamento do câncer colorretal metastático chemorefractory (mCRC).

Métodos

Padronizado FDG-PET /CT foi realizada na linha de base e após o primeiro ciclo de sorafenib combinada (600mg /dia durante 21 dias, em seguida, 800 mg /dia) e capecitabina (1700 mg /m /dia D1-14 administrada a cada 21 dias). avaliação MR foi categorizada de acordo com a proporção de metabolicamente não responder lesões (não-MR) (FDG estável com SUVmax diminuição 15%). Dentre todas as lesões mensuráveis ​​

Resultados

Noventa pacientes -dois foram incluídos. A sobrevida média global (SG) e sobrevida livre de progressão (PFS) foram 8,2 meses (IC 95%: 6.8-10.5) e 4,2 meses (IC 95%: 3,4-4,8), respectivamente. Nos 79 pacientes avaliáveis, início de PET-CT mostrou lesão não metabolicamente refratário em 47%, um mR heterogênea, com pelo menos uma lesão não-RM em 32%, e uma consistente não o Sr. ou a progressão da doença no início de 21%. Na análise exploratória, os pacientes sem qualquer lesão não-MR mostrou uma significativamente maior PFS (HR 0,34; IC 95%: 0,21-0,56, P-value 0,001) e OS (HR 0,58; IC 95%: 0,36-,92, P -valor de 0,02) em comparação com os outros pacientes. A proporção de lesões não-MR dentro da carga de tumor não afetou PFS /OS.

Conclusão

A presença de pelo menos uma lesão metabolicamente refratário está associada a um pior prognóstico em pacientes com CCRm avançados tratados com sorafenib-capecitabina combinados. A detecção precoce da induzida pelo tratamento heterogeneidade mR pode representar um importante biomarcador preditivo eficácia no mCRC

Registro de Estudos

ClinicalTrials.gov NCT01290926

Citation:. Hendlisz A, Deleporte A, DELAUNOIT t, Marechal R, Peeters M, Holbrechts S, et al. (2015) o significado prognóstico da Metabolic Response Heterogeneidade em câncer colorretal metastático. PLoS ONE 10 (9): e0138341. doi: 10.1371 /journal.pone.0138341

editor: Daniele Santini, Universidade Campus Bio-Medico, ITALY

Recebido: 06 de agosto de 2015; Aceito: 27 de agosto de 2015; Publicação: 30 de setembro de 2015

Direitos de autor: © 2015 Hendlisz et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Disponibilidade de dados: Todos os dados relevantes estão dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação

Financiamento:. Institut Jules Bordet patrocinou este estudo. Bayer Healthcare AG decorado tanto uma subvenção e sorafenib, mas não desempenhou nenhum papel adicional. AH, PF, M. Paesmans, LA, MM teve acesso aos dados brutos. O autor correspondente tinha a responsabilidade final para enviar para publicação. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

Conflito de interesses:. Os autores deste manuscrito ter lido a política da revista e ter a interesses concorrentes seguinte: Institut Jules Bordet patrocinou este estudo. Bayer Healthcare AG financiou este estudo, fornecendo tanto uma subvenção e sorafenib, mas não desempenhou nenhum papel adicional. AH, PF, M. Paesmans, LA, MM teve acesso aos dados brutos. O autor correspondente tinha a responsabilidade final para enviar para publicação. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito. AH desempenhou um papel consultivo e recebeu honorários da Sirtex, Roche, Bayer, Sanofi e Amgen; M. Paesmans desempenhou um papel consultivo e recebeu honorários da Merck, Roche, Bayer, Sanofi e Amgen; M. Piccart desempenhou um papel consultivo e recebeu honorários da Roche Bayer; PF desempenhou um papel consultivo e recebeu honorários da Sirtex, Roche, Bayer. Todos os outros co-autores não têm conflitos de interesse para divulgar. Isto não altera a adesão dos autores para PLOS ONE políticas sobre a partilha de dados e materiais

Introdução

O desenvolvimento de novas terapias para tumores sólidos está atualmente tensas, aumentando as exigências regulatórias para definir melhor subpopulações de rolamento doenças resistentes, a fim de poupar o paciente de toxicidades inúteis ea sociedade de custos exorbitantes em caso de tratamentos ineficazes.

Tumor heterogeneidade através da existência de subclones resistentes (de deriva genética) ou fatores ambientais locais é hoje aceite como um dos principais determinante da resistência ao tratamento. No entanto, os biomarcadores sensíveis de heterogeneidade tumoral estão faltando. [1-3] métodos de avaliação de resposta atual usando morfologia (RECIST usando MRI /CT) ou o metabolismo (PERCIST usando FGD-PET /CT) não permitem a descrição da heterogeneidade do tumor porque dicotomização da resposta (versus não-resposta) requer soma das medições ou a seleção da uma lesão mais representativa única. [4] Além disso a maioria das novas terapias biológicas tornar avaliação de resposta ainda mais desafiador pela raridade da redução do tumor. [5-8]

metabolismo do tumor de imagem usando

18F-Fluorodeoxiglicose tomografia por emissão de pósitrons acoplado a tomografia computadorizada (PET /CT) permite a rápida identificação de lesões refratários aos tratamentos com um alto valor preditivo negativo (VPN). [9 -14] FDG-PET é atualmente central nas recomendações internacionais para avaliação da resposta para a doença de Hodgkin e linfoma agressivo não-Hodgkin, em que condições médicas que é comumente utilizado como base para decisões terapêuticas. [14-17] Em contraste, os tumores sólidos são freqüentemente mais refratário ao tratamento e revelam mudanças menores e mais lentas na captação de FDG em terapia que levam à existência de diferentes critérios para avaliação da resposta metabólica à lesão, bem como ao nível do paciente. [ ,,,0],18,19] Esta discussão permanente explicar o porquê de imagem metabólica ainda não adquiriu um status de biomarcador em tumores sólidos.

imagiologia metabólica proporciona uma avaliação quantitativa de corpo inteiro de mudanças induzidas pelo tratamento em glicólise tumoral logo após o início do tratamento, antes são observadas quaisquer alterações morfológicas. Ele tem, portanto, o potencial de detectar heterogeneidade tumoral, revelando como os sites de tumores distintos se comportam em resposta ao tratamento.

Vários estudos sugerem actividade clínica significativa de combinados sorafenib-capecitabina em cancro da mama metastático e câncer colorretal. No entanto, a toxicidade significativa da combinação torna a sua utilização praticamente incompatível com um ambiente paliativos, sublinhando ainda mais a necessidade de identificar um biomarcador sensível para a selecção do paciente. [20,21] relatórios preliminares em pulmão e cancro renal metabólica sugerem que baseado no FDG-PET avaliação da resposta pode ser utilizada como um biomarcador preditivo de sorafenib. [22,23]

O estudo é um estudo de prova de conceito desenhado para explorar heterogeneidade mR intra-individual como um biomarcador de prognóstico para esta combinação de um biológica e um agente citotóxico no mCRC.

material e Métodos

as autoridades belgas competentes e comissões de ética dos 6 centros participantes aprovaram o estudo (EudraCT 2010-023695-91, clinicaltrials.gov NCT01290926) , concebido como um estudo prospectivo multicêntrico de fase II de braço único, com competência de uma etapa.

os pacientes com comprovada histologicamente irressecável metastático CRC falhar todos os tratamentos padrão, mas não necessariamente bevacizumab eram elegíveis. Os critérios de exclusão foram contra-indicações para a capecitabina e sorafenib, estado de desempenho ECOG (PS) 1, idade 18 anos, e metástase cerebral. foram necessárias 12 semanas e um consentimento informado assinado

Ambas as drogas foram administradas por via oral em regime de ambulatório; órgão normal e função da medula óssea, uma expectativa de vida capecitabina 850 mg /m

2 duas vezes por dia nos dias 1 a 14, a cada 21 dias. Um ciclo foi definido como um período de 21 dias. Os eventos adversos foram relatados de acordo com os critérios do National Cancer Institute, versão 3.0 (https://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/docs/ctcaev3.pdf). medicações do estudo foram a ser parado a progressão da doença ou toxicidade inaceitável quando ocorreu. RECIST resposta 1.1-radiológica foi avaliada localmente a cada dois ciclos (6 semanas). Os pacientes foram acompanhados até progressão da doença objetiva e cada 3 meses depois para a avaliação de sobrevivência.

FDG-PET /CT imagem

Para o FDG-PET /CT, os pacientes foram encaminhados para um dos 5 participantes centros de PET /CT, previamente aprovado para a participação com base em estudo de imagem fantasma FDG-PET para a avaliação central de qualidade [24]. Um laboratório central imagiologia molecular académico independente (OriLab) centralizou todas as imagens FDG-PET /CT através de transferências de CD-ROM anónimos, verificada a qualidade da imagem, cabeçalhos DICOM, a conformidade com os procedimentos padrão de imagiologia formulários de relatório manual e de casos de imagem.

da linha de base de FDG-PET /CT foi realizada no prazo de 7 dias anteriores à iniciação quimioterapia e repetido sob as mesmas condições e técnicas de doentes no dia (D) 21 (D19-D23 gama), com D1 como o primeiro dia da administração de quimioterapia. Antes da injecção FDG, o jejum ≥ 6 horas e glicemia 120 mg /dL para pacientes não-diabéticos, e 180 mg /dL para eram obrigados pacientes diabéticos. agindo curto uso de insulina no dia do FDG-PET /CT não era permitido.

O PET /CT foi iniciada 60 a 90 minutos após a injeção intravenosa de 3,7-7,4 MBq /kg FDG, otimizado para o peso corporal . Semelhante atividade FDG (+/- 15%) e janela de tempo (+/- 15 min) foram utilizados para a segunda PET /CT.

A verificação do corpo inteiro com um TC de baixa dose (sem contraste intravenosa ou oral, do fémur proximal ao crânio) foi realizada, imediatamente seguido pela aquisição do PET. aquisição de imagem e reconstrução manteve-se estável ao longo de todo o período do estudo. A segunda FDG-PET /CT foi estritamente cegos para os investigadores, e não foi adicionado aos registros médicos (electrónicos) do paciente.

O valor de absorção padrão (SUV) de FDG utilizada foi a magra com base em massa valor SUV máxima no interior da lesão (SUVmax, g /ml).

Todas as imagens FDG-PET /CT foram analisadas em lotes usando o mesmo software (PETVcar versão 4.6, general Electric, EUA) e técnicas de visualização. Dois medicina nuclear seniores médicos (PF, CG) realizadas análises mR independente, utilizando uma metodologia de 3 etapas pré-definido [13] Em primeiro lugar, sobre o PET linha de base /CT, lesões-alvo foram identificados de acordo com os seguintes critérios:. Diâmetro transaxial (medida na CT do PET /CT) 15 mm, a absorção intensa FDG ( 2 x hepática normal absorção de parênquima) e com uma base de forma inequívoca neoplásica. Cada lesão alvo foi então classificado como não-resposta (redução de SUVmax na segunda PET-CT 15%) ou responder. Em segundo lugar, os pacientes foram classificados de acordo com a distribuição lesional do Sr.; Classe I: ausência de qualquer lesão metabolicamente não responder, classe II: uma pequena parte da carga de tumor de corpo inteiro mostra uma não-resposta, classe III: grande parte da carga de tumor alvo todo o corpo não responde, e, classe IV: todos lesões alvo são não responder, ou na presença de uma lesão progressiva (progressão definida como 25% de aumento SUVmax, ou aparecimento de uma nova lesão). (Fig 1) Por fim, foram exploradas diferentes métodos de dicotomização resposta do paciente (respondedores metabólicas versus não-respondedores)

Classe 1:. Lesão não metabólica sem resposta; Classe 2: minoria de lesão sem resposta entre carga corpo tumor alvo todo; Classe 3: maioria da carga de tumor alvo todo o corpo não responde; Classe 4:. Todas as lesões-alvo são não responder, ou, presença de lesões progressivas [progressão definido como 25% de aumento da captação de FDG na segunda PET, ou o aparecimento de uma nova lesão]

considerações estatísticas

um primeiro objectivo co-primária definida a atividade clínica mínima necessária para explorar o valor preditivo negativo de imagiologia resposta metabólica no oS como uma taxa de sobrevivência aos 6 meses 30% de acordo com a literatura existente sobre CRC chemorefractory. Para rejeitar a hipótese nula de que a taxa de 6 meses de OS seria 30% usando uma distribuição binomial, um teste de 1-sided com α = 0,025 e um poder de 90% no caso de um verdadeiro 6 meses-OS ≥ 50% foi usado, o que requer um tamanho de amostra de 66 pacientes elegíveis seguido por pelo menos 6 meses. foi usada uma abordagem de intenção de tratar (ITT).

O segundo objectivo primário combinado foi o valor prognóstico da classificação Sr. Com base em um estudo anterior [13], e antecipando uma taxa de elegibilidade de 95%, um início de PET /CT taxa de não-respondedores 50%, e uma taxa de risco (HR) em torno de 0,385 para a comparação entre as distribuições de sobrevivência, eram necessárias 54 eventos para um poder de 90% e um teste logrank frente e verso no nível de 2,5%

.

uma vez que a taxa de mR monitoradas durante o estudo foi maior do que o esperado, o número de eventos a serem observados foi aumentado para 62. Esta decisão foi feita sem alterar o HR para ser detectado e sem estimar este HR durante a realização do estudo.

os objetivos secundários foram descrever PFS, taxa de resposta objectiva e toxicidade e determinar o valor preditivo de início MR no PFS.

Para o primeiro objetivo co-primário, a 6 meses de oS, mediana (m) oS e MPFS foram calculados a partir da inclusão do paciente. Para o segundo objetivo co-primário, a avaliação do valor preditivo do Sr. no OS e PFS foi feito a partir do momento da segunda FDG-PET /CT em pacientes que tenham sido submetidos a segunda FDG-PET /CT, a fim de controlar a garantia de tempo viés. [25] PFS foi calculada até o tempo de progressão da doença ou morte, o que ocorrer primeiro. As estimativas de Kaplan-Meier foram utilizadas para caracterizar PFS e OS, eo teste de log-rank para investigar comparações entre as curvas de sobrevida. modelo de riscos proporcionais de Cox foi utilizado para calcular HR e 95% CI

A análise multivariada foi realizada utilizando modelo de riscos proporcionais de Cox. As variáveis ​​com uma P-value 0,20 foram considerados como possíveis preditores no modelo multivariada. Nós realizado por etapas de seleção para a frente de variáveis, ou seja, a seleção para a frente, mas a cada passo variáveis ​​já no modelo podem ser suspensas se o p-valor associado tornou-se 0,05. Para verificar o modelo final, também seleção para trás das variáveis ​​foi realizada em todas as variáveis ​​com uni valor de p 0,20, resultando no mesmo conjunto de variáveis ​​[26]

Todas as análises estatísticas foram realizadas utilizando SAS 9.4 (. SAS Institute Inc., Cary, NC, EUA) e GraphPad Prism 6 software.

os pacientes encontrados com um início metabólica doença progressiva (classe IV) não foram excluídos das análises estatísticas como os objectivos do trabalho foram mostrar o valor preditivo da resposta metabólica no início oS e PFS, o que implica a necessidade de uma análise de intenção de tratar. O evento de “progressão” na definição de PFS é, além disso, uma progressão radiológica. Os pacientes pertencentes à classe IV não atender a essa definição de progressão radiológica, que continua a ser um evento para ser previsto.

Resultados

Entre Fevereiro e Outubro de 2011, 97 pacientes consecutivos foram incluídos em 6 centros clínicos . O diagrama CONSORT detalha as razões para considerar 5 pacientes não elegíveis, excluindo-os de todas as análises (Fig 2). Os pacientes elegíveis (

N

= 92), idade média de 63 (intervalo 28-83), razão homem /mulher de 54/46, PS 0 (55%) ou 1 (45%) receberam uma média de 5 (intervalo 0-44 +) ciclos de sorafenib-capecitabina após uma história de uma média de 3 (intervalo 1-6) linhas terapêuticas anteriores, incluindo o bevacizumab em 55% dos pacientes. Códons 12-13 mutações KRAS estavam presentes em 52%.

toxicidade (Tabela 1)

Os pacientes apresentaram uma média de 7 (Q1 = 4, Q3 = 9) diferentes reacções adversas durante a terapia. Todos, exceto um paciente experimentou pelo menos uma toxicidade de qualquer grau, dos quais 61,4% com pelo menos um grau III-IV. Grau III-IV efeitos colaterais eram principalmente fadiga (21,6%), reacções cutâneas mão-pé (HFSR) (15,9%) e diarreia (12,5%). Não se observou qualquer morte tóxicas. Toxicidade levou a dose modificações em 63,6% e a interrupção do tratamento em 5,7% dos casos

Os dados da sobrevivência e resposta radiológica

Os Mós e MPFS foram 8,2 meses (IC 95%: 6,8-10,5). e 4,2 meses (IC 95%: 3,4-4,8), respectivamente. A taxa OS aos 6 meses foi de 71% (65/92) (95% CI: 61% -79%), significativamente maior do que o nível mínimo de eficiência de 30% pré-definidas no plano estatístico (

p

-valor . 0.001), encontrando o desfecho clínico co-primário

de acordo com RECIST, resposta parcial foi observada em 7/92 pacientes (7,6%, IC 95% 2,2-13,0). Nos 79 pacientes avaliáveis, o controle da doença na primeira avaliação (respostas parciais e doenças estáveis ​​de acordo com RECIST) foi observada em 32/37 (80%) dos pacientes com consistente mR contra 24/42 (57%) em outros pacientes (

p

-valor 0,006) (Tabela 2)

análise da resposta metabólica

dados de RM estavam disponíveis para 79 pacientes:. 37 (46,8%) foram classificados como classe EU; 14 (17,7%) como classe II; 11 (13,9%) como classe III; e 17 (21,5%) como classe IV. Na classe IV, 8 pacientes (10%) apresentaram progressão da doença metabólica cedo.

Os pacientes sem lesões metabolicamente não responder (Classe I) realizado melhor do que pacientes com respostas heterogêneas (Classe II e III) ou com um não-resposta consistente ou doença progressiva (Classe IV). A diferença entre as quatro classes é estatisticamente significativa para MPFS (

p

-valor 0,001), mas não para MOS (

p

-valor = 0,13). (Fig 3A e 3B)

Classe 1: lesão não metabólica sem resposta; Classe 2: minoria de lesão sem resposta entre carga corpo tumor alvo todo; Classe 3: maioria da carga de tumor alvo todo o corpo não responde; Classe 4: todas as lesões-alvo são não responder, ou, presença de lesões progressivas [progressão definido como 25% de aumento da captação de FDG na segunda PET, ou o aparecimento de uma nova lesão]. * A partir da data da segunda FDG PET-CT

Duas classificações foram considerados para relatar resposta de uma forma dicotomizada acordo com o Sr. heterogeneidade entre lesões:. Classes (I e II) versus as classes (III e IV ), [13] e as classes (I) contra as classes (II + III + IV). O primeiro compara resultados de acordo com a dominância de lesões não-MR dentro da carga tumoral, o segundo de acordo com a consistência do MR (Tabela 3, Figura 4). “Usando a” classificação dominância “para definir resposta não metabólica cedo, o segundo objectivo primário combinado, que foi identificar um valor prognóstico na sobrevida para a avaliação metabólica cedo, não foi cumprida, enquanto ele foi bem sucedido para discriminar pacientes de acordo com os seus resultados usando exploratório classificação “consistência”. “Cinco dos 42 pacientes (12%) com pelo menos uma lesão não responder permaneceu livre de progressão da doença aos 6 meses, contra 15 dos pacientes 37 de classe I (41%) (

p

-valor 0,005).

A análise multivariada após a seleção de variáveis ​​stepwise de idade, PS, número de linhas de quimioterapia anteriores, pré-tratamento bevacizumab, sexo, índice de massa corporal (IMC), ocorrência HFSR eo Sr. manteve a ausência de lesão resistentes metabolicamente (classe I) como a única variável significativamente correlacionada com ambos os Mós e MPFS (Tabela 4).

Discussão

heterogeneidade tumoral, descrito como a coexistência de diferentes subclones genomicamente dentro de uma carga tumoral do paciente ou para os aspectos ambientais locais, é reconhecido como um dos principais determinantes da resistência ao tratamento em tumores sólidos. [1-3] no entanto, a heterogeneidade do tumor em interlesional metastático não está coberto pela métodos de avaliação de resposta atuais por causa da média da realização de análise metodologia “de respostas entre lesões. Este estudo prospectivo multicêntrico prova-de-conceito explorado heterogeneidade mR interlesional como biomarcador de resistência ao tratamento em tumores sólidos avançados.

Como relatado anteriormente em vários tumores sólidos, FDG-PET /CT avaliação da resposta após um ciclo de terapia permite uma rápida identificação de não-resposta lesões /pacientes, cumprindo as condições necessárias para se tornar potencialmente um bom biomarcador preditivo, que é crucial para evitar a toxicidade inútil. [4,9-12,22,27] avanços e implementação de padronizado Além disso, significativos metodologia para a FDG-PET /CT imagem, incluindo a homogeneização dos procedimentos de imagem e preparação do paciente, controle de qualidade e análise central independente, agora permite a sua utilização em ensaios multicêntricos. [24,27,28]

Estudar heterogeneidade tumoral requer avaliar a resposta de toda a carga de tumor metastático da linha de base sem restrições no número nem site. No entanto, morfológica existente (WHO, RECIST) e metabólico (EORTC, PERCIST) métodos de avaliação de resposta não levam em conta essa heterogeneidade de resposta porque eles consideram apenas um número limitado de lesões alvo selecionado pelo operador e /ou realizar soma ou média de variáveis ​​de resposta . [4,19,29,30] Além disso, sendo classicamente realizada tarde durante o tratamento, estes critérios de avaliação medir a resposta, enquanto que a partir de um ponto de vista clínico, é a presença de não-resposta que desencadeia a necessidade de adaptação do tratamento. Para isso, com base em pesquisas anteriores, a fim de otimizar o valor preditivo negativo (VPN) de avaliação MR, um valor de corte de 15% do SUVmax diminuir em vez da resposta padrão 25-30% do valor de corte foi escolhido. [ ,,,0],18,31] esse baixo valor de corte máximo evita negação injustificada de um regime de tratamento potencialmente ativos.

no que diz respeito à caracterização da heterogeneidade de resposta entre as lesões, este estudo adotou um procedimento descritivo várias etapas. Em primeiro lugar, a análise da resposta da lesão-a-lesão de todas as lesões mensuráveis ​​sobre baseline FDG-PET /CT sem restrições do seu número foi realizada aplicando a 15% de corte para não-resposta. Em seguida, uma classificação de 4-classe à base de paciente foi aplicada, que descreve a presença e a proporção das lesões metabolicamente não respondem entre a carga tumoral em todo o corpo. [13]

Utilizando tal metodologia, 22% dos pacientes mostrou resistência ao tratamento geral dos quais 10% apresentaram progressão da doença metabólica início em 3 semanas. Esta observação indica a importância da realização da linha de base FDG-PET /CT tão próximo quanto possível antes do início da administração do fármaco testado, porque rápida progressão da doença durante este período de tempo pode levar a avaliação mR falso negativo.

No por outro lado, depois de um ciclo de tratamento, 32% dos pacientes apresentaram respostas metabólicas heterogéneos que combinam resistência a lesões potencialmente respondem (classe II e III). Destes, 18% apresentaram não-MR no menor, enquanto 14% mostraram um não-MR na maior parte da carga de tumor. A proporção de resposta heterogênea observada neste estudo é considerável, o que confirma a observação anterior em um grupo independente paciente mCRC tratados com quimioterapia, onde a heterogeneidade do Sr. foi descrita em 67% dos pacientes. [13] Outras comparações são impossíveis porque a informação sobre a heterogeneidade está faltando na maioria da literatura disponível, que se aplicam dicotomização para avaliação da resposta. [32-34]

na verdade, para a tomada de decisão clínica, a avaliação de resposta é geralmente relatado dicotomicamente, porque os médicos têm que decidir se quer continuar ou adaptar o tratamento iniciado. De redução de informações, tais relatórios resposta só pode ser adequada no caso do Sr. homogênea, mas borra informações úteis em caso de heterogeneidade de resposta.

análise dos resultados deste estudo indicaram que MPFS e MOS são comparáveis ​​em pacientes portadores de um ou mais lesão resistentes metabolicamente. Somente os pacientes sem qualquer lesão resistente (classe I) parecia ter um melhor resultado (MPFS e MOS) em comparação com todos os outros. Logo, parece que a presença, mas não o número /proporção das lesões não responder é o determinante mais importante de prognóstico. Além disso, o seu valor é reforçada por uma análise multivariada, mostrando ausência de qualquer lesão resistente ao tratamento metabolicamente como um fator prognóstico independente para ambos PFS e OS.

A avaliação válida de um biomarcador preditivo requer um nível significativo de actividade do regime em estudo. Isto foi conseguido, como 71% dos pacientes incluídos ainda estavam vivos aos 6 meses, o que foi significativamente maior do que a atividade mínima predefinidos no desenho do estudo. análise ITT dos 92 pacientes elegíveis mostrou um MPFS de 4,2 meses e um MOS de 8,2 meses, respectivamente, o que sugere um efeito benéfico para esta combinação de drogas em comparação com dados históricos recentes com 2 meses MPFS e 4-6 meses MOS no mesmo ambiente clínico . [6,31,35-37]

Além disso, este estudo confirma a necessidade de uma resposta de biomarcadores preditivos eficaz para um regime contendo sorafenib, devido ao perfil de toxicidade elevada em conjunto com a baixa sensibilidade de morphology- imagiologia base (TC /IRM) para a detecção de respostas (apenas 8% da resposta parcial de acordo com RECIST) durante o tratamento. [7,8,38]

Uma das principais aplicações de imagiologia metabólica padronizada é esperado no desenvolvimento de medicamentos no início (fase I-II), por duas razões: (i) a análise de resposta de FDG-PET parece estar correlacionada com o prognóstico, ele fornece uma avaliação rápida da atividade nova droga, mesmo em pequenas populações de pacientes, e (ii) biópsias guiadas por imagem de lesões resistentes poderiam identificar a base molecular da resistência ao tratamento, demonstrando a heterogeneidade genômica ou epigenômico.

neste estudo, por exemplo, metade (47%) dos pacientes não demonstrou qualquer lesão resistentes, indicando uma notável actividade nível para uma população pacientes, tais fortemente pré-tratados, insuspeita por imagem morfológica clássica.

Além disso, no contexto metastático, FDG-PET /CT pode fornecer uma ferramenta para a identificação de pacientes com um ou muito poucos metastático locais que resistem ao tratamento para quem a continuação da terapia inalterada carrega um prognóstico sombrio. Isso aumenta o potencial de adicionar tratamentos ablativos loco-regionais guiadas pela imagiologia de resposta metabólica, de modo a atingir a homogeneidade de controlo da doença e restaurar o prognóstico. Se a observação corrente é confirmada por um estudo multicêntrico em curso, (clinicaltrials.gov NCT01929616), em estudos prospectivos randomizados usando avaliação precoce de resposta FDG-PET /CT como uma ferramenta de intervenção para orientar a terapia loco-regional (por exemplo. Cirurgia, radioembolização, ablação por radiofreqüência) vai ser justificada.

Finalmente, na ausência de dados aleatórios com base na resposta de PET, que continua a ser comprovada se a presença de metabolicamente não responder lesões é um biomarcador identificação de doenças mais heterogêneos com intrinsecamente um pior prognóstico, ou uma verdadeira ferramenta de previsão terapêutica para um determinado tratamento.

Conclusões

avaliação da resposta metabólica permite a identificação precoce de tumor sites resistentes ao tratamento. A presença de lesões metabolicamente refratários parece impactar negativamente o resultado do tratamento global seja qual for o seu número, adicionando à evidência crescente de que a heterogeneidade do tumor é um elemento chave no tratamento do cancro.

Avaliação precoce do Sr. heterogeneidade é uma potencialmente poderosa biomarcador preditivo permitindo a personalização dos tratamentos anticancerígenos, aumentando a sua relação custo-eficácia e poupando toxicidades inúteis.

Informações de Apoio

S1 protocolo. . Estudo protocolo

doi: 10.1371 /journal.pone.0138341.s001

(PDF)

S1 TREND Checklist. TREND Checklist

doi:. 10.1371 /journal.pone.0138341.s002

(PDF)

Reconhecimentos

Agradecemos aos pacientes participantes e suas famílias, o pessoal em cada um dos os centros de estudo e o compromisso do associado de pesquisa clínica Frederic Hoerner e dados gerente de Veronique Van Laethem. Os autores agradecem a Sra Carolyn Straehle, Caroline Vandeputte, Jalal Vakili e Anne Denis para edição e ajuda de brainstorming durante a preparação e submissão deste manuscrito.