Abstract

Fundo

grupo de complementação xeroderma pigmentoso F (

XPF

ou

ERCC4

) desempenha um papel chave na reparação do ADN, que protege contra a instabilidade genética e a carcinogénese. Uma série de estudos epidemiológicos examinaram associações entre

XPF

polimorfismos e risco de câncer, mas os resultados ainda não são conclusivos.

Metodologia /Principais Achados

Nesta meta-análise de 47.639 casos de câncer e 51,915 controles, pesquisando três bases de dados eletrônicas (ou seja, MEDLINE, EMBASE e CNKI), resumimos 43 estudos de caso-controle de 29 publicações em quatro polimorfismos comumente estudados de

XPF

(ie, rs1800067, rs1799801 , rs2020955 e rs744154), e nós não encontrou evidência estatística de qualquer associação significativa com o risco de câncer em geral. No entanto, em análises de estratificação, encontramos uma associação significativa da

XPF

-rs1799801 com um risco de câncer reduzido em populações caucasianas (4.845 casos e 5.556 controles; modelo recessivo: OR = 0,87, IC 95% = 0,76-1,00 ,

P

= 0,049,

P

= 0,723 para o teste de heterogeneidade,

I

2

= 0). Uma análise mais aprofundada correlação genótipo-fenótipo mostrou que os portadores do genótipo variante CC homozigotos tinha

XPF

níveis de expressão mais elevados do que a dos portadores do genótipo TT (Student

t

teste para um modelo recessivo:

P

= 0,046). No viés de publicação foi encontrado usando o gráfico de funil e teste de Egger.

Conclusão

Esta meta-análise sugere uma falta de evidência estatística para a associação entre os quatro

XPF

SNPs e risco geral de câncer. No entanto,

XPF

-rs1799801 pode estar associado com risco de câncer em populações caucasianas, que precisa ser mais bem validado em único grandes, bem concebido estudos prospectivos

Citation:. Shi TY, Ele J , Qiu LX, Zhu ML, Wang MY, Zhou XY, et al. (2012) Associação entre

XPF

polimorfismos e Risco de Câncer: uma meta-análise. PLoS ONE 7 (7): e38606. doi: 10.1371 /journal.pone.0038606

editor: Julian Little, Universidade de Ottawa, Canadá |

Recebido: 12 Janeiro, 2012; Aceito: 07 de maio de 2012; Publicação: 02 de julho de 2012

Direitos de autor: © 2012 Shi et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este estudo foi apoiado pelos fundos do Programa de mil talentos da China na Universidade de Fudan. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

Nucleotide reparo de excisão (NER) é o mecanismo de reparação mais versátil bem estudada DNA em seres humanos, o principal responsável para reparar danos no DNA volumosos, tais como adutos de DNA causados ​​pela radiação UV, produtos químicos mutagénicos ou drogas quimioterápicas [1 ]. O processo de reparação da excisão e inclui a remoção de nucleótidos danificados e sintetizar para preencher a lacuna resultante usando a cadeia de ADN complementar como um molde [1]. Portanto, a capacidade de reparo do DNA reduzida (RDC) pode levar à instabilidade genômica e carcinogênese e os genes envolvidos na via NER são genes de susceptibilidade ao câncer candidatos [1] – [3]. NER envolve pelo menos quatro passos (Figura 1A): (A) reconhecimento de danos de um complexo de proteínas ligadas incluindo XPC; (B) o desenrolamento do DNA pelo complexo TFIIH que inclui XPD; (C) a remoção do fragmento de cadeia simples danificado por moléculas, incluindo um ERCC1 /XPF complexa; . E (d) síntese por ADN-polimerases [4]

(A) NER envolve pelo menos quatro passos: (a) de reconhecimento de danos de um complexo de proteínas ligadas incluindo XPC, (b) o desenrolamento do DNA pela o complexo TFIIH que inclui XPD, (c) remoção do fragmento de cadeia simples danificado por moléculas incluindo um ERCC1 /XPF complexo, e a síntese de (d) por ADN-polimerases; (B) O

XPF

mapa genético marcado com 11 exons, e quatro polimorfismos que têm sido comumente estudados por suas associações com o risco de câncer (ou seja, rs1800067, rs1799801, rs2020955 e rs744154); (C) A proteína XPF consiste de 916 aminoácidos, que contém um domínio ERCC4. Abreviatura: NER, nucleotídeo reparo de excisão; KEGG, Enciclopédia Kyoto de genes e genomas.

Um dos genes NER, xeroderma pigmentoso grupo complementação F (

XPF

), grupo de acesso de cortesia também chamado de reparo de excisão 4 (

ERCC4

), está localizado no cromossomo 16p13.12, contém 11 exons e se estende por cerca de 28,2 kb (Figura 1B) [5]. Ela é um componente-chave envolvido na incisão 5 ‘feita durante NER [2]. A proteína XPF consiste de 916 aminoácidos, que contém um domínio ERCC4 (Figura 1C) que é um membro da família de nuclease, na qual essencial endonuclease meiótica 1 (EME1) actua como um componente essencial de uma junção resolvase Holliday para interagir com MUS81 [6 ], [7]. O domínio ERCC4 também é necessário para a formação de um complexo com ERCC1 apertado como uma endonuclease de reparação de ADN específica da estrutura responsável pela incisão 5’-iniciador durante a reparação de excisão de ADN (Figura 1C) [8], [9]. Além de NER, este complexo é sugerido para desempenhar um papel na remoção de DNA intercadeias ligações cruzadas (ICL) [10] e DNA quebras de cadeia dupla (DSB), bem [11].

Até o momento , um total de 580 polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) no gene

XPF

foram relatados de acordo com o banco de dados dbSNP (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/snp_ref. ? cgi choosers = all go = ir locusId = 2,072), alguns dos quais têm sido mostrados como loci susceptibilidade para vários tipos de câncer, incluindo os da mama, endométrio, e colorectum [12] – [15]. Por exemplo, um importante e frequente

XPF

polimorfismo – rs1800067 (Arg415Gln), o que resulta numa transição arginina-para-glutamina no codão 415 (Figura 1B), podem afectar as interacções proteína, diminuir a actividade do ERCC1 /XPF complexo e alterar a susceptibilidade genética para o cancro [16]. O polimorfismo

XPF

-rs1799801 (Ser835Ser) (Figura 1B), embora não alterando aminoácidos, foi relatado para ser um fator de risco para o câncer [17]. Outra vulgarmente estudada

XPF

SNP, (rs2020955) é uma transição de serina-prolina-no codão 662, que é menos frequente, mas que potencialmente afectam a função do gene. Curiosamente, uma outra vulgarmente estudada

XPF

SNP (rs744154) está localizado no intrão 1, e a sua funcionalidade é desconhecido (Figura 1B). Até à data, as associações destes quatro SNP com o risco de cancro foram investigadas por um número de estudos relatados [12] – [15], [17] – [41], mas os resultados são inconclusivos, parcialmente devido ao possível efeito fraco os polimorfismos no risco de câncer ou desenho do estudo com uma amostra relativamente pequena para detectar tais associações fracas em cada um dos estudos publicados. Por isso, foi realizada uma meta-análise que Montagens uma grande tamanho da amostra para obter uma estimativa de risco mais precisas para os comumente estudados

XPF

polimorfismos (cada investigado, pelo menos por quatro estudos publicados) com um poder estatístico melhorado para detectar suas associações com o risco de câncer.

Métodos

Estratégia de Pesquisa Literatura

em primeiro lugar temos utilizado duas bases de dados eletrônicas (MEDLINE e EMBASE) para identificar todos os estudos de caso-controle publicados até à data sobre uma associação entre

XPF

polimorfismos e risco de câncer (a última actualização de busca em 16 de dezembro de 2011, utilizando os termos de pesquisa “

XPF

” ou “

ERCC4

“; ” câncer “,” neoplasia “,” tumor maligno “ou” carcinoma “,” polimorfismo “ou” variante “). Para expandir a cobertura de nossas pesquisas, que procurou ainda chinês Infra-estrutura do Conhecimento Nacional (CNKI) de banco de dados (https://www.cnki.net) (1979-), usando os termos “

XPF

” ou “

ERCC4

“; “Câncer” em chinês. estudos publicados sobre este assunto nas referências de cada publicação também eram mão revisto. Nós ainda contactado investigadores do estudo para identificar alguns estudos não publicados ou apresentados. Foram incluídos apenas estudos com um artigo de texto completo. Os autores dos trabalhos publicados também foram contactados directamente, se os dados cruciais não foram relatados nos documentos originais. Quando mais de uma das mesmas populações de pacientes foram incluídos em diferentes publicações, somente o estudo mais recente ou completo com o maior tamanho da amostra foi incluído nesta meta-análise.

Critérios de Seleção

Estudos incluídos na meta-análise atual teve que seguir os seguintes critérios: avaliação da

XPF

polimorfismos e risco de câncer; mais do que três estudos estavam disponíveis para um determinado SNP; escrito em Inglês ou chinês; desenho do estudo de caso-controle; informações suficientes necessárias para estimar odds ratio (OR) e seus intervalos de confiança de 95% (IC); e independente de outros estudos para evitar dupla ponderação nas estimativas derivadas do mesmo estudo. Além disso, as investigações nos indivíduos controle com pacientes com câncer ou saída de Hardy-Weinberg (HWE) também foram excluídos da análise final.

Data Extraction

Dois autores (STY e HJ) de forma independente extraíram os dados e chegaram a um consenso em todos os itens. As informações a seguir foi extraído de cada relatório: o primeiro autor, ano de publicação, país de origem, etnia, tipo de câncer, tipo de estudo (retrospectivo e prospectivo), fonte de controle [de base populacional (PB), de base hospitalar (HB) e familiar, com base (FB)], a fonte de DNA (por exemplo, sangue, linfócitos e células bucais), e métodos de genotipagem, números totais de casos e controles, frequência menor alelo (MAF) e números de casos e controles com o wild- tipo, heterozigotos e genótipos homozigotos. Para os estudos incluindo indivíduos de diferentes descidas raciais e ter os dados completos de genotipagem para cada raça, os dados foram extraídos separadamente para cada grupo étnico (classificados como caucasianos, Africano americanos, asiáticos ou outros). Quando um estudo não mencionar o resultado genotipagem detalhada para cada grupo étnico ou se era impossível participantes separadas de acordo com os dados apresentados, a amostra foi denominado como “misto”. Se os números de métodos de genotipagem em um estudo eram mais do que três e nenhuma informação método detalhado foi dado, foram definidos os métodos de “pool”. Além disso, as referências envolvendo diferentes grupos étnicos, diferentes tipos de câncer e instituições diferentes foram divididos em várias amostras de estudo individuais para as análises de subgrupo.

Dados Quantitativos síntese |

Os números de casos e controles por meio selvagem -tipo, genótipos heterozigotos e homozigotos foram coletadas de cada estudo para avaliar o risco de câncer em desenvolvimento (RUP e IC95%). Realizamos análises suplementares estratificação por tipo de câncer (se um tipo de câncer foi investigada em menos de três estudos, seria incorporado ao grupo “outros tipos de câncer”), tipo de estudo (retrospectivo e prospectivo), etnia (Europeu, Africano americanos, asiáticos ou outros), fonte de controlo (HB, PB e FB) eo tamanho da amostra (número de casos 500, 500-1000 e . 1000)

HWE foi avaliada por questões de cada estudo de controle, usando o χ

2-teste goodness-of-fit, e

P Art 0,05 foi considerado representativo de partida de HWE. OR bruto com IC de 95% foram utilizados para avaliar a força das associações entre as

XPF

polimorfismos e risco de câncer. As RUP reunidas foram calculados usando modelo homozigoto (variante homozigoto

vs.

Tipo selvagem) e modelo recessivo (homozigoto

vs.

Heterozigotos + de tipo selvagem). Para cada estudo, estimou-se o poder estatístico para detectar um OR de 1,50 (por um efeito de risco) ou o seu recíproco 0,67 (para um efeito protector), com um nível igual ao α

valor de P

observado [42] . A χ

2-baseado no teste Q foi realizada para avaliar heterogeneidade entre estudo e considerados significativos se

P

. 0,05 [43]

A heterogeneidade foi também quantificado com o

I

2

estatística, um valor que indica qual a proporção da variação total entre os estudos é além do acaso. Especificamente, 0% indica que não há heterogeneidade observada, e valores maiores mostram aumento heterogeneidade [44]. Quando

P valor

do teste de heterogeneidade foi ≥0.05, foi utilizado o modelo de efeitos fixos, com base no método de Mantel-Haenszel, que assume a mesma homogeneidade do tamanho do efeito em todos os estudos [45]. Caso contrário, o modelo de efeitos aleatórios, com base no método DerSimonian e Laird, era mais adequada, o que tende a fornecer mais largas 95% de cis como os resultados dos estudos de constituintes diferem entre si [46]. Análises de subgrupo também foram realizadas por tipo de câncer, etnia, fonte de controle e tamanho da amostra. Para avaliar os efeitos de estudos individuais sobre o risco geral de câncer, análise de sensibilidade foi realizada através da exclusão de cada estudo em um tempo individual e recalcular as RUP e ICs de 95%. viés de publicação potencial foi estimado pelo gráfico de funil invertido, em que o erro padrão de log (OR) de cada estudo foi registada em função do seu log (OR) [47], e uma trama assimétrica sugere um possível viés de publicação. assimetria gráfico de funil foi avaliada pelo método de teste de regressão linear de Egger, uma abordagem de regressão linear para medir funil trama assimetria na escala de logaritmo natural das RUP [47]. O significado da intercepção foi determinada pelo

t

teste como sugerido por Egger, e

P Art 0,05 foi considerado representativo de viés de publicação estatisticamente significativa [47]. Se viés de publicação existia, o Duval e Tweedie método não paramétrico “trim e preencher” foi usado para ajustar para ele [48].

genótipo-fenótipo Análise de Correlação

Para avaliar a plausibilidade biológica dos nossos resultados , foram utilizados os dados sobre

XPF

genótipos do polimorfismo e

XPF

transcrito (mRNA) níveis de expressão de ambos disponíveis por 270 linhas de células linfoblastóides de ferramenta on-line SNPexp (http: //app3.titan.uio .no /biotools /help.php? app = snpexp), que fornece uma maneira conveniente e independente de plataforma para calcular e visualizar a correlação entre os genótipos HapMap em uma região genômica dos níveis de expressão de genes de interesse e [49]. Os dados de genotipagem foram desde a fase internacional HapMap liberação II nº 23 conjunto de dados (https://www.hapmap.org) consistindo de 3,96 milhões de SNPs que foram genotipados usando DNA genômico de 270 indivíduos de quatro populações em todo o mundo [CEU: 90 residentes de Utah com ascendência da Europa setentrional e ocidental; CHB: 45 alheios Han chinês em Pequim; JPT: 45 Japanese alheios em Tóquio; YRI: 90 Yoruba em Ibadan, Nigéria] [50], [51]. Os dados de níveis de expressão de gene nas mesmas 270 indivíduos HapMap eram de GENEVAR (Gene Expression variação, https://www.sanger.ac.uk/resources/software/genevar/) e foram detectados usando matrizes de expressão do genoma ( 47294 transcritos) de linhas de células linfoblastóides transformadas com EBV [52]. Estudante de

t

de teste e análise de teste de variância foram utilizados para avaliar as diferenças nos níveis de expressão de mRNA relativos entre diferentes grupos de genótipos. Todas as análises foram realizadas usando STATA versão 11.0 (Stata Corporation, College Station, TX) e SAS versão 9.1 (SAS Institute, Cary, NC). Todas

P valores

foram em frente e verso com um nível de significância de

P

. 0,05

Resultados

Fluxo de estudos incluídos

Como mostrado na Figura 2, um total de 88 registros publicados e Não repetitiva, a partir das bases de dados MEDLINE e Embase, 17 registros do banco de dados CNKI e um registro apresentados foram recuperadas usando as palavras-chave mencionadas nos métodos, dos quais 39 estudos examinados a associação do comumente estudados

XPF

polimorfismos [ie, rs1800067 (Arg415Gln, exon 8), rs1799801 (Ser835Ser, exão 11), rs2020955 (Ser662Pro, exon10) e rs744154 (intron 1); Figura 1B] com o risco de câncer. Entre os 39 publicações, quatro [53] – [56] foram excluídos porque suas populações de pacientes foram incluídos em outros estudos [12], [15], [31], um estudo caso-controle foi excluído porque indivíduos controle foram de pacientes com câncer [57], um foi excluído porque nenhum alelo variante foi observada [58], um estudo foi excluído para a partida da distribuição dos genótipos de HWE [33], e três foram excluídos devido a dados indisponíveis para extrair RUP e ICs de 95%, mesmo depois após ter contactado os autores [59] – [61]. Os restantes 29 publicações de estudos caso-controle continha 43 estudos de caso-controle, com um total de 47,639 casos de câncer e 51,915 controles de diferentes etnias para estudar os quatro polimorfismos.

Estudos Características

a Tabela 1 apresenta a informação essencial para todos os estudos, incluindo o primeiro autor, ano de publicação, tipo de câncer, país, etnia, tipo de estudo, fonte de controle, o número de casos e controles, MAF de controles, poder estatístico, fonte de DNA e métodos de genotipagem, agrupados por diferentes polimorfismos. Para o

XPF

-rs1800067 SNP, a análise final incluiu nove estudos de câncer de mama [13], [21], [23], [27], [29], [31], [32], quatro estudos de câncer colorretal [14], [22], [24], [28], três estudos de câncer de cabeça e pescoço [18], [25], [41], dois estudos de câncer de pulmão [15], [20], e cinco estudos de outros tipos de câncer [12], [19], [26], [30]. No geral, 17 estudos caucasianos usado, três usados ​​afro-americanos, um usado Latinos e dois usados ​​populações étnicas mistas. Houve 12, nove, um e um estudos utilizando PB, HB, PB /HB e FB design, respectivamente. Para os

XPF

-rs1799801 SNP, a análise final incluiu três estudos de câncer de próstata [19], [34], três estudos de cancro da bexiga [33], [35], [39], dois estudos de câncer de mama [ ,,,0],17], [37] e três estudos de outros tipos de câncer [12], [36], [38]. Entre eles, seis estudos utilizaram caucasianos, dois usados ​​afro-americanos, e três usado asiáticos. Seis estudos foram PB projeto e cinco projeto HB. Além disso, havia cinco e quatro estudos tendo rs2020955 investigados [27], [30], [33], [34] e SNPs rs744154 [39], [40], respectivamente.

Quase todos os casos foram confirmados histopatologicamente, com exceção de seis estudos [13], [15], [20], [34], [36], [40]. Controles foram pareados principalmente com casos por idade e /ou outras variáveis, exceto para cinco estudos [22], [24], [26] – [28]. Todos os estudos alcançado% de energia 50 para detectar as associações entre

XPF

polimorfismos e risco de câncer, com exceção de cinco estudos [19], [26], [27], [39]. O sangue e os linfócitos foram a fonte mais comum de DNA e outras fontes incluídas células bucais, buffy coat e amostras de lavagem bucal. métodos baseados em PCR foram mais comumente usado em genotipagem entre estes estudos.

Resultados de meta-análise

A Tabela 2 apresenta os principais resultados da meta-análise para os quatro polimorfismos no

XPF

gene. Dado que a xeroderma pigmentosum (XP) síndromes causadas por XP mutações germinativas ajustar um modelo de genética recessiva, em que os heterozigotos não são afetados [62], foi testada a hipótese de que o

XPF

polimorfismos foram associados com o cancro geral risco, assumindo um modelo de genética recessiva (ou seja, somente a variante genótipo homozigoto foi considerado o genótipo de risco).

Para o

XPF

-rs1800067 SNP, foram obtidos dados de genotipagem de 20 publicações consistindo de 14.632 casos de câncer e 15.545 controles. Como mostrado na Tabela 2, quando todos os estudos elegíveis foram reunidas num meta-análise, descobrimos que o

XPF

-rs1800067 polimorfismo não foi significativamente associada com o risco de câncer em geral, com um poder estatístico de 98% (homozigoto modelo: OR = 1,21, 95% CI = 0,73-1,99,

P

= 0,020 para o teste de heterogeneidade,

I

2

= 45,2%; modelo recessivo: OR = 1,20, 95 CI% = 0,73-1,98,

P

= 0,022 para o teste de heterogeneidade,

I

2

= 44,6%). Em análises de estratificação por tipo de câncer, etnia, origem de controles ou tamanho da amostra, não houve associação significativa do

XPF

-rs1800067 SNP com risco de câncer em qualquer um dos subgrupos (Tabela 2, Figura 3A, B).

(a) AA

vs.

GG em um modelo de homozigotos e (B) AA

vs.

(AG + GG) em um modelo recessivo pelos de efeitos aleatórios para cada um dos 23 estudos publicados. Para cada estudo, as estimativas de OR e seu IC de 95% foram representados com uma caixa e uma linha horizontal. O símbolo cheio de diamantes indica reunidas OR e seu IC95%. Nenhuma associação significativa entre o

XPF

-rs1800067 polimorfismo eo risco de câncer foi encontrado.

Para o

XPF

-rs1799801 SNP, os dados de genotipagem de 5.979 casos de câncer e 6,633 controlos foram obtidos a partir de 10 publicações. No geral, o

XPF

-rs1799801 polimorfismo não foi significativamente associada com o risco de câncer (modelo homozigoto: OR = 0,91, 95% CI = 0,79-1,04,

P

= 0,783 para o teste de heterogeneidade,

I

2

= 0; modelo recessivo: OR = 0,89, 95% CI = 0,78-1,01,

P

= 0,764 para o teste de heterogeneidade,

I

2

= 0; Tabela 2). No entanto, em análises de estratificação, encontramos uma associação significativa do

XPF

-rs1799801 SNP com um risco de câncer reduzido em populações caucasianas, com um poder estatístico de 100% (4,845 casos e 5.556 controles; modelo recessivo: OR = 0,87, 95% CI = 0,76-1,00,

P

= 0,049,

P

= 0,723 para o teste de heterogeneidade,

I

2

= 0; Tabela 2 , A Figura 4A, B). Após estratificada por tipo de câncer, fonte de controles ou tamanho da amostra, não houve associação significativa adicional do

XPF

-rs1799801 SNP com o risco geral de câncer foi encontrada em qualquer um dos subgrupos.

(A) CC

vs.

TT em um modelo de homozigotos e (B) CC

vs.

(CT + TT) em um modelo recessivo pelos efeitos fixos para cada um dos 11 estudos publicados. Para cada estudo, as estimativas de OR e seu IC de 95% foram representados com uma caixa e uma linha horizontal. O símbolo cheio de diamantes indica reunidas OR e seu IC95%. A associação significativa do

XPF

-rs1799801 SNP com um risco limítrofe câncer em populações caucasianas foi encontrado (4845 casos e 5556 controles; modelo recessivo: OR = 0,87, 95% CI = 0,76-1,00,

P

= 0,049,

P

= 0,723 para o teste de heterogeneidade,

I

2

= 0).

para

XPF

-rs2020955 e SNPs rs744154, um total de 2.835 casos de câncer e 2.670 controles e um total de 29,328 casos de câncer e 31,999 controles foram incluídos, respectivamente. Nenhuma associação significativa destes dois SNPs com o risco de câncer foi encontrado em modelos recessivos (OR = 1,07, 95% CI = 0,72-1,60,

P

= 0,897 para o teste de heterogeneidade,

I

2

= 0%, estatística potência = 97%; e OR = 0,98, 95% CI = 0,92-1,04,

P

= 0,140 para o teste de heterogeneidade,

I

2

= 45,2%, poder estatístico = 100%, respectivamente; Tabela 2). Porque um número limitado de estudos publicados para esses dois polimorfismos foram incluídos, não foi realizada uma análise mais aprofundada de estratificação.

heterogeneidade e Sensibilidade Análises

heterogeneidades substanciais foram observadas entre os estudos para a associação entre o

XPF

-rs1800067 polimorfismo eo risco de câncer (modelo homozigoto: χ

2 = 31,02, df = 17,

P

= 0,020; modelo recessivo: χ

2 = 30,66, df = 17,

P

= 0,022). Por isso, foi utilizado o modelo de efeitos aleatórios que gerou ICs mais amplos. Para os outros três SNPs do

XPF

gene (ou seja, rs1799801, rs2020955 e rs744154), sem heterogeneidade foi encontrado entre os estudos ou na estratificação de análises em modelos recessivos (χ

2 = 6,58, df = 10 ,

P

= 0,764; χ

2 = 0,02, df = 1,

P

= 0,897; e χ

2 = 5,47, df = 3,

P

= 0,140, ​​respectivamente), eo modelo de efeitos fixos foi realizada. A análise de sensibilidade leave-one-out indicaram que nenhum estudo mudou as RUP agrupados qualitativamente (dados não mostrados).

viés de publicação

As formas das parcelas funil parecia simétrico, e teste de Egger sugeriu que não houve viés de publicação para estudos de

XPF

-rs1800067, rs1799801, rs2020955 e associações de SNPs rs744154 com o risco de câncer na meta-análise atual [modelo recessivo:

P

= 0,445 , 0,205, nenhum valor (ou seja, foram incluídos apenas dois estudos, quando assumiu um modelo genético recessivo, o que causou nenhum valor para o teste de Egger) e 0,663, respectivamente]. Estes resultados indicaram que o viés de publicações, se houver, não pode ter um efeito significativo sobre os resultados da nossa meta-análise para a associação entre os quatro comumente estudados

XPF

polimorfismos e risco geral de câncer.

Correlação entre a

XPF

-rs1799801 genótipos e

XPF

Transcrição níveis de expressão

Uma vez que o

XPF

-rs1799801 SNP, que está localizado no exão 11, mostrou uma associação significativa com o risco de câncer em populações caucasianas, foi utilizada a ferramenta on-line SNPexp para avaliar melhor plausibilidade biológica subjacente à associação observada, explorando a correlação entre os conhecidos

XPF

-rs1799801 genótipos e os níveis de expressão relativa de

XPF

transcrições. Para os 270 indivíduos cuja genotipagem e expressão de dados estavam disponíveis para a análise, havia 172 TT operadoras, 77 portadores de TC e 15 portadores de CC (Figura 5A). portadores do genótipo variante CC homozigotos tinham significativamente mais elevado

XPF

transcrição níveis de expressão do que as de portadores de TT do tipo selvagem e operadoras TT + CT (

t

Student,

P

= 0,032 e 0,046, respectivamente; A Figura 5A, B). Para os 90 indivíduos caucasianos, foram observados 53 portadores de TT, 27 transportadoras CT e sete portadores de CC, mas a diferença no

XPF

transcrição níveis de expressão entre o genótipo variante CC, TT e TT + CT genótipos não atingiu estatística significado. (

t

Student,

P

= 0,063 e 0,127, respectivamente; Figura 5C, D)

portadores do genótipo variante CC homozigotos mostraram um aumento da tendência significativa de

XPF

mRNA níveis de expressão em populações globais, comparar com (a) aqueles do tipo selvagem genótipo TT, e (B) de referência recessivo TT + CT os genótipos (

t

Student,

P

= 0,032 e 0,046, respectivamente); mas a diferença no

XPF

transcrição níveis de expressão entre o genótipo variante CC e (C) genótipo tipo selvagem TT, e (D) genótipos TT + CT não alcançou significância estatística (do

t

teste,

P

= 0,063 e 0,127, respectivamente).

Discussão

Os mecanismos da carcinogênese subjacentes são multifatoriais, e uma única variante genética é geralmente insuficiente para prever o risco de câncer, um fenótipo de doença complexa na natureza [63]. No entanto, é provável que a reparação do ADN sub-óptima pode ter um efeito não específico em risco de cancro que se originou a partir de dano de ADN e subsequente fixação mutação [64]. Nesta meta-análise, resumiu todos os dados publicados disponíveis no associações entre comumente estudados

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polimorfismos e risco geral de câncer. Porque mutações germinativas em genes XP causar algumas raras síndromes humanas hereditárias, como XP, síndrome de Cockayne (CS) e tricotiodistrofia (TTD) seguindo um modelo de genética recessiva [65] – [67], em que homozigotos mutantes manifestar a doença, mas os heterozigóticos têm um fenótipo normal [62]. Portanto, avaliamos as associações entre

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polimorfismos e risco de câncer de assumindo o modelo de genética recessiva XP.

Nesta meta-análise de associações entre os quatro comumente estudados

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polimorfismos e risco de câncer no modelo genética recessiva, não encontramos evidência estatística de associações do

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-rs1800067, rs2020955 e SNPs rs744154 com o risco de câncer, nem em análises de estratificação. Uma possível explicação é que estas variantes, especialmente de rs1800067 e rs744154, são susceptíveis de ser SNPs baixa penetrância com um efeito muito fraco, que necessita de um tamanho muito maior da amostra para detectar [63]. Em alternativa, estes SNPs podem não ter qualquer efeito sobre o risco de câncer, dado este meta-análise de agrupamento todos os estudos disponíveis tinha incluído um tamanho de amostra relativamente grande. Havia duas diferenças óbvias entre a nossa análise e outra recente meta-análise da associação entre o

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-rs1800067 SNP eo risco de câncer de mama em Ding [68]. Em primeiro lugar, Ding et al. apresentaram apenas um

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SNP por sua associação com o risco de câncer de mama, enquanto que, a nossa análise incluiu quatro

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SNPs por suas associações com risco de vários tipos de câncer, com um tamanho de amostra muito maior, o que proporcionou uma avaliação mais precisa das associações com o risco de câncer, incluindo câncer de mama, colorretal e de outros cancros. Em segundo lugar, no presente meta-análise, também incluiu um estudo do cancro da mama mais com 1.145 casos e 1.142 controles de caucasianos para a associação de risco com

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-rs1800067 [13]. Além disso, os sujeitos do estudo de 1.018 casos de câncer de mama e 1.065 controles da tripulação eram predominantemente dos caucasianos [21], levando a um tamanho de amostra de mais de 2.000 caucasianos adicionado à nossa nova análise, o que aumentou o peso dos caucasianos e estudar o poder, embora não encontramos evidência de associação entre o

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-rs1800067 SNP e risco global de cancro, incluindo o cancro da mama.

Para o

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-rs1799801 SNP, um total de 5.979 casos de câncer e 6.633 controles de 10 publicações independentes foram incluídos. Aparentemente, estudos dessas populações caucasianas foram bastante homogêneo, em comparação com os de

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-rs1800067 SNP. Embora nós não encontramos nenhuma associação significativa com o risco de câncer, em análises a estratificação, conseguimos encontrar uma associação significativa entre o

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-rs1799801 SNP eo risco de câncer em populações caucasianas, mas não em outras etnias. Uma análise mais aprofundada correlação genótipo-fenótipo mostrou que os portadores do genótipo homozigoto variante CC tinha aumentado significativamente

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transcrição níveis de expressão em todos os 270 indivíduos, mas não nas 90 caucasianos. Esta inconsistência é provavelmente devido à redução do tamanho da amostra para os indivíduos caucasianos (n = 90), comparado com o efeito global de todos os genótipos de 270 indivíduos. Outra razão pode ser a heterogeneidade dos estudos incluídos na análise global de risco, tais como diferentes pesos de etnias incluídos na análise global, que pode ter confundido os resultados. Por exemplo, para as outras duas etnias, American especialmente Africano, a menos de 500 indivíduos foram incluídos com uma alimentação insuficiente estatística (44,4%) para detectar uma associação desse tipo, que pode causar um viés na análise combinada da associação entre o

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-rs1799801 eo risco de câncer para todas as populações.

o

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rs1799801 está intimamente ligada com vários outros SNPs potencialmente funcionais de

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, como o rs2276466 SNP, que está localizado na região 3 ‘não traduzida (UTR) de

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