Abstract

Fundo e visa

Investigação das relações micróbio-metabólito no intestino é necessária para entender e potencialmente reduzir o cancro colo-rectal (CRC) de risco.

Métodos

Microbiota e metabolômica perfis foram realizados em fezes liofilizado a partir de 42 casos de CRC e 89 controles pareados. de regressão logística multivariada foi utilizada para identificar associações estatisticamente independentes com CRC. Primeiro coordenadas principais componentes par (pCO1-PC1) e taxa de detecção falso (0,05) -Corrigido P-valores foram calculados para 116.000 correlações de Pearson entre 530 metabolitos e 220 micróbios em um sex * caso /controle meta-análise.

resultados

no geral micróbio-metabólito pCO1-PC1 foi mais fortemente correlacionada nos casos do que nos controles (Rho 0,606 vs 0,201, P = 0,01). CRC foi independentemente associada com níveis mais baixos de Clostridia, Lachnospiraceae,

p

-aminobenzoato e linoleato conjugado, e com maiores níveis de Fusobacterium, Porphyromonas,

p

hidroxi-benzaldeído, e palmitoil-esfingomielina . Através de efeitos postulados sobre derramamento de células (palmitoil-esfingomielina), inflamação (linoleato conjugado), e imunidade inata (

p

-aminobenzoato), metabólitos mediada a associação CRC com Fusobacterium e Porphyromonas em 29% e 34%, respectivamente . No geral, palmitoil-esfingomielina correlacionada diretamente com abundâncias de Enterobacteriaceae (Gammaproteobacteria), três Actinobacteria e cinco Firmicutes. Apenas Parabacteroides correlação inversa com palmitoil-esfingomielina. Outros lípidos correlacionados inversamente com Alcaligenaceae (Betaproteobacteria). Seis correlações Bonferroni-significativas foram encontradas, incluindo baixa indolepropionate e threnoylvaline com Actinobacteria e alta erythronate e um metabolito descaracterizada com Enterobacteriaceae.

Conclusões

As fezes de casos CRC teve muito fortes correlações micróbio-metabólito que foram predominou por Enterobacteriaceae e Actinobacteria. Metabólitos mediada uma associação CRC direto com Fusobacterium e Porphyromonas, mas não uma associação inversa com Clostridia e Lachnospiraceae. Este estudo identifica redes micróbio-metabólito complexas que podem fornecer insights sobre neoplasia e alvos de intervenção

Citation:. Sinha R, Ahn J, Sampson JN, Shi J, Yu G, Xiong X, et al. (2016) Fecal Microbiota, Fecal Metaboloma e Colorectal Cancer inter-relações. PLoS ONE 11 (3): e0152126. doi: 10.1371 /journal.pone.0152126

editor: Peh Yean Cheah, Hospital Geral de Cingapura, Cingapura

Recebido: 15 Setembro, 2015; Aceito: 09 de março de 2016; Publicação: 25 de março de 2016

Este é um artigo de acesso aberto, livre de todos os direitos autorais e pode ser livremente reproduzido, distribuído, transmitido, modificado, construído em cima, ou de outra maneira usado por qualquer pessoa para qualquer finalidade lícita. O trabalho é feito disponível sob a dedicação de domínio público da Creative Commons CC0

Data Availability:.. Todos os dados relevantes estão dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação

Financiamento: Este trabalho foi apoiado pela Instituto nacional do Câncer Programa de Pesquisa Intramural e concede R03CA159414 e R01CA159036. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

Competir interesses:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

abreviações : IMC, índice de massa corporal; CRC, câncer colorretal; CI, intervalo de confiança; FDR, a taxa de descoberta false; OR, razão de chances; PABA,

p

-aminobenzoato; PC, o componente principal; PCO, coordenadas principais; SD, desvio padrão

Introdução

A população microbiana do intestino (microbiota) carrega superior a 100 vezes mais genes do que o genoma humano, através do qual se regula vários processos, como a colheita de energia, o metabolismo dos componentes da dieta, imunidade, e as atividades de host ou microbianos derivados químicos. [1] a alteração ou disfunção franca desses processos está intimamente ligada à doença inflamatória intestinal, desnutrição e síndrome metabólica, [2-4] e influencia o risco de um ampla gama de doenças, incluindo câncer colorretal (CRC). [5-11] todo o genoma shotgun sequenciamento mostrou-nos insights sobre o potencial metabólico da microbiota intestinal, especialmente em estudos que incluíram transcriptomics. [1, 12-14] conhecimentos direcionados têm provêm de estudos de um consórcio microbiano, intervenções dietéticas, modelos gnotobióticos do rato, e transferência de microbiota fecal de pessoas doentes ou saudáveis. [3, 13, 15] Apesar desse progresso, uma comparação exaustiva de todos os metabólitos detectáveis ​​com todos os micróbios no humano distal gut está faltando.

Temos relatado anteriormente associações CRC com a microbiota fecal, especificamente diminuiu abundância relativa de Lachnospiraceae e outros clostrídios e aumento do transporte de Fusobacterium, Atopobium e Porphyromonas. [16] na mesma população, CRC foi associado com diferenças em relação aos controles pareados em níveis de dezenas de metabólitos fecais. [17] Aqui, procuramos descobrir correlações entre os micróbios fecais e metabolitos e identificar diferenças estatisticamente independentes entre CRC e controles pareados.

Materiais e Métodos

os participantes do estudo e amostras

o desenho do estudo foi descrito anteriormente. [18, 19] em resumo, novos casos diagnosticados com adenocarcinoma do cólon ou do recto foram recrutados antes da cirurgia e tratamento durante 1985-1987. [18, 19] os controles foram pacientes aguardando cirurgia eletiva para não-oncológicas, condições não-gastrointestinais nesses hospitais durante o mesmo período. A mediana de 6 dias (intervalo interquartil, 3-13 dias) antes da hospitalização e cirurgia, os participantes completaram questionários dietéticos e demográficas e forneceu amostras fecais de dois dias que foram congelados em casa em gelo seco e subsequentemente liofilizados. Os liofilizados dois dias foram reunidas, misturado e armazenado a -40 ° C. Os participantes forneceram consentimento informado por escrito. Os procedimentos do processo de aprovação e de estudo foram revistos e aprovados por um Conselho de Revisão Institucional do Instituto Nacional do Câncer. [18, 19]

De 69 casos e 114 controles no estudo original, [18, 19] o caso análise -control incluiu 48 casos e 102 controles para os quais, pelo menos 100 mg de fezes liofilizado foi disponíveis. Os controles foram frequência correspondente aos casos por sexo e índice de massa corporal (IMC). Microbiota e análises metabolômicos foram realizados com estas amostras fecais liofilizados. Tal como descrito anteriormente [16, 17] em ambos os sistemas de ensaios, os dados eram de excelente qualidade e altamente reprodutível. Para as análises atuais, houve 42 casos e 89 controles que tinham ambos metabolômica e dados microbiota.

analisa Microbiota

Os detalhes sobre a amplificação, sequenciamento, classificação e análise de genes 16S rRNA são em Ahn et ai. [16] em resumo, o ADN foi extraído utilizando o kit de isolamento de ADN Mobio PowerSoil (Carlsbad, CA). amplicões de rRNA 16S que abrangem regiões variáveis ​​V3 a V4 foram gerados, e os fragmentos amplificados foram sequenciados com o sistema 454 pyrosequencing Roche FLX titânio. seqüências filtradas foram binned em unidades taxonômicas operacionais com identidade de 97% e alinhados com os genomas microbianos (IMG /GG Greengenes) usando o pipeline QIIME totalmente sequenciado. [20] A presente análise foi restrita aos 220 micróbios (entre níveis taxonômicos, incluindo 91 Firmicutes, 33 Bacteroidetes, 45 proteobactérias, 11 Actinobacteria, 5 Fusobactérias, e 35 em outros filos) que foram detectados em pelo menos 13 (10%) dos indivíduos.

Metabolomics analisa

a gama de moléculas pequenas (a maioria 1000 Daltons) foi detectada nas amostras fecais liofilizados por cromatografia em fase líquida de alta eficiência e cromatograf ia gasosa acoplada a espectrometria de massa em tandem (HPLC-GC /MS-MS, metabolon, Inc., Carolina do Norte, EUA) como descrito anteriormente. [21, 22] Resumidamente, a extracção de metanol não-alvo única foi realizado, seguido pela precipitação da proteína. moléculas individuais e os seus níveis relativos foram identificadas a partir dos picos espectrais de massa em comparação com uma biblioteca de referência química gerada a partir de 2.500 padrões, com base nos picos espectrais de massa, os tempos de retenção, e os rácios de massa-para-carga. As moléculas incluem, mas não estão limitados a, aminoácidos, hidratos de carbono, ácidos gordos, androgénios, e xenobióticos. moléculas voláteis, tais como ácidos gordos de cadeia curta, pode ser perdida durante a liofilização ou extracção. No entanto, tal perda é geralmente equivalente entre espécimes, e liofilização é óptima para os espécimes fecais para assegurar o carregamento igual de peso seco. A presente análise foi restrita aos 530 metabólitos que foram detectados em pelo menos 118 (90%) dos indivíduos.

Análise estatística

O objetivo geral foi identificar interações de co-variação e possíveis entre fecal metabolitos e micróbios fecais, seja associado com CRC ou não. Para a associação CRC, usamos regressão logística não condicional para calcular o odds ratio (OR) e intervalo de confiança de 95% (CI), com o estatuto de caso como variável dependente e com cada micróbio CRC-associado como a variável independente primário; [16] idade, sexo e IMC foram incluídos para ajuste empírico do potencial de confusão. Incluindo raça nos modelos não teve impacto substancial sobre as estimativas. Para cada modelo de micróbio, metabolitos foram adicionados em uma regressão logística para a frente, e metabolitos associados com a CRC na P≤0.15 foram retidos. Mudança em ou com adição de metabolitos foi calculada como (OR

não metabs-OR

metabs) /(OR

não metabs- 1). Para estimativas padronizadas, abundância relativa dos micróbios e níveis-log natural da metabólitos foram normalizados para significar 0 e erro padrão 1. Nós também relatam os coeficientes de correlação de Pearson entre os metabolitos e micróbios que foram associados com CRC.

para o objectivo mundial independentemente da CRC, foram considerados todos os 530 metabolitos e 220 micróbios, e utilizada a regressão linear, estratificada por sexo e status de caso, para identificar associações entre metabolitos e micróbios. Para cada um dos 530 x 220 regressões, foi ajustado para idade, raça (branca vs Outro), IMC e hospital. Nós ilustrar a extensão global de associações traçando a-log10 (valores P) para cada emparelhamento metabólito-micróbio em uma trama “Manhattan”. Também foi calculado correlações de topo do componente principal (PC1) e de coordenadas principais (pCO1) dos metabolitos e micróbios, respectivamente. Os principais componentes e coordenadas principais foram obtidos a partir da matriz residual de modelos de regressão linear, ajustados para idade, raça, IMC e hospital, para cada metabolito ou micróbio, respectivamente. Para comparar a ρ correlação

1, entre PC1 e pCO1 em casos contra a correlação ρ

2 em controles, foram aplicados Z de Fisher Z-transformação (ρ) = 0.5ln ((1 + ρ /1-ρ) ) para cada correlação e, em seguida, testou-se se Z (ρ

1) -Z (ρ

2) foi significativamente diferente de 0. assumiu-Z (ρ

1) -Z (ρ

2) foi normalmente distribuída com média 0 e variância 1 /(N

1-3) + 1 /(N

2-3) sob a hipótese nula, onde N

1 e N

2 são o número de casos e controles, respectivamente. O P-valor de 2 faces é de 2 * (1-P

norm [(Z (ρ

1) -Z (ρ

2)] /sqrt (var)). As análises estatísticas foram realizadas em R versão 3.1.0 (R Fundação para Statistical Computing, Viena, Áustria, https://www.R-project.org/).

Resultados

completos de dados microbiota e metaboloma fecais analisadas para 42 casos CRC e 89 controles idade e IMC-pareados [2] Esses 131 indivíduos tinham uma idade média de 60 anos (SD 13,2) e um IMC médio de 25,6 (SD 4.2);. eles eram predominantemente brancos e do sexo masculino ( tabela 1). Os casos não diferiu dos controles sobre a idade, IMC, tabagismo ou hospital, mas uma proporção maior de casos foram Africano americano e do sexo masculino (tabela 1).

associações conjuntas de microbiota fecal e metabólitos fecais com CRC

em modelos de regressão logística que incluíram idade, sexo e IMC, quatro micróbios foram significativamente associados com CRC em modelos distintos: Fusobacterium (OR 10,17, CI 2,95-35,0), Porphyromonas (OR 5,32, CI 1,76-16,05), Clostridia (OR 0,57; IC 0,38-0,85), e Lachnospiraceae (OR 0,61; IC 0,40-0,92). A Tabela 2 apresenta estes e a adição de metabolitos fecais associados com CRC a um critério de P≤0.15. Nestes modelos, o OR para CRC era de aproximadamente 2,8 com palmitoil-esfingomielina, 2.4 com

p

hidroxi-benzaldeído, 0,5 com

p

-aminobenzoato (PABA) e 0,5 com conjugated- linoleato-18-2N7 (CLA). Alfa-tocoferol (ou 0,6) contribuiu para os modelos Fusobacterium e Porphyromonas, e mandelato (OR = 1,6) contribuiu para os modelos de Clostridia e Lachnospiraceae. Com metabolitos nos modelos de micróbios, a altas ou de CRC com Fusobacterium foi reduzido em 29% (10,17-7,53), e a altas ou com Porphyromonas foi reduzida em 34% (5,32-3,83). Atenuação das RUP baixos com Clostridia e Lachnospiraceae foi menos acentuada (3,9% e 1,5%, respectivamente).

Para mais dicas sobre os micróbios e quatro metabolitos que contribuíram para todos os modelos de regressão logística, Os coeficientes de correlação de pares de Pearson foram calculados pelo status de caso-controle. Em casos, as correlações fortes (| ρ | ≥0.30) foi encontrado com três pares de metabolitos: direto para o linoleato-PABA, inversa para benzaldeído-esfingomielina e benzaldeído-CLA (Tabela 3). Casos também tiveram fortes correlações de esfingomielina com micróbios, que eram inversa com Clostridia e Lachnospiraceae e direto com Fusobacterium. Também em casos, Fusobacterium foi diretamente correlacionada com Porphyromonas. Controls teve poucas correlações fortes: benzaldeído-PABA (ρ = 0,30), Lachnospiraceae-PABA (ρ = -0,36) e Lachnospiraceae-Clostridia (ρ = 0,55). Tabela apresenta S1, para casos e controles separadamente, os 20 metabólitos que foram mais fortemente correlacionados com cada um dos micróbios CRC-associados.

Associações da microbiota fecal com metabólitos fecal

para explorar ainda mais a associação entre a microbiota e metabolitos, realizamos o principal componente /análise de coordenadas de todos os 530 metabolitos e 220 micróbios. Descobrimos que a correlação entre o PC1 metabólito e pCO1 microbiana era muito mais forte em casos de CRC do que nos controles (Rho 0,606 vs 0,201, P = 0,01). Para uma visão geral, foi utilizado um 4-grupo meta-análise (sex * caso /controle), ajustado para idade, IMC, raça e hospitalar inscrição. Fig 1 apresenta todas as 116.600 (530 * 220) analisaram-meta P-vales por filo microbiana. No FDR = 0,1 limiar, havia 263 correlações significativas de metabolitos, incluindo 32 (12%) com Actinobactérias, 54 (20%) com Proteobacteria, 141 (54%) com Firmicutes, 33 (13%) com Bacteroides, 1 (0,3 %) com Fusobactérias, e 2 (0,7%) com micróbios em outros filos. No FDR = 0,05 limiar, havia 72 correlações significativas de metabolitos, dos quais 14 (19%) com Actinobactérias, 15 (21%) com Proteobacteria, 31 (43%) com Firmicutes, 12 (17%) com Bacteroides, e nenhum com Fusobactérias ou micróbios em outros filos. S5 Tabela apresenta associações exploratórios de CRC com estes 72 FDR = 0,05, significativamente correlacionada pares micróbio-metabolito. Nestes 72 modelos de regressão logística, CRC teve uma associação direta nominal com 2-aminobutirato (OR 1,60; IC 1,07-2,39) e g_Arcobacter (filo Proteobacteria, OR 1,94, IC 1,17-3,22), e tinha uma associação nominal inversa com desconhecido metabólito X_17626 (OR 0,59, CI 0,39-,91) e g_Ruminococcus (filo Firmicutes, OR 0,59, IC 0,35-0,99)

Os micróbios são codificados por cores por filo (Actinobacteria, vermelho;. Bacteroidetes, amarelo, Firmicutes, roxo ; Proteobacteria, ciano; Fusobactérias, preto; outros filos, laranja) e classificado por gênero. Bonferroni e taxa de descoberta de falsas (FDR) de 0,05 e 0,1 linhas limite são apresentados.

Os 4 correlação inversa Bonferroni-significativas foram indolepropionate com Actinomyces (Actinobacteria), threnoylvaline com Bifidobacterium (Actinobacteria), alanylalanine com Catabacteriaceae (Firmicutes), e 2-aminobutirato com Butyricimonas (Bacteroides); as correlações directas 2 Bonferroni-significativas foram erythronate com Enterobacteriaceae (Proteobacteria) e um metabolito descaracterizada com Klebsiella (Proteobacteria).

Dois grupos de Proteobacteria tinha distintas correlações metabolito (Fig 2, bares ciano A e B). Cluster A (Gammaproteobacteria, principalmente Enterobacteriaceae) teve correlação inversa com três lipídios (lithocholate, isovalerate e valerato), e este cluster tinha fortes correlações diretas com seis aminoácidos, dois hidratos de carbono (erythronate e lactato), dois cofatores /vitaminas (arabonate e treonato), uma energia (succinato), dois lípidos (glicocolato e palmitoil-esf ingomielina), um nucleótido (urato), dois péptidos, dois metabolitos não caracterizadas, e um xenobióticos (dihydrocaffeate). Cluster B (Betaproteobacteria, particularmente Alcaligenaceae) teve correlação direta com a mesma carboidratos, erythronate e lactato; mas a maioria das outras correlações diferiu para clusters A e B (Enterobacteriaceae e Alcaligenaceae). Cluster C compreendia três Actinobacteria e cinco Firmicutes; e diferiu do cluster A predominantemente pela correlação inversa com três aminoácidos, um cofator /vitamina e dois nucleotídeos. Cluster D incluiu cinco Actinobacteria (particularmente Bifidobacteriaceae) que foram inversamente correlacionada com guanosina e threonylvaline. Parabacteroides, o único micróbio inversamente correlacionada com palmitoil-esfingomielina, também foi inversamente correlacionada com três dip�tidos e três nucleotídeos.

Asterisco (*) indica correlação significativa na taxa de descoberta de falsas (FDR) 0.2. Barras no topo são codificados por cores por filo, como na Figura 1 (Proteobacteria, ciano; Actinobacteria, vermelho; Firmicutes, roxo; Bacteroidetes, amarelo). Clusters são arbitrariamente rotulados A, B, C e D. As barras à esquerda são codificados por cores por via metabólito, como indicado.

Discussão

Ao comparar um perfil abrangente da microbiota a um amplo painel de metabolitos nas mesmas amostras, o presente estudo mostrou correlações micróbio-metabolito nas fezes humanas. Ele também revelou diferenças micróbio-metabólito estatisticamente independentes entre casos CRC e controles pareados. Estes resultados complementam os estudos metagenomic e animal-modelo que foram identificadas características da microbiota intestinal humana distai que estão associados com CRC, doença inflamatória do intestino, síndrome metabólica, obesidade ou desnutrição. [1-4, 11, 13, 14, 16] no geral, em 131 indivíduos encontramos 72 correlações entre metabólitos fecais e micróbios que foram significativos ao nível FDR 0,05, dos quais seis foram significativas ao nível Bonferroni. O filo Firmicutes altamente diversificada tinha 43% das correlações FDR-significativos, enquanto o Fusobactérias altamente conservada e outros filos rara tinha nenhum. correlações Microbe-metabolito foram significativamente mais forte em casos de CRC do que nos controles. comparar directamente os casos aos controles, CRC foi associada a níveis significativamente mais baixos de Clostridia, Lachnospiraceae, PABA e CLA, e com maiores níveis de Fusobacterium, Porphyromonas, palmitoil-esfingomielina e

p

hidroxi-benzaldeído.

Os nossos pares Bonferroni-significativas micróbio-metabólito deve ser observado. Butyricimonas, um género de produção de butirato na família Porphyromonadaceae (Bacteroidetes), foi inversamente correlacionado com 2-aminobutirato e aparentemente causado choque séptico num doente CRC informou recentemente. [23] Quatro outros pacientes sépticos rendeu a descoberta de

Catabacter hongkongensis

, [24, 25], que é o único membro da nova Catabacteriaceae (Firmicutes) que encontramos a ser inversamente correlacionada com um dipeptídeo fecal. Proteobactérias e actinobactérias foram correlacionados com vários metabolitos. Enterobacteriaceae (Gammaproteobacteria), que inclui Klebsiella, Escherichia, Shigella, Salmonella, Serratia, e outros agentes patogénicos, foram directamente correlacionadas com um metabolito descaracterizado e com erythronate, um produto do metabolismo do ácido hialurónico e o stress oxidativo. [26, 27] Do Actinobactérias , algumas espécies de Streptomyces produzem uma vasta gama de medicamentos antimicrobianos comumente usados ​​e outros metabolitos;. [28] e Actinomyces tinha uma associação inversa Bonferroni-significativa com indolepropionate em nosso estudo

de 11 metabólitos fecais associados com CRC em univariada análise [17], apenas quatro foram independentemente associados com a malignidade quando ajustado para o outro e para um micróbio CRC-associado (Tabela 2). Isto reflecte, pelo menos em parte, as correlações de vários metabólitos com o outro (Tabela 3) e vias talvez partilhados. [17] No entanto, as associações de CRC com estes quatro metabolitos (PABA, CLA, palmitoil-esf ingomielina, e

p

hidroxi-benzaldeído) foram apenas modestamente atenuada quando foram ajustadas mutuamente para o outro. Da mesma forma, estes metabolitos minimamente atenuou a associação CRC com dois micróbios de baixo risco (Clostridia e Lachnospiraceae). Em contraste, a associação CRC com os micróbios de alto risco (Fusobacterium e Porphyromonas) foi atenuada 40-53% dos metabolitos, sugerindo que estes metabolitos mediar, em parte, a associação de Fusobacterium e Porphyromonas com CRC.

como revisto em outro lugar, [29] a microbiota produz milhares de quimicamente diversas moléculas que potencialmente afetam a saúde humana. Como tais metabolitos microbianos, incluindo aqueles na Tabela 2, afetar ou marcar risco CRC é desconhecida. Os possíveis mecanismos incluem derramamento de membranas celulares devido à invasão microbiana; [30-32] modulação da replicação bacteriana, inflamação e câncer;. [33-37] e síntese de PABA e precursores antibióticos [38-40]

Este estudo teve limitações importantes. Em primeiro lugar, a representatividade dos metabolitos detectados nas nossas amostras de 20 anos de idade é desconhecida, apesar de terem sido armazenadas num estado liofilizado a ou abaixo de -40 ° C. Em segundo lugar, nosso estudo não dissecar formalmente as interações dos metabolitos e micróbios destacadas. Isso pode ser conseguido por meio do estudo dos consórcios microbianos sistematicamente construída. [15] Em terceiro lugar, enquanto as correlações micróbio-metabólito considerados a multiplicidade de comparações, as associações com CRC não o fez. Apesar disso, tanto o micróbio-metabolito e as associações CRC hipóteses presentes para efeitos independentes ou conjuntas que podem ser examinados em estudos futuros. Em quarto lugar, temos que faltava um conjunto adicional de amostras para validação externa. No entanto, concentrando-se em um conjunto fixo de topo metabolitos, obteve-se uma estimativa do limite superior do efeito dos metabolitos em cada uma das bactérias CRC-associados. Em quarto lugar, embora o nosso estudo considerou 530 pequenas moléculas, ele não empregam state-of-the-art plataformas holísticas que detectam até 10 vezes mais metabólitos fecais, [41, 42] nem se especificamente sondar vias imunológicas e inflamatórias que são centralmente envolvida na patogênese CRC. [10, 43, 44] funções Finalmente, nós não identificados dos micróbios fecais que detectamos. Anteriormente, observamos que as atividades de duas enzimas importantes na fezes, β-glucuronidase e β-glicosidase, estiveram diretamente correlacionadas com a diversidade da microbiota alfa e abundância de Clostridia, e inversamente correlacionada com a abundância de Streptococcus e Alistipes. [45] Outros têm mostrado que a microbiota de ratos específicos isentos de agentes patogénicos podem gerar células T reguladoras anti-inflamatórias, que moderam a imunidade sistémica, através da produção de butirato. [46]

Em resumo, este estudo revelou uma rede complexa de micróbios e moléculas nas fezes humanas. Nesta rede, os casos de CRC teve fortes correlações micróbio-metabólito que foram predominaram por Proteobacteria e Actinobacteria. Para obter insights sobre a doença e identificar alvos de intervenção, serão necessários estudos funcionais. Em última análise, inovadores estudos humanos potenciais, incluindo ensaios clínicos, será necessário. [15, 47]

Informações de Apoio

S1 Table. Metabólitos mais fortemente correlacionada com a taxa associada ao cancro colo-rectal, por status de caso-controle

doi:. 10.1371 /journal.pone.0152126.s001

(XLSX)

S2 Table. níveis padronizados de todos os metabolitos entre os participantes do estudo

doi: 10.1371. /journal.pone.0152126.s002

(CSV)

S3 Tabela. abundância relativa de todos os táxons microbiana entre os participantes do estudo

doi:. 10.1371 /journal.pone.0152126.s003

(CSV)

S4 Table. O câncer colorretal (CRC) de status de caso-controle, co-variáveis ​​e valores beta de regressão logística para as associações de metabólitos candidatos e taxa microbiana com CRC

doi:. 10.1371 /journal.pone.0152126.s004

(CSV)

S5 Table. associação de regressão logística com câncer colorretal (CRC) para os 72 pares táxon metabólitos-microbial que foram correlacionados entre si a taxa de descoberta de falsas (FDR) 0,05

doi:. 10.1371 /journal.pone.0152126.s005

( XLSX)

Reconhecimentos

O financiamento. Compatível com o Programa e concede R03CA159414 e R01CA159036 National Cancer Institute Intramural Research.