Abstract

A metalotioneína (MT) tem sido extensivamente investigada como um marcador molecular de vários tipos de câncer. Apesar do facto de que numerosos comentários têm sido publicados nesta área, nenhuma abordagem meta-análise foi realizada. Portanto, os resultados de estudos baseados em imunohistoquímica to-date foram resumidas usando meta-análise nesta revisão.

Web of Science, PubMed, Embase e bases de dados centrais foram pesquisados ​​(até 30 de abril de 2013) e da elegibilidade de estudos individuais e heterogeneidade entre os estudos foi avaliada. modelo de efeitos meta-análise aleatórios e fixos foi utilizado dependendo da heterogeneidade e viés de publicação foi avaliada utilizando parcelas funil e testes de Egger.

Um total de 77 estudos foram incluídos com 8.015 amostras de tecido (4.631 casos e 3.384 controles ). Foi observada uma associação significativamente positiva entre coloração e tumores MT (vs. tecidos saudáveis) em cabeça e pescoço (odds ratio, OR 9,95; IC 95% 5,82-17,03) e tumores do ovário (OR 7,83; 1,09-56,29) e um negativo associação foi apurado em tumores hepáticos (OR 0,10; 0,03-0,30). Não houve associação significativa foram identificadas no cancro da mama, colo-rectal, da próstata, da tiróide, do estômago, da bexiga, do rim, da vesícula biliar, e os cancros do útero e no melanoma. Enquanto nenhuma associação foram identificados entre MT e estadiamento do tumor, uma associação positiva foi identificado com o grau do tumor (OR 1,58; 1,08-2,30). Em particular, as associações fortes foram observadas nos cancros da mama, do ovário, do útero e da próstata. associação limítrofe significativa do estado metastático e coloração MT foram determinados (OR 1,59; 1,03-2,46), particularmente em câncer de esôfago. Além disso, uma associação significativa entre o prognóstico do paciente e coloração MT também foi demonstrado (taxa de risco 2,04; 1,47-2,81). No entanto, foi observado um elevado grau de inconsistência em diversos tipos de tumores, incluindo o colorrectal, do rim e cancro da próstata.

apesar da ambiguidade em alguns tipos de tumor, os resultados conclusivos são fornecidos nos tumores da cabeça e do pescoço, dos ovários e fígado e em relação ao grau do tumor e sobrevida do paciente

Citation: Gumulec J, Raudenska M, Adam V, Kizek R, Masarik M (2014) metalotioneína – imuno-histoquímica Cancer Biomarcador:. Uma meta-análise. PLoS ONE 9 (1): e85346. doi: 10.1371 /journal.pone.0085346

editor: Renato Franco, Istituto dei Tumori Fondazione Pascale, Itália |

Recebido: 23 de agosto de 2013; Aceito: 04 de dezembro de 2013; Publicação: 08 de janeiro de 2014

Direitos de autor: © 2014 Gumulec et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. O apoio financeiro de Central Instituto Europeu de Tecnologia (CEITEC CZ.1.05 /1.1.00 /02.0068) e da Agência Grant interna de Ministério da Saúde da República Checa (IGA MH NT14337-3 /2013) é reconhecido. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

as metalotioneínas (MTS) são proteínas intracelulares de baixo peso molecular em massa rica em cisteína que ocorrem em uma grande variedade de eucariotas e que constituem a maior fracção de tióis proteicos intracelulares [1]. A família do gene MT consiste em quatro sub-famílias designadas como TA-1 através de MT-4 em mamíferos. MTs estão envolvidos em muitos processos fisiológicos e fisiopatológicos, como o armazenamento intracelular, transporte e metabolismo de íons metálicos, enquanto eles regulam traço essencial homeostase metal e desempenhar um papel protetor em reações de metal desintoxicação pesados ​​[2], [3]. Elas podem proteger as células contra a radiação UV /iónico [4], [5], assim como agentes citotóxicos alquilantes incluindo agentes quimioterapêuticos [6] – [9], modulam os radicais livres de oxigénio e de óxido nítrico e inibem a apoptose [10] – [12] .

MT são geralmente expressos em níveis baixos, mas são induzível [13] – [16]. A síntese de TA foi mostrado para ser aumentado durante o stress oxidativo [17], [18] para proteger as células contra a citotoxicidade [19], [20], radiação e dano de ADN [21] – [23]. Muitos estudos têm demonstrado um aumento da expressão de TA em tumores humanos da mama, cólon, rim, fígado, pulmão, nasofaringe, ovário, próstata, glândula salivar, testículos, tiróide e bexiga urinária [14]. MT expressão em tecidos tumorais está principalmente relacionada com a capacidade proliferativa das células tumorais [24]. No entanto, existem alguns casos excepcionais, por exemplo, down-regulação da MT no carcinoma hepatocelular [25]. No entanto, estes estudos de caso-controle e coorte nos dar resultados inconsistentes sobre a associação de MTs eo tipo histológico, estadiamento, classificação, prognóstico e sobrevivência. Embora haja um bom número de revisões sistemáticas [2], [3], [11], [13], [14], [26] – [28], [29], com interesse particular em tumores da mama [30] [31], uma abordagem meta-analítica ainda não foi utilizado. Assim, o objetivo deste estudo é avaliar as associações entre coloração imuno-histoquímica MT e condições clínico-patológicas, tipo de tumor, estágio, grau, prognóstico e sobrevivência utilizando a meta-análise.

Materiais e Métodos

Pesquisa Literatura

Pesquisa foi realizada no web of Science (Science Citation index expandiu 1945 a abril de 2013), PubMed (Medline 1968 a abril de 2013) motores de busca e em bibliografias de referências citadas. Foram utilizadas as seguintes palavras-chave: histo * OU imuno * OU IHC; metalotioneína; câncer ou tumor ou tumor ou neoplas *; melanoma. A data de publicação e linguagem não estavam restringindo

Os critérios de seleção

caso-controle e estudos de coorte sobre as associações entre as neoplasias malignas e coloração imuno-histoquímica metalotioneína foram pesquisados. artigos completos foram incluídos somente. As seguintes indicações foram extraídos a partir dos estudos: (1) Nível de MT em tumores malignos e /tecidos benignos saudáveis, (2) nível MT sobre a fase do tumor, (3) o grau do tumor, (4) a idade e sexo dos pacientes, e (5 ) nível de MT e sobrevivência. Os seguintes formatos de dados foram aceitas: (1) significa, desvio padrão e tamanho da amostra, (2) o tamanho da amostra, os meios, os valores P e tipo de tipo de teste estatístico (uma ou duas caudas), e (3) tamanho da amostra, Os valores de P, tipo de teste estatístico e direção efeito para dados contínuos e (1) odds ratio e intervalos de confiança de 95% (CI), (2) 2 × 2 mesas, e (3) direções qui-quadrado e de efeito para dados dicotômicos. desfechos contínuos e dicotômicos foram combinados. Cox modelo de riscos proporcionais foi usada para a sobrevivência meta-análise. Foi utilizado um modelo univariada de sobrevida global, taxa de risco e 95% CI foi extraído a partir dos estudos. Estudos com o tamanho amostra de 6 participantes e sem verificação histológico do tumor não foram incluídos. Se os dados semelhante foi encontrada em mais do que um estudo, foram utilizados estudos com conjunto mais extenso de dados para a análise. A elegibilidade dos estudos para a meta-análise foi avaliada por dois autores (JG e MR).

A codificação das variáveis ​​categóricas

Uma vez que diferentes escalas sobre a coloração MT IHC foram utilizadas em todos os estudos, o foram aplicados seguintes regras: (1) quando a coloração TA foi codificado como foi aplicado positivo /negativo, sem alteração; (2) quando os dados percentuais foi incluído, coloração 10% foi considerado positivo e vice-versa; (3) quando há dados percentuais foi identificado e os dados foram codificados por 0-2 ou 0-3 pontos, 0-1 foi considerado negativo. Porque 2 categorias são usados ​​em escalas de classificação /estadiamento, Grades 2-3 foram agrupados e comparados com Grau 1; estágios 3-4 e 1-2 foram agrupadas em uma maneira similar.

A análise estatística

odds ratio com intervalo de 95% foram usados ​​como estimativas pontuais, exceto para a análise de sobrevivência. Para a análise de sobrevida, foram utilizadas as taxas de risco com intervalo de confiança de 95%. Para avaliar a heterogeneidade entre os estudos, Higgins I

2, descrevendo a percentagem de variabilidade nas estimativas de ponto foi calculada [32]. O modelo de efeitos aleatórios meta-análise usando o método DerSimonian e Laird foi empregado quando foi observada uma heterogeneidade distinta [33] (I

2 mais de 50,0%), caso contrário, foi utilizado um modelo fixo. A selecção do modelo é baseado em um estudo realizado por Borenstein et al. [34]. Nesse estudo, os principais pressupostos de cada modelo e bases matemáticas são explicadas, e as diferenças entre os modelos são descritos; portanto, eles não serão discutidos neste trabalho. Subgrupos foram combinados usando os efeitos fixos. Dentro do subgrupo estimativas de tau-quadrado não foram reunidas. Quando o número de estudos dentro dos grupos ultrapassou 4, o viés de publicação foi avaliada utilizando parcelas funil e testes de Egger dois lados. parcelas funil de subgrupos cujas do Egger teste p 0,05, são assimétricas. Comprehensive Meta-análise Version 2 software (Biostat, Englewood, NJ) foi utilizado para a análise.

Resultados e Discussão

Identificação e características dos estudos relevantes

O processo de aquisição de estudos é apresentada na Fig. 1. Um total de 77 artigos foram incluídos na análise final depois de eliminar artigos insatisfatórios os critérios de selecção e duplicatas. O conjunto de 77 estudos inclui 8.015 amostras de tecido (4.631 casos e 3.384 controles). Em média, 95,2 pacientes foram incluídos por estudo, 1270 casos e os controlos foram incluídos no estudo maior [35] e 12 casos e os controlos foram incluídos no estudo menor [36]. A data de publicação variou de 1987-2013 com a mediana do ano de 2002. No total, 51 norte-americanos e estudos europeus, 20, 2 estudos asiáticos da América do Sul e um estudo Africano foram incluídos.

MT características de isoformas

monoclonal clone de anticorpo E9 foi utilizado na maior parte dos estudos; este anticorpo demonstra afinidade para ambas as isoformas de MT-1 e 2. anticorpo anti-MT3 só foi utilizado por Sens et al. no cancro da bexiga [37]. foram determinadas associações positivas fortes de coloração MT3 com o grau do tumor. Portanto, com exceção de Sens et al., Todos seguindo analisa preocupação as isoformas MT-1 e 2.

MT e características do paciente

A idade do paciente.

Em primeiro lugar, foi analisada a associação de MT imunorreatividade e idade do paciente. Nenhuma associação significativa foi determinada utilizando o modelo de efeitos fixos meta-análise (odds ratio, OR = 1,07; intervalo de confiança de 95%, CI, 0,48-,628). No viés de publicação foi identificado (de Egger teste de 2 caudas p = 0,12). No total, foram incluídos 9 estudos com 1.069 pacientes [25], [38] – [45]. Os seguintes tumores foram incluídos: bexiga, mama, colo-rectal, hepatocelular, cabeça e pescoço, e estômago

Este é um achado geralmente esperado, nenhuma correlação de MT imunorreatividade e idade já foi relatada em pacientes com câncer de mama [46. ] – [49]. Nenhuma tal associação dependente da idade é benéfico do ponto de vista do uso diagnóstico potencial.

sexo do paciente.

Por conseguinte, o papel do género foi analisada. No viés de publicação foi observado (p = 0,61) e nenhuma tendência significativa foi detectada utilizando o efeito meta-análise fixo (OR = 0,99; IC 95%, 0,74-1,34). A análise foi realizada em 9 estudos relatam género (944 pacientes). Foram incluídos os seguintes tipos de tumores: bexiga [44], colorectal [38], [39], [50], cabeça e pescoço [41], [51], hepatocelular [25], e no estômago [43]. Da mesma forma como na idade dos pacientes, era esperado nenhum significado. Tal gender-independência é vantajoso para biomarcador tumor apropriado.

metalotioneína como biomarcador de câncer

Por isso, foi analisada a associação de MT coloração e tumor presença. Um total de 31 estudos foram incluídos (2.454 casos e indivíduos saudáveis). Um elevado grau de heterogeneidade foi identificado (Higgins I

2 = 89,6%), quando a meta-análise foi realizada em todos os tipos de tumores em conjunto (Fig. 2, Tabela 1). Portanto, não houve associação significativa entre MT coloração e tumor presença foi identificado utilizando o modelo de efeitos aleatórios (OR = 1,19; IC 95%, 0,47-3,01). No viés de publicação foi identificado. O elevado grau de heterogeneidade entre os estudos exige explicação. Por isso, foi realizada uma análise de subgrupo por tipos de tumores.

O resultado da meta-análise para determinados tipos de tumores exibidos em vez de estudos individuais. Para obter resultados mais detalhados ver Quadro 1 e 2. por ordem alfabética por tipos de tumores. Forrest enredo apresentado como odds ratio e intervalos de confiança de 95%. Linha tracejada vermelha indica o resultado para todos os tipos de tumores juntos. OR, razão de chances; CI, intervalo de confiança.

Câncer de cabeça e pescoço.

Foram analisados ​​mais extensivamente, foram identificados tumores de cabeça e pescoço cinco estudos (Tabela 2). Os tumores nos seguintes locais foram incluídos: cavidade oral [41], língua [52], faringe [53], e da laringe [54], [55]. . Exceto para Sundelin et al, todos os estudos mostraram um aumento significativo dos níveis de MT em tecidos tumorais (OR = 9,95; IC 95%, 5,82-17,03). A meta-análise de modelo de efeitos fixos foi utilizado devido à baixa heterogeneidade, eu

2 = 34,5. Isto está de acordo com o nosso estudo com base na detecção MT voltamétrica [56]

O câncer de ovário

Um total de quatro estudos foram identificados [57] -.. [60]. Todos os estudos, com excepção para Tan et al. relataram um aumento significativo [59]. Usando os efeitos aleatórios meta-análise, significativamente maior coloração TA foi identificado em tumores em comparação com tecidos saudáveis ​​(OR = 7,83; IC de 95%, 1,09-56,30). Estes resultados estão de acordo com Murphy et al. utilizando um ensaio de ligação de Hg e com Germain et ai. [61], [62]

tumores da tiróide

Foram identificados três estudos [63] -.. [65]. Os seguintes tipos histológicos foram analisados: papilar, folicular e medular. Quando o tipo histológico não foi considerado como uma unidade de análise, as diferenças não significativas foram determinadas quando comparado com os tecidos não malignos por o modelo de efeitos aleatórios meta-análise.

O subgrupo meta-análise de tipos histológicos revelaram as fontes de resultados heterogêneos; significativamente os níveis de MT mais elevados foram determinados em carcinoma folicular (OR = 2,27; IC 95%, 1,11-4,62), utilizando os efeitos fixos, nenhuma mudança no cancro papilar e uma diminuição significativa no câncer medular (OR = 0,10; IC 95%, 0,03 a 0,39). No entanto, o câncer medular só foi tratado em um estudo [64]. Além de técnica de IHQ, resultados contraditórios foram demonstrados por análise de expressão de mRNA, a diminuição da expressão MT foi demonstrada em carcinoma papilífero e nenhuma mudança de expressão foi demonstrada em carcinoma folicular [66].

O câncer de próstata.

há associações significativas entre coloração MT ea presença do tumor foram determinados utilizando o modelo de efeitos aleatórios. Resultados observados neste tumor eram contraditórias. Enquanto um estudo mostrou significativamente menor MT no tecido tumoral [67], o outro identificou um aumento significativo do nível MT [68]. O estudo por Wei et ai., No entanto, utilizado hiperplasia prostática benigna como controlo em vez de tecido saudável [67].

enquanto a alteração do metabolismo do zinco-metalotioneína é um sinal precoce da progressão do cancro da próstata [69] , o tecido benigno não é uma amostra biológica adequada para tais análises. Além disso, um estudo baseado em radioimmunoanalysis revelou uma diminuição não significativa nível MT no tecido tumoral [70]. Embora o câncer de próstata é único em relação ao zinco e metabolismo MT [71], [72], não há resultados conclusivos foram fornecidos por esta meta-análise e, portanto, mais estudos são necessários.

câncer hepatocelular.

foram identificados três estudos. Embora menores níveis de MT no tecido tumoral foram relatados em todos os estudos [73] – [75], apenas Lu et al. relataram uma diminuição significativa [75]. Apesar disso, a análise modelo fixo revelaram níveis significativamente mais baixos MT (OR = 0,10; IC 95%, 0,04-0,30). No entanto, Lu et ai. utilizado especificamente o anticorpo isoforma MT1F não selectivo em vez de MT1-2, que foi utilizado pela maioria dos grupos de estudo.

O nível MT diminuição no tumor hepatocelular é uma constatação bem estabelecida. Além de imuno-histoquímica, a diminuição da expressão de MT1F [75], MT1G [76], [77] e MT1X [25] foi determinada. detecção baseado em ELISA também apresentaram uma redução [78]. Nenhuma mudança nos níveis de MT foi determinada em um estudo baseado em HPLC [79]

O câncer de estômago.

Resultados contraditórios eram evidentes em três estudos identificados. Enquanto dois grupos de pesquisa relataram o aumento dos níveis nos tecidos tumorais [80], [81], o estudo de Tuccari et al. demonstrou um aumento significativo nos níveis de MT [43]. Embora todos os grupos usaram o clone de anticorpo E9 e incluiu ambos os tumores iniciais e avançados, estes resultados contraditórios chamar para uma explicação adicional por outro estudo. No entanto, resultados contraditórios foram exibidas utilizando outras abordagens. Além de análises de IHC, resultados inconclusivos são fornecidos também no expression- gene e métodos baseados em radioimmunoanalysis. Elevação de MT1, 2, e 3 ARNm foi determinada num estudo com base em RT-PCR [80] e redução de MT1 e 2 de proteína foi determinada em um estudo baseado em radioimmunoanalysis [82].

cancro da bexiga.

foram identificados dois estudos sobre o cancro da bexiga [83], [84]. Usando o modelo de efeitos aleatórios, não foi identificada diferença significativa. resultados contraditórios de estudos foram observadas, enquanto uma associação positiva foi demonstrada por Zhou et al. e uma tendência negativa foi relatado por Saika et al. Esta contradição pode, talvez, ser explicados pelo uso de tecidos benignos como controlos em vez de indivíduos saudáveis ​​por Zhou et ai. Além MT1 e 2 isoformas, Sens et ai. demonstrada MT3 a ser significativamente regulada para cima em tecidos tumorais, e sugeriu seu uso como um potencial biomarcador para o câncer de bexiga [37].

O cancro do rim.

Foram identificados dois estudos [83], [85]. Apesar de ambos mostram uma diminuição, ao nível de significância é conseguido em um estudo apenas [85]. Como resultado, nenhum significado é observada utilizando o modelo de efeitos aleatórios meta-análise. Embora ambos os estudos de IHC usou o clone de anticorpo E9, afinidade diferencial para MT-1 e 2 não é esperado. Além disso a determinação de IHC, foram observadas MT1A regulada para baixo, 1F, 1H, e 1G e expressão sobre-regulada MT2A também em outros estudos [14], [86], [87]. Em um nível de proteínas, diminuição dos níveis de MT foram determinados no estudo baseado em HPLC [88].

Melanoma.

níveis de MT em tecidos de melanoma foram analisados ​​em dois estudos [89], [90 ]. Destes, um aumento significativo é apresentado apenas por Zelger et ai. [90] e por isso uma alteração não significativa nos níveis de MT é observado utilizando o modelo de efeitos aleatórios.

Outros tipos de tumores.

Em comparação com o capítulo anterior, apenas um estudo por tipo de tumor foi identificada em vários tipos de tumores. Por isso, foi utilizada nenhuma abordagem meta-analítica. É o caso dos seguintes tipos de tumores:. Mama, cólon e reto, vesícula biliar e corpo uterino

Em comparação com tecidos não malignos, significativamente maior coloração MT foi identificada em câncer de vesícula biliar [91], uma diminuição significativa na colorectal [92] e cervical [93] tumores e nenhuma associação foi observada em tumores de mama ductal [94] e glioblastomas [95]. não foram identificados estudos baseados em imuno-histoquímica de outros tumores.

Enquanto El Sharkarvy descrito alterações não significativas em tecidos de cancro da mama, outros estudos sobre o cancro da mama descrito coloração intensa no tipo ductal, enquanto foi observada pouca ou nenhuma coloração em lobular e cancro papilar [14], [46], [96]. Há um número de comentários sobre a expressão MT em tecidos tumorais. Pedersen, por exemplo, aponta para a questão da discrepância entre a expressão MT em vários tumores e a falta de consenso global sobre o papel exacto de MT em neoplasias humanos [26]. De acordo com estes investigadores, a expressão aumentada está associada com a rápida proliferação ou regeneração de células normais e até mesmo com a agressividade e resistência à droga de neoplasias [26]. Isto aplica-se às seguintes tumores: rim, da mama, do pulmão, nasofaringe, glândulas salivares, ovário, testículos, bexiga, leucemia e linfoma de não-Hodgkin [14], [27], [97]. No entanto, esta meta-análise mostra apenas um acordo em câncer de ovário e de nasofaringe, enquanto o resto dos tumores não apresentam quaisquer alterações dos níveis de MT. Por outro lado, a diminuição da expressão de MT está associada com o mau prognóstico a saber, de próstata, hepático, da tiróide, cérebro e tumores testiculares [14], [25],. Um acordo é encontrado no câncer hepático apenas por esta análise.

Além de diferenças entre os tipos de tumores individuais, resultados contraditórios foram encontrados até mesmo dentro de determinados tipos histológicos. De acordo com o meta-análise, tais contradições foram observadas em tumores da próstata, melanoma, e estômago. Embora os níveis elevados de MT são associados com proliferação rápida e resistência aos fármacos e os níveis baixos estão associados com um mau prognóstico, é provável que os níveis de MT alterar durante a progressão tumoral. Sabe-se que o metabolismo do zinco e de metalotioneina está a ser alterada durante as fases iniciais da tumorigénese em cancro da próstata, [69], [103], [104]; uma tendência semelhante é esperado em outros tipos histológicos. Assim, uma cuidadosa seleção de controles é crucial; controlos benignos não estão, por conseguinte, um material biológico óptimo para demonstrar as alterações nos níveis de zinco /MT. Além disso, foi relatado que os tecidos saudáveis ​​adjacentes a um tumor variam distintamente, em comparação com os tecidos normais (isto é, tecidos de pacientes sem tumores) sobre os níveis de zinco e MT. Considerando-se o facto de MT é fortemente relacionada com o stress oxidativo tamponamento [11], o aumento do estresse oxidativo afecta a expressão MT. Portanto, a radiação, a terapia medicamentosa citostático, ou stress a longo prazo deve ser tida em conta ao avaliar os níveis de MT.

Tumor estágio

Embora existam prevê que mau prognóstico está associado à maior expressão MT em alguns tumores, por exemplo tumores de mama [30], [40], [49], não houve associação significativa foi determinada pela presente meta-análise (OR = 1,15; IC 95%, 0,74-1,77). No viés de publicação foi observado (p 2 caudas de Egger = 0,99) e uma grande maioria dos estudos não revelaram quaisquer tendências significativas. No total, 1.237 amostras foram analisadas (Fig. 3).

Os efeitos aleatórios modelo utilizado para ambos os resultados, o peso relativo dos estudos individuais apresentados em%. * Indica estudos utilizando sistema de estadiamento Dukes. Para obter resultados mais detalhados ver Quadro 1 e 2. por ordem alfabética por tipos de tumores. Forrest enredo apresentado como odds ratio e intervalos de confiança de 95%. Linha tracejada vermelha indica o resultado para todos os estudos juntos. OR, razão de chances; CI, intervalo de confiança.

Em seguida, a perspectiva de tipos de tumores individuais foi tida em conta. A encenação pT cancro colorectal de dois estudos incluídos não revelou qualquer significado usando a meta-análise [38], [105]; no entanto, resultados conflitantes foram determinados em câncer colorretal avaliar a encenação Dukes. Enquanto uma associação negativa (isto é, menor coloração MT em estágios mais elevados) foi revelado por um estudo [38], uma associação positiva foi determinada por um outro estudo [106] e de associação não significativa foi determinada em outro estudo [39]. Bastante confuso foi um estudo utilizando radioimmunoanalysis com uma associação positiva da coloração MT e estágio Dukes, mas nenhuma associação com o estadiamento TNM [82].

Usando a meta-análise, não foi observada associação da MT coloração e tumor etapa bexiga [44], [83], [107], endometrial [108], [109], testicular [6], [98], rim [110], [111] e câncer de cabeça e pescoço [41], [ ,,,0],51]. Há também estudos sobre tumores de mama [45], fígado [74], e no estômago [43] mostrando nenhuma associação significativa entre coloração MT eo estágio do tumor (Tabela 2). No entanto, cada tumor foi representado apenas por um estudo e foi aplicada nenhuma abordagem meta-analítica. Portanto, são necessários mais estudos.

O tamanho do tumor

A associação de MT coloração eo tamanho do tumor foi mais um assunto da meta-análise. Seis estudos foram incluídos (1.962 amostras); nenhuma associação foi observada utilizando o modelo de efeitos aleatórios e sem viés de publicação foi determinada (Fig. 3).

Quando tipos de tumores individuais foram avaliadas separadamente, não foram observadas tendências significativas no cancro colorectal usando os efeitos fixos e em hepatocelular câncer utilizando o modelo de efeitos aleatórios. cancros da mama e melanomas foram identificados em um estudo, com a única associação positiva encontrada em melanoma. Além disso a IHQ, nenhuma correlação de MT imunopositividade eo tamanho do tumor foi descrito por outros investigadores ou [40], [46] – [49], [112]. o tamanho do tumor Assim, de acordo com nossos resultados e estudos anteriores, coloração MT é considerado independente

grau do tumor

A associação de coloração MT com o grau histológico foi estudado mais extensivamente.; um total de 32 estudos (2.504 amostras) foram identificadas (Fig. 4). Embora tenha sido observado um grau relativamente elevado de heterogeneidade entre os estudos (I

2 = 67,2%), ainda uma associação positiva significativa (ou seja, maior MT em tumores de alto grau) foi detectada utilizando o modelo de efeitos aleatórios (OR = 1,61; 1,107-2,35). Não se observou qualquer viés de publicação (p = p = 0,74).

modelo de efeitos aleatórios usado. peso relativo dos estudos individuais em%. Para obter resultados mais detalhados ver Quadro 1 e 2. * indica estudos usando Gleason classificação. Classificados em ordem alfabética por tipos de tumores. Forrest enredo apresentado como odds ratio e intervalos de confiança de 95%. Linha tracejada vermelha indica o resultado para todos os estudos juntos. OR, razão de chances; CI, intervalo de confiança.

Por conseguinte, esta associação foi analisada em determinados tipos de tumor. O câncer colorretal foi estudada a maioria com seis estudos que estão sendo incluídos [38], [39], [50], [105] [106], [113]. A tendência positiva foi observada em apenas dois estudos [106], [113]. Assim, a efeitos aleatórios meta-análise revelou nenhuma associação entre IHC coloração de MT eo grau do tumor

Ao contrário, uma forte associação positiva foi determinada em tumores de mama utilizando o modelo de efeitos fixos (OR = 1,85;. 95% CI, 1,22-2,82). Um número total de cinco estudos deste tipo de tumor foram encontrados [40], [45], [114] – [116] e por meio da associação positiva estabelecida, uma tendência significativa foi observada em dois estudos apenas [114], [116] . Estes resultados baseados no IHC estão de acordo com os resultados com base em outras técnicas, uma associação semelhante positiva foi observada por numerosos autores [46], [47], [49], [112], [117] -. [119]

foram incluídos quatro estudos sobre tumores de cabeça e pescoço [41], [42], [51], [120]. No entanto, uma tendência significativa foi observada somente em um estudo [41]. Assim, nenhuma associação significativa foi observada a usando modelo de efeitos aleatórios.

O câncer de próstata é particularmente interessante do ponto de vista de MT imunocoloração. Quatro estudos foram incluídos no total [67], [121] – [123]. Athanassiadou e Moussa utilizado escala de Gleason como uma medida de classificação tumor. Quando a escala de classificação não foi levado em conta, nenhuma tendência foi identificada usando o modelo de efeitos fixos. No entanto, a análise sugere, que só escala de Gleason mostra nenhuma associação; pelo contrário, a classificação tumor foi positivamente associado com coloração MT (OR = 4,65; 1,01-21,52). utilizando os efeitos fixos

Usando o modelo de efeitos fixos, uma associação positiva com o grau do tumor foi também determinada em dois estudos de ovário (OR = 3,08; 1,38-6,88) [124], [125] e dois estudos de câncer de endométrio (OR = 2,82; 1,17-6,80). No entanto, nenhuma associação MT-classificação foi determinada no cancro do ovário usando ensaio [61] Hg vinculativo.

Por outro lado, observou-se uma associação negativa de estadiamento do tumor no câncer hepatocelular usando os efeitos fixos, (OR = 0,43; 0,28-0,80). Assim, o HCC é considerado como o único tipo histológico mostrando menor coloração MT nos tumores de graus mais elevados. No entanto, apenas dois estudos foram incluídos e é por isso que a descoberta ainda é de um valor preditivo limitado [25], [74].

Os resultados inconsistentes foram observadas em cânceres de bexiga e rins. Enquanto uma associação não-significativa foi identificada em ambos os tipos de tumores, tanto positivos [111] e negativos [110] associações foi determinada no caso de cancro renal. Em termos de cancro da bexiga, uma associação negativa foi demonstrada por Saika et al. [83], enquanto que as tendências não significativas foram observadas por outros dois estudos [44], [107]. Além disso, uma diminuição da expressão do gene MT3 foi associada com tumores de alto grau [37].

Estômago [43], pulmão [126] e da vesícula biliar [91] tumores foram representados por apenas um estudo cada um, mas não associações significativas entre o grau do tumor e manchamento MT foram determinados em todos estes estudos. tumores de pulmão foram estudados por seu tipo histológico; no entanto, as associações não significantes foram descritos tanto em adenocarcinomas ou carcinomas de células escamosas [126]. Outros tipos histológicos não foram incluídos.

Tendo em conta as relações descritas de MT imunocoloração com o aumento da proliferação e resistência citostático [14], [27], [97], não é de estranhar que as associações de MT níveis com classificação do tumor foram estudadas para alta medida. resultados meta-análise indicam uma associação positiva. No entanto, os resultados desta meta-análise também indica que as associações MT-de classificação são específicos do tumor. Enquanto uma associação positiva foi determinada na maioria dos tumores, uma tendência negativa foi determinada em câncer hepatocelular e resultados inconsistentes foram encontrados em tumores colorretais, bexiga e rins. Enquanto um padrão mais ou menos distintos é evidente em todos os tumores, os dados ainda são insuficientes para provar se a associação positiva geral da coloração MT e grau do tumor pode ser generalizada para estes tipos de tumores. Enquanto que os níveis baixos de MT são associados com um prognóstico pior e os níveis elevados de MT, com o aumento da proliferação [26], os níveis MT variar durante a progressão da doença. É provável que a heterogeneidade observada em alguns tipos de tumores é uma consequência deste fenómeno. Portanto, é necessário um entendimento preciso de MT flutuação do nível de tipos de tumores individuais durante a progressão da doença. Compreender as mudanças temporais irá proporcionar uma melhor compreensão dos mecanismos de tumor celular e pode prever um possível desenvolvimento de resistência citostático.

nó de linfa e estado metastático

Por conseguinte, a associação do estado metastático e coloração MT foi feita como um objecto de meta-análise. Foram incluídos 15 estudos comparando metástases ganglionares e 6 estudos comparando metástases à distância (Fig. 5). Usando o modelo de efeitos aleatórios meta-análise, foi observada uma associação positiva do estado metastático e coloração MT (OR = 1,59; IC 95%, 1,03-2,46).