Abstract
Fundo
Recentemente, tem havido uma série de estudos sobre a associação entre MDM2 (murino Minuto Duplo 2) 309 polimorfismo eo risco de câncer de ovário. No entanto, os resultados de relatórios anteriores permanecem controversos e ambígua. Assim, foi realizada uma meta-análise para explorar mais precisamente a associação entre MDM2 309 polimorfismo eo risco de câncer de ovário.
Métodos
Uma meta-análise foi realizada para examinar a associação entre MDM2 309T G polimorfismo eo risco de câncer de ovário. odds ratio (OR) e seu intervalo de confiança de 95% (IC) foram utilizados para análise estatística.
Resultados
A nossa busca publicação identificou um total de 6 estudos com 1534 casos e 2211 controles. Nenhuma associação significativa foi encontrada entre MDM2 309T G polimorfismo eo risco de câncer de ovário em análise total da população. No subgrupo meta-análise de etnia, uma associação negativa foi mostrado no subgrupo asiática (G vs. T OR = 0,774, IC 95% = 0,628-0,955,
P
= 0,017,
P
het = 0,327; GG vs. TT: OR = 0,601, IC 95% = ,395-,914, P = 0,017,
P
het = 0,417; dominante modelo TG + GG vs. TT: OR = 0,661, IC 95% = 0,468-0,934,
P
= 0,019,
P
het = 0,880), e nenhuma associação significativa em quaisquer modelos genéticos entre os caucasianos foi observado.
Conclusões
Esta meta-análise fornece evidência para a associação entre MDM2 309 polimorfismo eo risco de câncer de ovário, apoiando a hipótese de que MDM2 SNP309 alelo G age como um fator protetor do câncer de ovário importante na Os asiáticos, mas não em caucasianos
Citation:. Ma YY, Guan TP, Yao HB, Yu S, Chen LG, Xia YJ, et al. (2013) O MDM2 309T G Polimorfismo e Ovarian Cancer Risk: uma meta-análise de 1534 casos e 2211 controles. PLoS ONE 8 (1): e55019. doi: 10.1371 /journal.pone.0055019
editor: Rui Medeiros, IPO, Inst Porto Oncology, Portugal |
Recebido: 04 de setembro de 2012; Aceite: 18 de dezembro de 2012; Publicação: 31 de janeiro de 2013
Direitos de autor: © 2013 Ma et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Este trabalho foi apoiada pela National Science Foundation Natural da China (No.81071991), Zhejiang Programa Provincial para o cultivo de alto nível talentos de saúde inovadores e Medicina e Projeto de Ciência e Tecnologia da Província de Zhejiang (No. 2010C 33018). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
epitelial do ovário (OC) é a principal causa de morte por doenças malignas ginecológicas. OC é geralmente assintomática no início de carreira, ea maior parte dos casos são diagnosticados quando o tumor estabeleceu metástases regionais ou distantes [1].
Por isso, é importante esclarecer o mecanismo molecular do desenvolvimento OC que pode ajudar a detectar OC, numa fase inicial, e os estudos sobre o polimorfismo do gene que afecta as vias conhecidas para influenciar o processo neoplásico pode ser particularmente relevante.
p53 é um gene supressor de tumor, que está envolvida em várias vias, incluindo a apoptose , o controlo transcricional celulares e regulação do ciclo celular [2], [3]. MDM2 (mouse dupla minuto 2 homólogo) é um regulador negativo crucial do supressor tumoral p53. P53 e MDM2 ato num loop de feedback, onde activa a p53 MDM2 ao nível da transcrição enquanto a MDM2 se liga ao -terminus N da proteína p53, inibe a sua actividade e medeia a sua localização e a degradação através da actividade de ligase E3 [4], [5], [ ,,,0],6]. O nível de MDM2 expressão pode ser afectada por vários factores, um dos quais é o polimorfismo de nucleotídeo único.
Em 2004, Bond et al. relataram que um polimorfismo (SNP309T G; rs2279744) no MDM2 P2 promotor intrónico afecta os níveis de expressão de MDM2 [7]. SNP309 (rs2279744) aumenta a afinidade de ligação ao ADN do activador de transcrição Sp1. Isto resulta em níveis elevados de MDM2 e, consequentemente, uma atenuação da via de p53 associada a susceptibilidade a determinados tipos de cancro [7], [8], [9], [10], [11], [12]. Após a descoberta do polimorfismo 309, evidências conflitantes associou o alelo G ao risco de câncer aumentado, assim como o diagnóstico precoce do câncer através de diferentes tipos de tumores e grupos étnicos [13], [14].
Outro meta- as análises sugerem que o genótipo G /G está associado com um risco aumentado para o pulmão, do endométrio, e carcinomas hepatocelulares, mas não para o seio ou carcinomas colorrectais [15], [16], [17]. Estudos também descobriram que SNP309G está associada com o diagnóstico precoce de várias doenças malignas em mulheres, mas não nos machos [7], [18], [19]. Ao longo das últimas duas décadas, uma série de estudos de caso-controle foram conduzidos para investigar a associação entre MDM2 polimorfismo eo risco de câncer de ovário em humanos. No entanto, nenhum resumo quantitativo de provas já foi desenvolvido até agora uma vez que estes estudos relataram resultados conflitantes. O objetivo desta meta-análise é fornecer um resumo quantitativo de provas.
Materiais e Métodos
Pesquisa de Publicação
pesquisas de computador foram realizadas independentemente por dois autores, abrangendo todos artigos publicados em PubMed, Embase, Medline e Google Scholar antes de Maio de 2012. As palavras-chave foram os seguintes: cancro do ovário /carcinoma do ovário, o polimorfismo /variante /genótipo /SNP, e murino minutos double 2 /MDM2. As listas de referências dos artigos recuperados foram mão procurou obter outras publicações relevantes. Todas as publicações associadas foram avaliados para identificar a literatura mais elegível. Os resultados foram limitados a artigos publicados em Inglês
Inclusão e Exclusão Critérios
Os seguintes critérios foram utilizados para selecionar estudos para posterior meta-análise:. (1) Os estudos foram estudo caso-controle ; (2) os estudos eram sobre MDM2 309T G polimorfismo eo risco de câncer de ovário; (3) os estudos continha pelo menos dois grupos de comparação (grupo do cancro versus grupo de controlo); (4) os estudos incluídos dados detalhados de genotipagem.
Data Extraction
A extração de dados de todas as publicações elegíveis foi realizada por dois investigadores de forma independente, de acordo com os critérios de inclusão e exclusão listados acima. Para cada estudo, informações extraídas foram sobrenome do autor, ano de publicação, país de origem, etnia, tipo de câncer, fontes de grupos de controle e de caso, a amostra de casos, métodos de genotipagem para MDM2 SNP309T /G, o número total de casos e controles como bem como o número de casos e controles com T /T, T /G e genótipos G /L. Todos os grupos de estudo e controle foram bem controlados. Os controles não-cancerosas não tinham histórico de doença ginecológica, e não havia nenhuma evidência de presente do câncer ginecológico, qualquer doença maligna ou doença genética. Todos os pacientes casos e controles não foram relacionados. Não houve diferença estatisticamente significativa em termos de distribuição por idade, tabagismo ou status menstrual entre os grupos caso e controle.
Análise Estatística
Hardy-Weinberg (HWE) para o grupo de cada controle estudo foi avaliada usando goodness-of-fit test (χ2 de teste exato de Fisher). Com base em ambos os efeitos fixos e modelos de efeitos aleatórios, um pool ou com IC de 95% foi utilizado para avaliar a força de associação entre MDM2 SNP309T /L polimorfismo e o risco de cancro do ovário, de acordo com a heterogeneidade da análise. Na meta-análise global eo subgrupo, RUP reunidas e IC de 95% para GG vs. TT, TG vs. TT, modelo dominante (TG + GG vs. TT), e modelo recessivo (GG vs. TG + TT) foram tudo calculado. A heterogeneidade foi avaliada usando Q-teste e
I
2
pontuação. Se o resultado do teste de heterogeneidade foi
P Art 0,1, RUP foram agrupados de acordo com o modelo de efeitos fixos (modelo de Mantel-Haenszel). Caso contrário, as RUP foram agrupados de acordo com o modelo de efeitos aleatórios (DerSimonian e Laird modelo). I
2 foi usado para qualificar variação ou atribuíveis à heterogeneidade.
O viés de publicação foi avaliada por meio do teste Egger e Begg teste. Todos os testes estatísticos foram realizados usando o v.10.0 STATA software (Stata Corporation, College Station, TX, EUA). Os resultados foram considerados estatisticamente significativos se
P
. 0,05
Resultados
Seleção Estudo
Um total de 16 registros que preencheram nossos critérios de pesquisa foram preliminarmente identificados para posterior avaliação detalhada, que excluiu dez estudos (Figura 1). Dois estudos [20], [21] não estavam focados em MDM2 SNP309T /G polimorfismo eo risco de câncer de ovário. Um estudo (um resumo da conferência) [22] foi excluído porque ele usou a mesma população como um estudo incluiu [23]. Dois outros [24], [25] eram estudos de laboratório, eo resto dos 5 estudos [17], [26], [27], [28], [29] foram observações sistemáticas de revisão. Por último, seis estudos [23], [30], [31], [32], [33], [34] no foram identificados genótipos MDM2 SNP309 eo risco de câncer de ovário, incluindo um total de 1534 casos de cancro do ovário e 2211 controles .
Características de estudos
Características dos estudos incluídos nesta meta-análise são apresentados na Tabela I. Todos os estudos são estudos de caso-controle. Destes 6 estudos, 2 utilizadas PCR específica do alelo, 2 utilizadas PCR-RFLP e 2 utilizadas pyrosequencing. Os estudos foram realizados no Japão, Reino Unido, China, Noruega e República Checa. Dois estudos foram em asiáticos e quatro estudos estavam em caucasianos. Os estudos realizados na China e no Japão foram usados no subgrupo da Ásia, e outros foram utilizados no subgrupo de cor branca. A distribuição dos genótipos dos controlos era consistente com o equilíbrio de Hardy-Weinberg (
P
0,05) em todos os estudos, com excepção para um estudo de Ueda et ai. (
P
= 0,021) [34].
Dados Quantitativos síntese |
Os resultados sobre as associações entre MDM2 SNP309 polimorfismo eo risco de câncer de ovário, e do heterogeneidade de teste são mostrados na Tabela 2. Os resultados combinados com base em todos os estudos mostraram que os genótipos variantes não estão associados com um risco aumentado do cancro do ovário em diferentes modelos genéticos (OR = 0,942, IC de 95% = 0,760-1,167 para G vs. T,
P
= 0,583; OR = 0,895, IC 95% = 0,611-1,313 para GG vs. TT,
P
= 0,571; OR = 0,929, IC 95% = 0,684-1,261 para TG vs . TT,
P
= 0,635; OR = 0,905, IC 95% = 0,657-1,246 para o modelo dominante TG + GG vs. TT,
P
= 0,540; OR = 0,927, 95 % CI = 0,770-1,116 para o modelo GG recessivo vs. TT + TG,
P
= 0,424) (Figura 2). Na análise de subgrupo por etnia, na população asiática, os resultados revelaram associações significativas entre o polimorfismo MDM2 SNP309 e câncer de ovário em três distribuições de genótipos (G vs. T: OR = 0,774, IC 95% = 0.628-0.955,
P
= 0,017,
P
het = 0,327; TT GG vs.: OR = 0,601, IC 95% = 0,395-0,914,
P
= 0,017,
P
het = 0,417; modelo dominante TG + GG vs. TT: OR = 0,661, IC 95% = 0,468-0,934,
P
= 0,019,
P
het = 0,880), mas não nas outras duas distribuições genotípicas (TG vs. TT: OR = 0,702, IC 95% = 0,486-1,013,
P
= 0,059,
P
het = 0,806; GG vs. TT + TG: OR = 0,763, IC 95% = 0,543-1,072,
P
= 0,119,
P
het = 0,206) . Em contraste, não houve associação significativa em quaisquer modelos genéticos em caucasianos (G vs. T: OR = 1,053, IC 95% = 0,856-1,294,
P
= 0,626,
P
het = 0,140; GG vs. TT: OR = 1,125, IC 95% = 0,823-1,538,
P
= 0,459,
P
het = 0,306; dominante modelo TG + GG vs. TT: OR = 1,091, IC 95% = 0,814-1,462,
P
= 0,560,
P
het = 0,126; TG vs. TT: OR = 1.115 , IC 95% = 0,840-1,480,
P
= 0,450,
P
het = 0,176; GG vs. TT + TG: OR = 1.008, 95% CI = 0.807- 1.258,
P
= 0,946,
P
het = 0,372).
os quadrados e linhas horizontais correspondem ao estudo específico OR e IC 95%. A área dos quadrados reflecte o peso (inverso da variância). O diamante representa o resumo OR e IC 95%. OR:. Odds ratio
testes de heterogeneidade
Foi observada heterogeneidade estatisticamente significativa entre as tentativas de as seguintes análises utilizando estatística Q (G vs. T:
P
= 0,010, eu
2 = 67,1%; GG vs. TT:
P
= 0,050, eu
2 = 54,7%; TG vs. TT:
P
= 0,028, eu
2 = 60,0%; modelo dominante TG + GG vs. TT:
P
= 0,008, eu
2 = 67,7%) (Tabela 2), eo aleatório efeitos modelo foi utilizado nestes estudos. Nós não encontrou a heterogeneidade significativa para o modelo GG recessivo vs. TT + TG (
P
= 0,247, eu
2 = 24,9%), e um modelo de efeitos fixos foi realizada.
viés de publicação
o teste de Begg e teste de Egger e foram realizados para avaliar o viés de publicação. Egger método de regressão ponderada não indicou evidência de viés de publicação para quatro dos cinco modelos genéticos (G vs. T:
P
= 0,354; GG vs. TT:
P
= 0,679; dominante modelo TG + GG vs. TT:
P
= 0,063; modelo GG recessivo vs. TT + TG:
P
= 0,656). Este resultado foi confirmado por Begg método de correlação (G vs. T:
P
= 0,707; GG vs. TT:
P
= 0,707; TG vs. TT:
P
= 0,707; modelo dominante TG + GG vs. TT:
P
= 0,707; modelo GG recessivo vs. TT + TG:.
P
= 0,707) (Tabela 3)
Discussão
foi descoberto que uma variante de SNP309G Sp1 afecta a ligação a MDM2 o promotor P2, o que resulta em aumento da transcrição de MDM2 e proteínas [7]. Após esta descoberta, estudos descreveram que o estado 309G está associada com um diagnóstico precoce e formação de tumores na síndrome e vários Li-Fraumeni doenças malignas, incluindo cancro da mama, sarcomas de tecidos moles, um linfoma de grandes células e do cancro colo-rectal [7], [18], [19]. Curiosamente, foram observadas essas associações entre apenas fêmeas, mostrando que o estado SNP309G poderia ser devido aos efeitos dos hormônios específicos de gênero. Outro estudo apoiado ainda mais o fato de que o impacto da SNP309G na idade de início do câncer é a maior entre as mulheres abaixo da idade média da menopausa [18], [19]. Como o câncer de ovário é em grande parte hormônio relacionado, é importante estudar o impacto da MDM2 309 polimorfismo em mulheres com câncer de ovário.
investigações anteriores descobriram que a distribuição do alelo SNP309G frequência é variou significativamente entre as diferentes etnias, o que levou para evidências conflitantes sobre a associação entre MDM2 309 T /G polimorfismo eo risco de câncer, particularmente em populações caucasianas [13], [14]. Verificou-se também que o genótipo G /G está associado com um risco aumentado para o pulmão, do endométrio, e carcinomas hepatocelulares, mas não para o seio ou carcinomas colorrectais [15], [16], [17]. Outro estudo também mostrou que a MDM2 SNP309 G alelo provavelmente age como uma cabeça importante e fator de proteção pescoço carcinoma epidermóide (CECP) em caucasianos, mas não em asiáticos [35]. Como resultados conflitantes entre estudos ou grupos étnicos têm sido relatados, é necessário fazer um resumo quantitativo para avaliar MDM2 309 T /G polimorfismo eo risco de câncer.
Uma ocorrência comum polimorfismo T-to-G no nucleotídeo 309 (T309G) de MDM2 tem sido o foco de muitos estudos de associação de caso-controle de câncer de ovário em diferentes populações étnicas. No entanto, estes estudos indicaram resultados diferentes ou mesmo contraditórias. Kang et ai. descobriu que MDM2 SNP309G alelo reduziu significativamente o risco de câncer de ovário e pode ser um fator de proteção potencial para o desenvolvimento de cancro do ovário em mulheres chinesas [32]. Mas knappskog et ai. descobriu que a MDM2 SNP309G alelo aumentou significativamente o risco de cancro do ovário [23]. Por isso, é digna de fazer uma meta-análise para avaliar relação entre MDM2 SNP309 polimorfismo e câncer de ovário.
Nesta meta-análise, depois de uma revisão crítica dos 6 estudos sobre o polimorfismo MDM2 SNP309 (de um total de 1534 casos e 2211 controles), uma avaliação completa foi realizada para investigar se os polimorfismos em MDM2 SNP309 foi significativamente associada com o risco de câncer de ovário. Embora nenhuma associação entre o polimorfismo MDM2 SNP309 e câncer de ovário foram observados com base na população total, foram encontradas associações significativas na população asiática em análise de subgrupo por etnia.
A prevalência de homozigotos genótipo variante SNP309 em pacientes caucasianos com câncer de ovário foi 7,8-17,2% [24], [25], [30], enquanto que nos caucasianos saudáveis, a prevalência foi de 12% [7]. Nenhuma ligação observável foi estabelecida entre MDM2 SNP309 e susceptibilidade do cancro do ovário de mulheres brancas em dois estudos de caso-controle [30], [34]. Em contraste, a prevalência do genótipo L /L foi de 31% em mulheres saudáveis chineses, e a presença de pelo menos um alelo G diminuiu significativamente o risco de cancro do ovário em mulheres chineses [32]. Em nossa meta-análise, a frequência do alelo variante MDM2 309G foi de 46,7% -48,8% entre a população asiática, e 25,0% -48,8% entre os caucasianos. Isso pode levar a MDM2 SNP309 polimorfismo genótipo desequilíbrio de distribuição quando todas as populações étnicas foram reunidas. Como a etnia foi significativamente associada com o risco de câncer de ovário, foi essencial para realizar uma análise de subgrupo baseado em etnias.
No subgrupo meta-análise com base na etnia, em comparação com o alelo T, um risco significativamente reduzido de ovário cancro está associado com o alelo G; em comparação com o genótipo TT, um risco significativamente reduzido de câncer de ovário é associado com o genótipo GG, TG genótipo e combinadas dos genótipos TG /GG em subgrupo asiático. Novas investigações sobre larga escala em populações asiáticas pode confirmar este resultado. No subgrupo Europeu, nenhuma associação significativa foi encontrada em diferentes modelos genéticos. Nossos resultados indicam que a etnia pode ser um fator crítico sobre os efeitos dos alelos polimórficos.
Embora os grupos caso e controle dos estudos incluídos foram bem controlados pela distribuição etária, tabagismo e estado menstrual, ainda existem uma série de limitações nesta meta-análise. Em primeiro lugar, a análise não considerar as interações gene-gene e gene-ambiente, devido à falta de dados suficientes; Em segundo lugar, os factores ambientais e de estilo de vida específicas podem influenciar os resultados desta análise; em terceiro lugar, enquanto nenhum viés de publicação foi identificado, ainda há a possibilidade de que a nossa meta-análise foi tendencioso em direção a um resultado positivo desde resultados negativos eram susceptíveis de ser declarada. A fim de fornecer uma estimativa mais precisa pelo ajuste para fatores de confusão, deve ser tomado futuros estudos em amostras maiores e tomar potenciais fatores de confusão, tais como P53 e BRCA1 /2 em conta.
Em resumo, os resultados positivos foram mostrados em a busca de variantes polimórficas que influenciam o risco de câncer de ovário. Esta meta-análise fornece evidências da associação entre MDM2 309 polimorfismo eo risco de câncer de ovário, apoiando a hipótese de que MDM2 SNP309 G alelo provavelmente atua como um fator de proteção câncer de ovário importante em asiáticos, mas não em caucasianos. Uma vez que os resultados de nossa meta-análise são preliminares e podem ser influenciados pelo número relativamente pequeno de indivíduos, ainda precisa ser validado por estudos bem desenhados utilizando amostras maiores no futuro.
Informações de Suporte
Checklist S1.
doi: 10.1371 /journal.pone.0055019.s001
(DOC)
Diagrama S1.
doi: 10.1371 /journal.pone.0055019.s002
(DOC)