Abstract
Fundo
Recentemente, mais e mais estudos investigaram a associação de parâmetros de inflamação, tais como a relação de plaquetas de linfócitos (PLR) eo prognóstico de vários cancros. No entanto, o papel prognóstico do PLR no câncer permanece controverso.
Métodos
Foi realizada uma meta-análise de estudos publicados para avaliar o valor prognóstico da PLR em vários cancros. A fim de investigar a associação entre PLR e sobrevida global (OS), foram calculados a taxa de risco (HR) e seu intervalo de 95% de confiança (IC).
Resultados
Um total de 13964 pacientes de 26 estudos foram incluídos na análise. O resumo dos resultados mostrou que a elevada PLR foi um preditor negativo para OS com HR de 1,60 (IC 95%: 1,35-1,90; P
heterogeneidade 0,001). análise de subgrupo revelou que o aumento da PLR foi um marcador de prognóstico negativo em pacientes com câncer gástrico (HR = 1,35, 95% CI: 0,80-2,25, P
heterogeneidade = 0,011), o câncer colorretal (HR = 1,65, 95% CI: 1,33 -2,05, P
heterogeneidade = 0,995), carcinoma hepatocelular (HR = 3,07, 95% CI: 2,04-4,62, P
heterogeneidade = 0,133), câncer de ovário (HR = 1,57, 95% CI: 1,07-2,31 , P
heterogeneidade = 0,641) e cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC) (HR = 1,85 IC 95%: 1,42-2,41, P
heterogeneidade = 0,451), exceto para o cancro do pâncreas (HR = 1,00, 95 CI%:.. 0,92-1,09, P
heterogeneidade = 0,388)
Conclusão
a meta-análise demonstrou que a PLR poderia atuar como um biomarcador importante no prognóstico de vários cancros
Citation: Zhou X, Du Y, Z Huang, Xu J, Qiu T, Wang J, et al. (2014) valor prognóstico da PLR em vários tipos de câncer: uma meta-análise. PLoS ONE 9 (6): e101119. doi: 10.1371 /journal.pone.0101119
Autor: Michael Scheurer, Baylor College of Medicine, Estados Unidos da América
Recebido: 12 de dezembro de 2013; Aceito: 03 de junho de 2014; Publicação: 26 de junho de 2014
Direitos de autor: © 2014 Zhou et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Os autores não têm apoio ou financiamento para relatar
Conflito de interesses:.. os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
Durante muito tempo, o cancro é uma das principais causas de morte e um importante problema de saúde pública em todo o mundo [1]. Apesar do aumento da taxa de sobrevivência de doentes com cancro, nas últimas décadas, os métodos de diagnóstico mais recentes com maior sensibilidade e especificidade são necessários para a detecção e prognóstico de cancro [2] adequada. Assim, ambos os médicos e pesquisadores têm feito esforços generalizados para identificar biomarcadores que predizem a progressão da doença, a resposta ao tratamento e sobrevida. No entanto, atualmente não existem indicadores adequados que podem ser amplamente utilizados em ambientes clínicos e, portanto, biomarcadores preditivos melhor, Biomarkers especialmente soro para predizer o prognóstico de vários cancros são urgentemente necessários.
Recentemente, mais e mais evidências mostraram que uma resposta inflamatória sistémica poderia desempenhar um papel importante no desenvolvimento e progressão do cancro [3] – [6]. Sabe-se que a inflamação está intimamente relacionado com diferentes fases de desenvolvimento do tumor, incluindo a iniciação, promoção, a conversão maligna, invasão e metástase. Além disso, a inflamação também afecta a vigilância imunitária e as respostas à terapia com [7]. exames de sangue periférico no momento do diagnóstico ou antes do tratamento pode refletir condições inflamatórias dentro do tumor. Felizmente, a inflamação sistêmica pode ser avaliada por meio de marcadores amplamente disponíveis, tais como proteína C-reativa (CRP), albumina, Ratio Neutrófilos Linfócitos (NLR) e razão de plaquetas de linfócitos (PLR) [8]. Entre estes marcadores, DCP, uma combinação de plaquetas circulantes e linfócitos, é um índice representativo da inflamação sistémica. O seu valor prognóstico tinham sido estudados em diversos tipos de cancros, incluindo cancro do ovário [9], o cancro colorrectal [10], e assim por diante. E agora, uma série de estudos têm explorado a correlação entre PLR e prognóstico de vários cancros. No entanto, de acordo com seus resultados, a opinião atual sobre o papel prognóstico do PLR no câncer ainda é controversa. Nós, portanto, conduziu esta meta-análise para revelar o valor prognóstico da PLR em vários cancros.
Materiais e Métodos
Estratégia de busca e seleção do estudo
Uma revisão sistemática dos estudos sobre PLR em predizer o prognóstico de vários cancros foi realizada. Os estudos foram identificados através de pesquisa PubMed, Embase e Web of Science bancos de dados usando os seguintes termos de pesquisa: PLR, relação de plaquetas-to-linfócitos, relação de linfócitos de plaquetas ou de relação de plaquetas de linfócitos com câncer, as neoplasias ou tumores e prognóstico ou resultado. foram usados tanto texto livre e busca MeSH por palavras-chave. A última pesquisa foi atualizado em 12 de março de 2014. A função de “informação relacionada” foi usado para ampliar a pesquisa e todos os resumos, textos completos e referências foram revisados. Estudo foi realizado de acordo com os itens de relatório preferido para revisões sistemáticas e meta-análises (PRISMA) declaração [11].
A busca foi realizada por dois autores (Huang e du). Lemos títulos e resumos de todos os artigos candidatos. Os artigos que não podem ser classificados com base em título e resumo sozinho foram recuperados para análise de texto completo. Os artigos foram lidos de forma independente e verificado para critérios de inclusão de artigos em estudo. Quaisquer divergências foram resolvidas por consenso com um terceiro pesquisador (Zhou)
Os critérios de inclusão e exclusão
Os estudos foram considerados elegíveis se cumpridos os seguintes critérios:. (A) estudaram pacientes com qualquer tipo de Câncer; (B) investigaram a associação de PLR pré-tratamento e sobrevida global (OS); (C) publicado como um trabalho completo em Inglês. Os estudos foram excluídos com base nos seguintes critérios: (a) cartas, comentários, relatos de casos ou estudos de laboratório; (B) estudos tinham dados duplicados ou análise de repetição; (C) falta de informação chave para uma análise mais aprofundada; (D) A investigação não-humana.
Os dados de extração
Dois investigadores avaliaram e extraíram os dados de forma independente de acordo com as diretrizes da Cochrane Centre Dutch propostas pelo Meta-análise de estudos observacionais em Epidemiologia (ALCE ) [12]. Para cada estudo, a seguinte informação foi gravado: primeiro autor, ano de publicação, país de origem, etnia, número total de casos, tipo de câncer, o estágio, a estratégia de tratamento, valor de corte, siga ups e HR de PLR para a sobrevida global com seus intervalos de confiança de 95% e
valor P
.
a análise estatística
Todos os resultados de sobrevida foram estimadas como a taxa de risco (HR) para cada estudo. Se possível, o FC e os intervalos de confiança de 95% (IC 95%) foram obtidos diretamente de cada publicação estudo. Quando os dados não foram comunicados directamente, uma estimativa matemática foi feito calculando os dados necessários de acordo com os métodos publicados por Parmer et al [13]. teste Q de Cochran e Estatística Higgins I-quadrado foram realizados para avaliar a heterogeneidade dos resultados agrupados. A p 0,10 para Q-teste sugeriu heterogeneidade significativa entre os estudos eo modelo de efeitos aleatórios (método DerSimonian-Laird) foi realizada para calcular os RHs agrupados [14]. Caso contrário, foi aplicado o modelo de efeitos fixos (método de Mantel-Haenszel) [15]. Para explorar o potencial fonte de heterogeneidade entre os estudos, meta-regressão foi realizada utilizando variáveis como ano de publicação, etnia, tipo de câncer, o método de análise e valor de corte. Para validar a credibilidade dos resultados desta meta-análise, análise de sensibilidade foi realizada por omissão sequencial de cada estudo individual usando o comando “metaninf” STATA. gráfico de funil de Begg e teste de regressão linear do Egger foram conduzidos para examinar viés de publicação de literaturas e uma p 0,05 foi considerado significativo. Todas as análises estatísticas foram realizadas com o software STATA versão 12.0 (Stata Corporation, College Station, TX, EUA). E tudo
P valores
eram de dois lados.
Resultados
Pela pesquisa inicial, foram identificados 630 artigos potencialmente relevantes. Em seguida, 519 artigos foram excluídos por causa da óbvia falta de relevância. Depois de ler cuidadosamente os artigos, 95 foram excluídos (revisão, carta, estudos não Estudos Ingleses e falta de alguns dados ou informações de chave). Finalmente, 26 artigos [9], [10], [16] – [39] foram incluídos nesta meta-análise (Figura 1). Autores identificaram 26 estudos de potencial para revisão de texto completo, com excelente concordância entre os autores. As principais características dos estudos elegíveis são resumidos na Tabela 1. Entre eles, os participantes em dez estudos eram asiáticos e os outros doze eram caucasianos. Uma variedade de tipos de câncer foram registrados em nosso estudo, incluindo o cancro digestivo duto, carcinoma hepatocelular, cancro do pâncreas, cancro do sistema reprodutor feminino e cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC). Os valores de corte aplicadas nos estudos não foram consistentes que varia de 100 a 300. Nove estudos tinham um valor de corte PLR de 160 ou menos, enquanto dez estudos usou uma PLR superiores a 160. Os restantes sete estudos tiveram subconjuntos triplos de PLR de corte , seis utilizado 150/300 e 100/200 utilizado. Horas com seus ICs de 95% foram extraídos das parcelas de sobrevivência gráficas em 4 estudos e se reportava diretamente em 22 estudos, 16 dos quais RHs calculados pela análise multivariada e 10 através da análise univariável.
os principais resultados desta meta-análise estão listadas na Tabela 2. Verifica-se que elevada PLR previu um resultado pior para oS com o HR combinado de CI 1,60 (95%: 1,35-1,90, P
heterogeneidade 0,001; Figura 2). Análises de subgrupos por etnia revelou que preditor negativo de PLR para OS foi encontrada, tanto em casos asiáticos (HR = 1,68 CI, 95%: 1.28-2.21, P
heterogeneidade 0,001) e em populações caucasianas (HR = 1,55, 95 % CI: 1,24-1,95, P
heterogeneidade 0,001). Quando diferentes tipos de câncer foram considerados, PLR foi um marcador de prognóstico negativo em pacientes com diagnóstico de câncer gástrico (HR = 1,35, 95% CI: 0,80-2,25, P
heterogeneidade = 0,011), o câncer colorretal (HR = 1,65, 95% CI: 1,33-2,05, P
heterogeneidade = 0,995), carcinoma hepatocelular (HR = 3,07, 95% CI: 2,04-4,62, P
heterogeneidade = 0,133), câncer de ovário (HR = 1,57 CI, 95%: 1,07-2,31, P
heterogeneidade = 0,641) e cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC) (HR = 1,85 IC 95%: 1,42-2,41, P
heterogeneidade = 0,451), exceto para o cancro do pâncreas (HR = Cl 1,00, 95%: 0,92-1,09, P
heterogeneidade = 0,388). Ao realizar as análises de subgrupo estratificado por método de análise, descobrimos que aumentou PLR foi um preditor negativo para OS tanto por análise univariável (HR = 1,49, 95% CI: 1,19-1,87, P
heterogeneidade 0,001), e análise multivariada ( HR = 1,88, 95% CI: 1,59-2,23, P
heterogeneidade = 0,845). Considerando diferentes valores de corte, PLR foi um marcador de prognóstico negativo para os dados aplicáveis ou = 160 (HR = 1,55, 95% CI: 1,25-1,92, P
heterogeneidade = 0,194) e os dados aplicando 160 (HR = Cl 1,76, 95%: 1,53-2,02, P
heterogeneidade = 0,439). Estes estudos utilizados subconjuntos triplos de PLR de corte revelou os resultados semelhantes. (HR = CI 1,65, 95%: 1,18-2,31, P
heterogeneidade 0,001)
Os resultados mostraram que ano de publicação (p = 0,431), etnia (p = 0,782), tipo de cancro (p = 0,208), o método de análise (p = 0,200) e de corte (p = 0,721) não contribuem para a fonte de heterogeneidade.
Nós usamos análises de sensibilidade leave-one-out, removendo um trabalho por tempo para verificar se o estudo individual influenciado os resultados. O padrão de resultado não foi, obviamente, impactado por qualquer único estudo (Figura 3). gráfico de funil de Begg e teste de regressão linear do Egger foram realizados para avaliar o viés de publicação. A figura do gráfico de funil não mostram qualquer evidência de assimetria óbvia (p = 0,826; Figura 4). Em seguida, o teste de Egger foi realizado para teste estatístico e viés de publicação não foi detectado qualquer (p = 0,576).
Discussão
Até o momento, uma variedade de preditores têm foi encontrado e aplicado no prognóstico de vários carcinomas, tais como estágio TNM, fatores genéticos e fatores inflamatórios. Muitos marcadores inflamatórios agora podem ser detectadas no sangue periférico antes do tratamento. Assim, marcador inflamatório é um preditor relativamente barato e conveniente. Recentemente, um artigo de autoridade indicou que a inflamação com a interacção entre as várias células inflamatórias e da matriz extracelular desempenhado um papel crucial na tumorigénese microambiente do tumor para [40]. Outro estudo relatou que as células inflamatórias podem liberar substâncias químicas, nomeadamente espécies reativas de oxigênio, que eram activamente mutagénicas para as células cancerosas próximas, acelerando sua evolução genética para estados de malignidade intensificada [7]. Além disso, a inflamação foi evidente nas primeiras fases de progressão neoplásica e foi comprovadamente capaz de promover o desenvolvimento de neoplasias incipientes em cancros full-blown em alguns casos [41], [42]. Com base nestes estudos anteriores, hoje em dia muitos estudos investigaram valor prognóstico de vários fatores baseada em inflamação, incluindo Glasgow escore prognóstico (POP) [43], plaquetas de Linfócitos Ratio (PLR), Ratio Neutrófilos Linfócitos (NLR) [44], índice prognóstico (PI ) e índice nutricional prognóstico (PNI) [45] em pacientes com câncer. No entanto, o valor prognóstico destes marcadores permaneceu inconclusivo. Nosso estudo teve como objetivo principalmente para avaliar o papel da PLR em câncer. Para nosso conhecimento, esta é a primeira meta-análise para investigar o papel prognóstico da PLR em cancros.
A análise combinada dos resultados de 13946 doentes com cancro a partir de 26 estudos individuais, indicando que elevada PLR predisseram significativamente pobres OS. As análises de subgrupo revelou que pior OS com alta PLR poderia ser encontrado tanto em populações asiáticas e casos caucasianos. Além disso, elevado PLR foi um marcador de prognóstico negativo significativo para vários tipos de câncer. Quando diferente estratégias de análise foram consideradas, PLR teve valor prognóstico para mau resultado por análise univariável ou análise multivariada. valores de corte de PLR utilizado nos estudos inscritos foram várias. Como mostrado na Tabela 1, um total de 7 estudos utilizaram subconjuntos triplas de DCP e os outros 19 estudos dividido os dados em dois grupos. Para avaliar o efeito de diferentes valores de corte sobre o valor prognóstico da PLR, realizamos análises de subgrupo por valores de corte e descobriu que os pacientes com elevada PLR sofreu sobrevida global pior em comparação com aqueles com baixa PLR, independentemente dos diferentes valores de corte. Os resultados podem reforçar a possibilidade de que PLR poderia actuar como um biomarcador fiáveis na previsão de resultados clínicos no futuro. No entanto, devido aos diferentes tipos e pequeno número de pacientes, diferentes valores de corte obtidos a partir de cada estudo pode reduzir a sensibilidade e a especificidade do valor prognóstico do DCP. valores Assim, pesquisas futuras, incluindo mais tipos de câncer e mais pacientes para identificar amplamente aceito de corte para vários tipos de câncer se justifica. Meta-regressão foi realizada para investigar a fonte de heterogeneidade. No entanto, nenhuma das variáveis listadas acima contribuído para a heterogeneidade na nossa meta-análise. Na verdade, a presença de heterogeneidade pode resultar a partir de muitos factores, incluindo a distribuição idade, sexo, tamanho do tumor e assim por diante. Quantidade de dados mais detalhados foi necessária para avaliar a heterogeneidade no futuro meta-regressão.
Como mostrado na Tabela 2, podemos facilmente aprender que a PLR está relacionado com o prognóstico em muitos tipos de câncer, como câncer colorretal, carcinoma hepatocelular e NSCLC; No entanto, o mecanismo específico ainda está compreendida de forma incompleta. A relação de mau prognóstico e a elevação de plaquetas, linfócitos ou a sua relação pode ser explicada através de um processo inflamatório causado por células cancerosas. As plaquetas podem promover o crescimento do tumor, aumentando a angiogénese através da citoquina factor de crescimento endotelial vascular (VEGF) [46]. Wiesner et ai. [47] relatou que o conteúdo de plaquetas do VEGF-A em pacientes com câncer foi significativamente maior em comparação com controles saudáveis. Também algumas citocinas pró-inflamatórias, tais como IL-1 e IL-6, promovem a proliferação de megacariócitos resultando em trombocitose [48], [49]. Trombocitose tem sido considerada como um marcador de prognóstico negativo em vários cancros [50], [51]. Enquanto isso, a agregação plaquetária e a desgranulação juntamente com a consequente libertação de mediadores pró-angiogénico derivados de plaquetas dentro da microvasculatura do tumor também poderia ser um determinante importante do crescimento do tumor [52]. Por outro lado, os linfócitos têm um papel importante no cancro da imuno-vigilância, que impedem o desenvolvimento de tumores [53]. inflamação relacionada com o cancro provoca a supressão da imunidade anti-tumor por meio do recrutamento de células T reguladoras e activação de quimiocinas que resultam no crescimento de tumores e metástases. No cancro da mama e melanoma, linfócitos infiltrantes tumorais têm sido relatados como um importante fator prognóstico, com níveis mais altos associados a melhor sobrevida [54], [55]. Além disso, linfocitopénia foi relatado para ser associado com os resultados de sobrevivência mais pobres em doentes com cancro do pâncreas e outras malignidades gastrointestinais [56], [57]. A associação de fatores clínico-patológicos e PLR foi explorado em alguns estudos recuperados em nossa análise. Kwon et al. [10] relataram que pacientes com maior PLR mostrou um aumento na probabilidade de relação de linfonodo positivo no cancro colorectal. No estudo de Asher et ai. [9], DCP poderá reflectir doença residual após a cirurgia e o estado clínico de fase do cancro do ovário em que foi consistente com os resultados de Raungkaewmanee et ai. [27]. Alta PLR também foi significativamente relacionada com a maior tamanho do tumor eo estado positivo de metástases em linfonodos no câncer cervical [30]. Azab et ai. [28] mostraram que maiores quartis de PLR tiveram taxas significativamente mais elevados de comprometimento dos linfonodos, as taxas mais elevadas de metástases, maior estadiamento AJCC e menor de hemoglobina em pacientes com câncer de mama. Curiosamente, Lee [34] descobriu que elevada PLR foi frequentemente observada em pacientes com câncer gástrico do sexo feminino que não aceitaram a operação anteriormente e quimioterapia adjuvante. Estes achados sugerem que PLR pode ser um preditor do estado de alguns tumores. Como mencionado acima, trombocitose e lymphocytopenia ambos se correlacionam com o grau de inflamação sistêmica host que PLR pode refletir um romance marcador inflamatório incorporando os dois fatores hematológicas [58].
Houve várias limitações deste estudo devem ser cuidadosamente considerado. Este estudo foi restrita a estudos publicados em apenas idioma Inglês. Então viés de publicação não pode ser excluída. Além disso, a heterogeneidade entre estes estudos foram relativamente grande que pode ser causada por diferentes países, tipo histológico de cancro e /ou outros factores. A fim de reduzir a heterogeneidade, diferentes valores de corte de PLR ou modelo de regressão univariada ou multivariada foram realizados em nosso estudo. Além disso, devido à falta de dados adequados, a associação de PLR e outros parâmetros clínicos importantes não foi explorado. Além disso, a maioria dos pacientes incluídos neste meta-análise sofria de neoplasias do aparelho digestivo. No futuro, são necessários estudos com mais tipos de cancros e maior tamanho da amostra para apresentar resultados mais confiáveis.
Em conclusão, a meta-análise mostra, em primeiro lugar que uma elevada PLR é um preditor negativo para a sobrevivência de vários tipos de câncer .
Informações de Apoio
lista de verificação PRISMA.
Checklist S1
doi:. 10.1371 /journal.pone.0101119.s001
(DOC)