Abstract
Purpose
99mTc-3PRGD2, um marcador promissor direccionamento do receptor de integrina, pode servir como um agente específico de tumor novo para a emissão de fotão único tomografia computorizada (SPECT). Um estudo multi-centro foi desenhado prospectivamente para avaliar a precisão do diagnóstico de
99m-3PRGD2 de imagem para metástases ósseas em doentes com cancro do pulmão em comparação com o
99m-MDP cintilografia óssea convencional.
Métodos
Os pacientes foram submetidos a pesquisa de corpo inteiro e tomografia de tórax sucessivamente em ambos 1 h e 4 h após a injeção intravenosa de 11,1 MBq /Kg
99m-3PRGD2.
cintilografia óssea de corpo inteiro 99mTc-MDP foi realizada rotineiramente dentro de 1 semana para comparação. Três experientes médicos nucleares cegamente ler a
Imagens de 99mTc-MDP 99mTc-3PRGD2 e. O diagnóstico final foi estabelecido com base na avaliação abrangente de todos os dados disponíveis.
Resultados
Um total de 44 pacientes (29 do sexo masculino, 59 ± 10 anos) com suspeita de câncer de pulmão foram recrutados 4 centros. Oitenta e nove lesões ósseas em 18 pacientes foram diagnosticados como metástase e 23 lesões ósseas em 9 pacientes eram benignos. Em uma análise com base nas lesões,
99m-3PRGD2 imagem demonstrou uma sensibilidade, especificidade e precisão de 92,1%, 91,3% e 92,0%, respectivamente. Os valores de diagnóstico correspondentes para
99m-MDP cintilografia óssea foram 87,6%, 60,9% e 82,1%, respectivamente, nos mesmos pacientes.
99m-MDP varredura do osso teve melhor contraste na maioria das lesões, enquanto o
imaging 99mTc-3PRGD2 parecia ser mais eficaz para excluir lesões pseudo-positivas e detectar metástases ósseas sem osteogênese.
Conclusão
99m-3PRGD2 é um agente específico de tumor romance baseado na tecnologia SPECT com um valor promissor no diagnóstico de metástase óssea em pacientes com câncer de pulmão.
Registro de Estudos
ClinicalTrials.gov NCT01737112
Citation: Miao W, Zheng S, Dai H, Wang F, Jin X, Zhu Z, et al. (2014) Comparação de
99m-3PRGD2 integrina Receptor de imagem com
99m-MDP Cintilografia óssea no diagnóstico da metástase óssea em pacientes com câncer pulmonar: um estudo multicêntrico. PLoS ONE 9 (10): e111221. doi: 10.1371 /journal.pone.0111221
editor: Adriano Angelucci, da Universidade de L’Aquila, Itália |
Recebido: 20 Março, 2014; Aceito: 15 de setembro de 2014; Publicação: 22 de outubro de 2014
Direitos de autor: © 2014 Miao et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Este trabalho foi financiado, em parte, pela Fujian Provincial Natural Science Foundation (2010J01154), o Projeto especial Capital para aplicação clínica em destaque (Z111107058811096), o National Natural Science Foundation da China (NSFC) projetos (81171369, 81171370, 81271614, 81071189, 81000625, 30900373, 30930030, 30870728 e 30870725), o Fundo Outstanding Juventude (81125011), um projeto “973” (2011CB707703) e subsídios do Ministério da Ciência e Tecnologia da China (2011YQ030114 e 2012ZX09102301-018). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
o cancro do pulmão é uma das doenças mais fatais em todo o mundo. O diagnóstico precoce e avaliação precisa das metástases ósseas de câncer de pulmão são essenciais para o monitoramento de planejamento e recaída terapêutica [1] – [3]. exame ósseo que utiliza
99m-MDP como o marcador é aplicado para detectar metástases ósseas. No entanto, o seu valor de diagnóstico é limitado devido à baixa especificidade.
integrina é principalmente envolvidos nas interações célula-célula e célula-matriz. α integrina
vp
3, um membro importante da família das integrinas, é altamente relevante para a angiogênese neoplásica, invasão e metástase. Ela não é expressa em todos ou expresso a um nível muito baixo sobre o endotélio em repouso e outros tecidos normais [4] – [8]. Portanto, os α integrina
Vp
3 do receptor pode ser um alvo promissor para o diagnóstico, avaliação e tratamento de doenças malignas [9] – [12], que serve como um agente específico de tumor para a tomografia computorizada de emissão de fotão único (SPECT).
a sequência tri-péptido de ácido arginina-glicina-ácido aspártico (RGD), especialmente sob a forma cíclica, tem demonstrado uma elevada afinidade na ligação com os receptores de integrina α
Vp
3. Alguns peptídeos monômero radiomarcados cíclicos RGD, tais como
18F-galacto-RGD,
18F-AH111585, e
99m-NC100692, foram assim traduzidos para uso clínico e mostrou potencial na detecção de mama e pulmão cancros [13] – [20].
99m-HYNIC-3PEG
4-E [c (RGDfK)
2] (
99m-3PRGD2 em suma) é um novo cíclico RGD peptídeo dimmer separadas por três pinos. Ele mostra muito maior afinidade para a integrina α
Vp
3, o que permite a sua acumulação do tumor mais elevada do que os anteriores marcadores monoméricas RGD [21] – [27]. Como traçador SPECT, é rentável e amplamente disponível. Mais importante, ele pode servir como um novo marcador SPECT específico para a detecção de tumores malignos.
Num estudo prévio, que têm demonstrado que preliminarmente
99mTc-3PRGD2 imagiologia em 1 h após a injecção foi sensível para a detecção de câncer de pulmão [28]. Este estudo multicêntrico prospectivo foi desenhado para investigar o valor de
99m-3PRGD2 em comparação com
99m-MDP na avaliação de metástases ósseas de câncer de pulmão.
Materiais e Métodos
O protocolo para este ensaio e apoiando lista de verificação CONSORT estão disponíveis como informação de apoio; veja Checklist S1 e S1 Protocolo
Os pacientes
Um total de 44 pacientes. (29 machos e 15 fêmeas, com idade de 41 a 76 anos, idade ± DP média, 59,2 ± 9,7), com lesões pulmonares suspeitos foram recrutados a partir de 4 centros na China a partir de fevereiro 2011 a janeiro 2014, e seus diagnósticos patológicos definitivas foram obtidos (Tabela 1). Este estudo foi aprovado pelo Conselho de Peking Union Medical College Hospital, Academia Chinesa de Ciências Médicas Peking Union Medical College, em primeiro lugar e, em seguida, por cada centro, incluindo a 1
st Hospital Afiliado da Universidade de Medicina de Fujian, Pequim Tongren Hospital ea 1
st Hospital Afiliado da Universidade Médica de Nanjing. Era parte do ensaio clínico registrado online no NIH ClinicalTrial.gov (NCT01737112). A principal razão para o atraso na registrar o estudo era o de proteger a idéia do estudo. Os autores confirmam que todos os julgamentos em curso e relacionados para esta droga /intervenção são registrados. Todos os participantes desde que o seu consentimento informado por escrito para participar neste estudo, e os registros foram salvos por cada centro. Todos os pacientes foram identificados com suspeita de câncer de pulmão primário de acordo com os achados de tomografia computadorizada (TC) realizada dentro de 2 semanas. O “padrão de verdade” para o diagnóstico das lesões pulmonares foi baseado nos achados histopatológicos de cirurgia ou agulha ou broncoscopia biópsia fina, e por isso de lesões ósseas baseou-se na análise global dos resultados. O diagnóstico de todas as lesões ósseas foi confirmada a partir de pelo menos 2 modalidades de imagem (SPECT /CT /MRI /
18F-FDG PET-CT) e 6 meses de follow-up (Tabela 2). registros clínicos dos pacientes também foram levados em consideração. leitura de consenso de
99m-3PRGD2 e
imagens 99mTc-MDP foi realizada na mesma estação de trabalho por três experientes médicos nucleares.
preparação radiofarmacêutico
o kit para a preparação de
99m-3PRGD2 foi fornecida pelo Medical Isotopes Research Center, Universidade de Pequim. Síntese do precursor de rotulagem, a preparação kit, e
99m-rotulagem foram previamente descritos [27].
99m-MDP foi fornecida pelo Atom High-tech Company of China. A pureza radioquímica foi . 95%
Imagem protocolo
Todos os scanners foram dual-head gama-câmaras, utilizando colimadores de alta resolução de baixo consumo energético e uma janela de energia de 20% centrada em 140 keV. Após a injeção intravenosa de 11,1 MBq /kg
99m-3PRGD2, varredura toda planar corpo (10 cm /min) e SPECT peito (zoom × 1, 30 s /frame /6 °) foram realizadas em intervalos de tempo duplo de 1 h e 4 h (
99mTc tem uma meia vida de 6 horas).
imagens de corpo inteiro 99mTc-MDP foram adquiridos a uma velocidade de digitalização de 10 cm /min dentro de 1 semana antes ou depois
99m-3PRGD2 imagem.
Análises
Imagem e estatísticos
análise de imagem visual foi completado através da leitura de consenso por 3 experientes médicos nucleares cegar para a história e diagnóstico patológico. Todas as lesões ósseas foram avaliados lesão por lesão em ambos pesquisa de corpo inteiro e imagens SPECT torácicas. A qualidade da imagem, número de lesões, e diagnóstico (benigno ou maligno) foram documentados.
A sensibilidade, especificidade, acurácia, valor preditivo positivo (VPP) e valor preditivo negativo (VPN) foram utilizados para determinar a eficácia de
99mTc-3PRGD2 imagiologia para o diagnóstico de metástases ósseas. Os parâmetros correspondentes de
99m-MDP foram também calculados para comparação. teste de qui-quadrado (teste) foi usado para fazer a comparação das taxas de amostras diferentes, com
P
. 0,05 considerado significativo usando SPSS 15.0 pacote de software
Resultados
Entre os 44 pacientes recrutados, 38 foram confirmados para ter malignidade pulmonar, incluindo o adenocarcinoma (n = 18), carcinoma de células escamosas (n = 13), cancro de células pequenas do pulmão (n = 3), carcinoma adeno-escamoso (n = 1 ), adenocarcinoma metastático (n = 2), e melanoma metastático (n = 1); 6 foram diagnosticados com lesões benignas, incluindo pseudo-tumor inflamatório (n = 2), granuloma de tuberculose (n = 2), e infecção fúngica (n = 2).
No recrutados 44 pacientes, 27 eram encontrada com lesões ósseas. De acordo com a avaliação global, 18 pacientes foram diagnosticados com metástases ósseas e 9 com lesão óssea benigna (Fig. 1-4). Na análise com base nas lesões dos 27 pacientes, 112 lesões ósseas foram detectados no total, entre os quais 89 foram diagnosticados como metástase óssea e 23 eram lesões benignas. A eficácia de diagnóstico para a avaliação de metástase óssea foi comparada entre as imagens de 1 h e 4-h
99m-3PRGD2 eo
99m-MDP pesquisa de corpo inteiro (Tabela 3).
A:
99m -3PRGD2 WB (+), B:
99m -3PRGD2 SPECT (+), C:
varredura 99m -MDP óssea (+), D: CT (+). WB:. Corpo inteiro
A cintilografia óssea
99m -MDP foi positivo (setas vermelhas), enquanto ambos
99m-3PRGD2 SPECT e
18F-FDG PET foram negativos. A:
99m-3PRGD2 WB (-), B:
99m-3PRGD2 SPECT (-), C:
99m-MDP varredura do osso (+), D:
18F-FDG PET ( -). WB:. Corpo inteiro
A: O
99m-3PRGD2 imagem mostrava o câncer de pulmão (seta verde), metástases em linfonodos (seta azul) e metástases ósseas (seta vermelha) na mesmo tempo. O 1-H de imagem é melhor do que o 4-h imagiologia por causa do fundo relativamente inferior na medula óssea, fígado, e baço. B.
99m-MDP varredura do osso demonstrou melhor contraste, facilitando a detecção de lesões ósseas pequenas. No entanto,
99m-MDP acumulado para a reparação óssea com especificidade limitada, enquanto
99m-3PRGD2 direcionados diretamente o tumor metastático.
scans 99mTc-3PRGD2 mostrou mais dois ossos metástases (setas azuis) do que o
varredura do osso 99mTc-MDP. As lesões foram confirmadas por ressonância magnética (linha inferior). A: 1-h
99m-3PRGD2, B: 4-h
99m-3PRGD2, C:
99m-MDP, D-F:. MRI
Comparação entre o 1-h e 4-h
99m-3PRGD2 de imagem na avaliação de metástase óssea
os 4-h
imagens de 99mTc-3PRGD2 mostrou captação mais proeminente na medula óssea e dos intestinos do que os 1-h imagens, o que causava dificuldades na identificação de lesões ósseas, especialmente nas regiões pélvicas e vertebrais (fig. 3 e 4). De acordo com a análise com base nas lesões, o 1-h
imaging 99mTc-3PRGD2 revelou mais lesões ósseas do que a de 4 h de imagem. Ambas as lesões falsos positivos e falsos negativos foram mais comuns no 4-h imagens do que no 1-h de imagem. Nas imagens 1-H, havia 2 lesões falsos positivos localizados em vértebras torácicas (n = 2); Considerando que, em as 4 h imagens, exceto para 2 lesões de falsos positivos acima mencionados, foram 4 lesões mais falsos positivos nas costelas. Sete lesões negativos falsos ocorreu nas nervuras (n = 5), vértebra lombar (n = 1), e ílio (n = 1) em 1-h imagens; Considerando que nos 4-h imagens houve um total de 22 lesões de falsos negativos, incluindo nas nervuras (n = 12), vértebra lombar (n = 6), ílio (n = 2), e outros locais (n = 2).
a sensibilidade, precisão e NPV do 1-h imagens foram 92,1%, 92,0% e 75,0%, respectivamente. Estes valores notavelmente diminuiu para 75,3%, 75,0% e 43,6% na 4-h imagiologia (
P
0,05) (Tabela 3). A especificidade e VPP não apresentaram diferença significativa entre o 1-h de imagem e o 4-h de imagem.
Comparação entre o 1-h /4-h
99m-3PRGD2 de imagem e
99m -MDP varredura
a sensibilidade de 1-h 99mTc-3PRGD2 imagiologia foi de 92,1% para a detecção de metástases ósseas, e não houve diferença estatística entre o 1-h 99mTc-3PRGD2 imagem e varredura do osso 99mTc-MDP ( P 0,05). Embora
imaging 99mTc-3PRGD2 não conseguiu detectar algumas pequenas lesões como encontrado em
99m-MDP cintilografia (Fig. 3), ele também revelou algumas lesões indetectável em
99m-MDP cintilografia (Fig. 4). Além disso, a especificidade, precisão e PPV foram 91,3%, 92,0% e 97,6%, respectivamente para o 1-h
99m-3PRGD2 imagem, significativamente maior do que aqueles para o
99m-MDP cintilografia óssea (
P Art 0,05). No entanto, o 4-h
imaging 99mTc-3PRGD2 mostrou significativamente menor sensibilidade (75,3%) do que o
99m-MDP cintilografia óssea (
P Art 0,05), ao passo que não houve diferença significativa entre os dois métodos na especificidade, precisão, PPV e NPV (Tabela 3).
Discussão
integrina α
vp
3, um receptor importante na família das integrinas , é altamente relevante para a angiogênese neoplásica. Integrina α
Vp
3 é altamente expressa em endotélio neovascular e muitos tipos de células tumorais; em contraste, que é raramente encontrado em tecidos normais e do endotélio em repouso. Esta característica faz com que seja um alvo importante para o diagnóstico e tratamento de doenças malignas [9] -. [11]
99mTc-3PRGD2, um romance radiomarcado péptido com base em RGD de segmentação integrina α
Vp
3 do receptor, tem recentemente, foi traduzido para aplicação clínica [28]. Em comparação com os marcadores à base de RGD anteriores, como
18F-galacto-RGD,
18F-AH111585, e
99m-NC100692, o RGD estrutura dimmer de
afinidade de ligação 99mTc-3PRGD2 melhorou significativamente a α integrina
vp
3, resultando em maior acúmulo e proeminente em tumores [21] – [27]. Além disso,
99m-3PRGD2 é um rastreador de SPECT que é mais rentável e pode ser mais amplamente aplicada na prática clínica. Um estudo recente multicêntrico revelou a importância de
99m-3PRGD2 no diagnóstico de câncer de pulmão [28]. Como um outro interesse, este estudo comparou
imaging 99mTc-3PRGD2 com
99m-MDP cintilografia óssea no diagnóstico de metástase óssea. Para o melhor de nosso conhecimento, é o estudo de imagem do primeiro receptor integrina focada na avaliação de metástases ósseas.
toda 99mTc-MDP varredura do corpo tem sido amplamente utilizada na detecção de metástases ósseas com alta sensibilidade, mas baixa especificidade.
99mTc-3PRGD2 pode ligar-se especificamente a integrina α
Vp
3 do receptor na angiogénese tumoral e vários tipos de células tumorais, bem [26], [27], oferecendo um marcador marcado radioactivamente promissor que pode compensar a insuficiência de
99m-MDP óssea varredura no diagnóstico de metástase óssea. Este estudo mostrou que o 1-h
imaging 99mTc-3PRGD2 tiveram maior especificidade, precisão e PPV de cintilografia óssea
99m-MDP no diagnóstico de metástases ósseas de câncer de pulmão. No entanto, avb3 integrina é também expresso em osteoclastos e osteoblastos. Isso pode associar-se com as condições positivos e falsos negativos falsos nos pacientes, embora muito menos do que os das
99m-MDP cintilografia óssea. Neste estudo, as lesões falsos positivos ocorreram principalmente na vértebra torácica e foram posteriormente diagnosticado como alterações degenerativas através de análise abrangente do CT, MRI, e follow-ups. Como já conhecidos, alguns tipos de inflamação também pode ter neo-vascularização [29], [30] e podem causar
acumulação de 99mTc-3PRGD2. As lesões falsos negativos ocorreram com mais frequência em costelas e vértebras lombares. A principal razão foi a moderada a intensa
acumulação de 99mTc-3PRGD2 no fígado, baço, intestino e rins. A distribuição fisiológica pode fazer as lesões de captação leve indetectável nas imagens planas. No entanto, algumas das lesões pode ser encontrado nas imagens SPECT. Por outro lado,
99mTc-3PRGD2 é um marcador do receptor alvo as células tumorais directamente. Portanto,
99m-3PRGD2 imagem pode detectar algumas metástases ósseas indetectáveis através do
99m-MDP varredura do osso quando não osteogénese ou osteolíticas óbvias alterações existir (Fig. 4).
A sensibilidade, precisão, e VPN foram notavelmente mais alto na 1-h
imaging 99mTc-3PRGD2 quando comparados com aqueles no 4-h de imagem. Havia várias razões prováveis. Em primeiro lugar, o fundo da piscina sangue dos 1-h imagens era suficientemente baixa. A eliminação de
99m-3PRGD2 na poça de sangue foi bastante rápido. Jia B. et al descobriram que o
99m-3PRGD2 na circulação do sangue tornou-se muito baixa mesmo com 15 minutos [27]. Em segundo lugar, a absorção da medula óssea e do intestino foi maior em 4 h do que as que estão em 1 h. A detecção das lesões óssea foi, assim, mais difícil quando fotografado de 4 h, especialmente na vértebra lombar e regiões pélvicas. Em terceiro lugar, o
captação de 99mTc-3PRGD2 nas lesões ósseas foi semelhante ou mesmo relativamente diminuiu em 4 h neste grupo de pacientes. Portanto, o 1-H
imagiologia 99mTc-3PRGD2 era geralmente suficiente para a detecção de metástases ósseas, ao passo que uma outra realização de imagens em 4 h era demorada e incómoda com pouca ajuda para o diagnóstico.
Há algumas limitações deste estudo. Em primeiro lugar, é um desafio para o diagnóstico de metástases ósseas sem confirmação patológico de cada lesão. Neste estudo, foram empregados a análise abrangente de todos os dados disponíveis como o padrão-ouro; enquanto que os leitores avaliaram as lesões cegar para os outros dados. Em segundo lugar, os dados vieram de 4 centros diferentes com sistema SPECT diferente, resultando em variação inevitável em imagens. No entanto, este estudo foi desenhado prospectivamente de forma que todos os sistemas de SPECT conheceu o controle de qualidade e os estudos seguidos rigorosamente o mesmo protocolo. Todas as imagens passaram pelo controle de qualidade antes de uma leitura centralizada. A terceira limitação deste estudo é o número relativamente pequeno de pacientes. Novos estudos envolvendo maior número de pacientes são sugeridas, como os resultados atuais indicam preliminarmente o valor de
imaging 99mTc-3PRGD2 como uma ferramenta promissora para compensar a especificidade limitada de
99m-MDP varredura do osso. Com base nas conclusões deste estudo e como um interesse em esclarecer ainda mais o valor de
99m-3PRGD2 imagiologia, imagiologia
99m-3PRGD2 pode ser empregada para avaliação precoce da resposta terapêutica de metástases ósseas para compensar a limitação do métodos de imagem convencionais, incluindo
varredura do osso 99mTc-MDP, TC e RM.
Em conclusão, este estudo multicêntrico indica que o 1-h
imaging 99mTc-3PRGD2 tem maior especificidade, precisão e PPV do que o
99m-MDP pesquisa de corpo inteiro no diagnóstico de metástase óssea, merecendo mais estudos com mais pacientes. Além disso, o 1-h
99m-3PRGD2 de imagem é melhor do que o de 4 h de imagem e é geralmente suficiente para a detecção de metástases ósseas em doentes com cancro do pulmão.
Informações de Apoio
Checklist S1 .
lista de verificação CONSORT para o julgamento
doi:. 10.1371 /journal.pone.0111221.s001
(DOC)
Protocolo S1.
Protocolo para o julgamento
doi:. 10.1371 /journal.pone.0111221.s002
(PDF)