Abstract

Fundo

Associação entre as rs3218536 single nucleotide polymorphism (conhecido como Arg188His) localizado no cruzamento de reparação de raios-X grupo 2 complementando (

XRCC2

) gene e suscetibilidade ao câncer tem sido amplamente investigada. No entanto, os resultados até agora têm permanecido controversa. Uma meta-análise foi realizada para identificar o impacto desse polimorfismo na suscetibilidade ao câncer.

Métodos

PubMed e Embase foram pesquisados ​​sistematicamente até 07 de setembro de 2013 para obter todos os registros que avaliaram a associação entre o

XRCC2

polimorfismo Arg188His eo risco de todos os tipos de cânceres. Utilizou-se o odds ratio (OR) como medida de efeito, e reunidos os dados em um Mantel-Haenszel pesado de efeitos aleatórios meta-análise para fornecer uma estimativa resumo do impacto desse polimorfismo em câncer de mama, câncer de ovário e outros cancros. Todas as análises foram realizadas no STATA 12.0.

Resultados

Com 30868 casos e 38656 controles, um total de 45 estudos de caso-controle de 26 publicações acabaram por ser incluídos em nossa meta-análise. Não houve associação significativa entre o

XRCC2

Arg188His polimorfismo e cancro da mama susceptibilidade (modelo dominante: OR = 0,94, 95% CI = 0,86-1,04, P = 0,232). No entanto, um impacto significativo desse polimorfismo foi detectado na diminuição do risco de cancro do ovário (modelo dominante: OR = 0,83, 95% CI = 0,73-0,95, P = 0,007). Além disso, encontramos esse polimorfismo foi associado com aumento do trato aerodigestivo superior (VADS) suscetibilidade ao câncer (modelo dominante: OR = 1,51, 95% CI = 1,04-2,20, P = 0,032)

Conclusão

.

O polimorfismo Arg188His pode desempenhar diferentes papéis na carcinogênese de vários tipos de câncer. As evidências atuais não sugerem que esse polimorfismo estava diretamente associado com a suscetibilidade ao câncer de mama. No entanto, esse polimorfismo pode contribuir para a diminuição do risco de câncer ginecológico e aumento do risco de câncer de VADS. Mais estudos pré-clínicos e epidemiológicos ainda estavam imperativo para uma avaliação mais aprofundada

Citation:. Ele Y, Zhang Y, Jin C, Deng X, Wei M, Wu Q, et al. (2014) Impacto da

XRCC2

Arg188His Polimorfismo sobre o Câncer Susceptibilidade: A Meta-Analysis. PLoS ONE 9 (3): e91202. doi: 10.1371 /journal.pone.0091202

editor: Jian-Xin Gao, Xangai Jiao Tong University School of Medicine, China

Recebido: 24 de maio de 2013; Aceito: 11 de fevereiro de 2014; Publicação: 12 de março de 2014

Direitos de autor: © 2014 He et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Os autores não têm apoio ou financiamento para relatar

Conflito de interesses:.. os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

Como o componente central do núcleo da célula, o DNA sofre a partir de vários agentes prejudiciais, tais como produtos químicos, radiações e alguns elementos endógenos. Sob esses danos, quebras de fita simples (SSB) ocorrem. Posteriormente, SSBs não reparados levar a dobrar rupturas dos filamentos (LAP) durante a fase S do ciclo celular [1]. Demonstrou-se que a acumulação de LAP não reparados podem levar à morte da célula e iniciar malignidades [2], o que evidencia a desordem de reparação do ADN como o papel fundamental na tumorigénese.

Existem vários mecanismos de reparação de DSB, entre os quais homóloga reparação de recombinação (FCR) é a via de funcionamento fundamental na fase S do ciclo celular de mamífero somática [2]. Defective HRR foi relatado para ser estreitamente relacionada com cancros humanos [3]. Durante o processo de HRR, um cromatídeos irmãos é fornecido como um molde e a sequência homóloga de DNA está alinhado. Uma ampla gama de moléculas cruciais foram identificados para participar no processo de HRR [4] .Recentemente, pesquisas revelaram que parálogos RAD51 (RAD51B, RAD51C, RAD51D, XRCC2, XRCC3) poderiam servir como proteínas centrais durante o processo de HRR [5] .

codificado por raio-X de reparação cruz complementando grupo 2 (

XRCC2) gene, a proteína XRCC2, juntamente com outras proteínas, RAD51L3 por exemplo [6], forma um complexo que desempenha um papel crítico na segregação dos cromossomas e a resposta apoptótica LAP [7]. Johnson et ai. observada ao longo de 100 pregas de redução HRR nas células de hamster XRCC2 deficiente em comparação com as células parentais [8], o que confirmou a função essencial da proteína XRCC2 para o processo de HRR. Estudos descobriram que polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) no gene de reparo do DNA pode modificar a capacidade de reparo do DNA e posteriormente influenciar a susceptibilidade de câncer [9]. Recentemente, estudos têm-se centrado sobre a influência de SNPs no

gene XRCC2

em instabilidade genómica e tumorigênese. No entanto, a função exata de SNPs no

gene XRCC2

em resposta a agentes que danificam o DNA diferentes ainda permanece incerto. Há um G para A polimorfismo localizado no exon 3 do

XRCC2

gene resultando em uma substituição de histidina (His) para a arginina (Arg). Conhecido como Arg188His (R188H, rs3218536), esse polimorfismo tem sido amplamente investigada para explorar seu potencial impacto na susceptibilidade ao câncer.

Uma meta-análise anterior não relataram nenhuma associação significativa entre o

XRCC2

polimorfismo Arg188His e o risco de câncer de mama, enquanto que apenas um tipo de câncer específicos incluídos levou à sua limitação e a heterogeneidade inexplicável pode reduzir a validade da celebração [10]. Foi amplamente noticiado que um único SNP foi relacionado a vários cancros humanos, que revelaram características comuns críticas entre os mecanismos de diferentes tipos de câncer [11], [12]. Recentemente, um grande número de estudos têm tentado identificar a associação entre este polimorfismo e outros cânceres humanos, como câncer de ovário [13], cancro da tiróide [14], e cancro colorectal [15]. No entanto, os resultados destes estudos ainda permanecem inconsistentes em vez de conclusivo.

Como a outros SNPs dentro do

XRCC2

gene tais como rs718282, rs3218373 e rs6464268, meta-análise não pôde ser realizada devido para estudos publicados insuficientes. Dado o papel essencial da

gene XRCC2

na tumorigênese, e uma amostra relativamente pequena para um único estudo, foi realizada uma meta-análise incluindo toda a literatura publicada para avaliar o impacto da

XRCC2

Arg188His polimorfismo na susceptibilidade de todos os tipos disponíveis de câncer.

Materiais e Métodos

estratégia de busca

Uma busca sistemática sem limites foi realizada nas bases de dados PubMed e Embase para identificar todos os estudos sobre a associação entre o

XRCC2

Arg188His polimorfismo eo risco de câncer (última pesquisa atualizada em 07 de setembro de 2013). Os seguintes termos de pesquisa foram adoptados em conjunto: «polimorfismo ou variante ou mutação ‘,’ câncer ou carcinoma” e “XRCC2 ‘. Além disso, as referências de estudos elegíveis e artigos relevantes citados foram mão-procurou conforme apropriado

Os critérios de inclusão e exclusão

Estudos consistentes com os seguintes critérios foram incluídos em nossa meta-análise:. (1 ) avaliar a associação entre o

XRCC2

Arg188His polimorfismo e risco de câncer; (2) estudos de caso-controle; (3) dados suficientes (um número detalhado de genótipos incluindo Arg /Arg, Arg /His and His /Sua tanto no caso e grupo controle); (4) artigos em inglês. Do mesmo modo, foram excluídos os estudos em acordo com qualquer um dos seguintes itens: (1) Avaliações e resumos; (2) partida de Hardy-Weinberg (HWE) detectada nos controles. Estudos recrutamento de pacientes durante a sobreposição de tempo no mesmo hospital foram considerados como a repetição de dados; Foram incluídos apenas estudos com maior número de pacientes e controles.

Os dados de extração

De acordo com os critérios de inclusão acima, dois investigadores (YZH e YCZ) extraído informações independentemente de todos os estudos elegíveis. Discordâncias foram resolvidas por discussão. Se o consenso não poderia ser alcançado, consultamos um terceiro revisor (ZQW). Itens extraídos de todos os estudos incluídos foram listados como se segue: primeiro autor, ano de publicação, país de origem, etnia, tipo de câncer, fonte de grupos de controle (de base populacional ou com base hospitalar), o número de casos e controles, métodos de genotipagem, critérios de seleção para controles, menor freqüência do alelo (MAF) e fitness da HWE nos controles. Para artigos, incluindo estudos separados de caso-controle para diferentes centros de estudos, grupos étnicos diferentes ou tipos de câncer, os dados foram recolhidos separadamente, sempre que possível, devido à heterogeneidade potencial entre-estudo.

A análise estatística

Odds ratios (OR) e correspondentes intervalos de confiança de 95% (IC) foram utilizados como medida de efeito para avaliar a força de associação entre o

XRCC2

Arg188His polimorfismo e suscetibilidade ao câncer. Os dados foram agrupados utilizando o método de Mantel-Haenszel (P 0,05 foi considerado como estatisticamente significativo). Para este polimorfismo, o modelo dominante (Dom: His /His + Arg /Arg Sua vs. /Arg), o modelo recessivo (Rec: His /His vs. Arg /Arg His + /Arg) e aditivo modelo (Adicionar: comparação de pesos para seu /sua como ‘2’, Arg /His como ‘1’ e Arg /Arg como ‘0’) foram escolhidos para calcular as RUP sejam combinadas.

Tendo em conta a heterogeneidade potencial entre os estudos com diferentes tipos de câncer e diversas etnias, foi adotado o modelo de efeitos aleatórios (o método DerSimonian e Laird). Heterogeneidade entre os estudos elegíveis foi avaliada pelo teste Q de Cochran. O valor de P 0,1 indicaram heterogeneidade significativa de acordo com o estudo anterior [16]. Realizamos análises estratificadas por variáveis ​​como tipos de câncer, e etnia. Notavelmente, se heterogeneidade significativa foi observada após análise estratificada, uma análise de meta-regressão foi realizada para explorar a origem potencial de heterogeneidade. Por sequencialmente excluindo todos os estudos única, foi realizada análise de sensibilidade para identificar estabilidade dos resultados e verificar se qualquer único estudo contribuiu para a heterogeneidade significativa.

Considerando que os estudos suficientes devem ser incluídos, a fim de observar a tendência de variação do as RUP efetivamente, foi realizada meta-análise cumulativa como evidência acumulada pelo tempo, quando mais de 10 estudos foram incluídos. Hardy-Weinberg (EHW) foi avaliada pelo teste χ2 de Pearson, e P 0,05 foi considerado como de saída de HWE. Nós verificamos a simetria do gráfico de funil de Begg e os resultados do teste de Egger para avaliar o viés de publicação. Todas as análises estatísticas foram realizadas por STATA (versão 12.0; StataCorp, College Station, Texas).

Resultados

Identificação e características dos estudos elegíveis

Após pesquisa inicial com duplicatas eliminadas, um total de 225 registros de publicações foram cedidos. Seguindo os critérios de inclusão e exclusão pré-definidos, eventualmente, 26 artigos com 45 estudos de caso-controle foram incluídos nesta meta-análise (detalhes no Fig.1).

Após a triagem abrangente, 26 publicações foram finalmente incluídos.

As características básicas dos estudos elegíveis foram listadas no Table.1. Entre esses estudos elegíveis, havia 14 estudos de caso-controle de 7 artigos que investigaram associação entre o polimorfismo Arg188His eo risco de câncer de mama [17] – [23], e 9 estudos a partir de 6 artigos focados em câncer ginecológico, como câncer de ovário [13 ], [23], [24], o cancro endometrial [25], [26] e câncer cervical [27]. Além disso, uma grande variedade de outros tipos de cancro foram cobertos por estudos incluindo tiróide [14], [28], [29], pancreático [30], colorrectal [15], [31], da bexiga [32], [33], cérebro [34], a pele [35], do trato aerodigestivo superior (VADS) [36], [37] e pulmão [38], [39] o câncer. Quanto à etnia, a maioria dos estudos elegíveis foram realizadas em caucasianos, com exceção de um estudo em afro-americanos [20] (Tabela 1). Além disso, 3 estudos relataram associação em ambos os fumantes e não-fumantes [30], [32], [37]. Como mostrado na Tabela 1, a fonte de controles foi dividido em critérios hospitalares e de base populacional e seleção diferente para o grupo de controle foram adotadas. As distribuições de genótipos para todos os modelos genéticos foram resumidos na Tabela 2.

A análise quantitativa

Dado o fato de que os estudos de caso-controle elegíveis foram compostas principalmente de câncer de mama ( N = 15) e câncer de ovário (N = 7), o que provocou potencial viés para a análise combinada; Além disso, a heterogeneidade inerente considerável entre os diferentes tipos de câncer e heterogeneidade estatística significativa foi observada (

P

h Art 0,001) indicou que pode não ser informativo para reunir os dados de todos os tipos de câncer em um análise única. Por isso realizamos meta-análises, respectivamente, nos grupos de diferentes tipos de câncer, e os resultados foram resumidos na Tabela 3.

Cancro da mama

Um total de 17420 casos de cancro da mama e 17811 controles foram incluídos na meta-análise. Como mostrado na Tabela 3, não houve associação significativa entre o polimorfismo Arg188His eo risco de câncer de mama sob dominante (OR = 0,94, 95% CI = 0,86-1,04, P = 0,232), recessivo (OR = 1,03, 95% CI = 0,86 -1,23, P = 0,741, Fig. 2) e aditivo modelo (OR = 0,95, IC 95% = 0,87-1,04, P = 0,298). meta-análise cumulativa obtida nenhuma associação significativa como evidência acumulada pelo tempo (dados não mostrados).

Não foi observada associação significativa entre o polimorfismo Arg188His e susceptibilidade de câncer de mama.

Há uma heterogeneidade significativa quando estes estudos de câncer de mama foram combinados sob dominante (

P

h

= 0,013) e aditivo modelo (

P

h

= 0,005). Por isso, realizamos análise estratificada por etnia, mas a heterogeneidade não diminuiu significativamente entre os caucasianos (Tabela 3). Os resultados da análise de meta-regressão mostrou que nem etnia (Coef. = 1.079, P = 0,171), nem fonte de controles (Coef. = 1.057, P = 0,432) contribuiu significativamente para a heterogeneidade. análise de sensibilidade descobriram que as RUP não se alterou significativamente ao excluir cada estudo single de sequência e verificou a estabilidade dos nossos resultados até certo ponto (Fig.3). Valeu a pena mencionar que há uma heterogeneidade significativa (Dom:

P

h

= 0,420, adicione:

P

h

= 0,712) foi detectada quando um estudo caso-controle [ ,,,0],21] ( “Pharoah 4” na Tabela 1) dos EUA foi excluído, o que implicava que este estudo pode ser a origem da heterogeneidade sob dominante e aditiva modelo.

no estatisticamente diferentes resultados foram obtidos através da exclusão de cada . estudo em sequência

gráfico de funil do Begg do modelo dominante parecia teste fornecido evidência estatística simétrica do (Fig. 4), e Egger que identificou a ausência de viés de publicação (Dom: t = 0,41, p = 0,690). Resultados do modelo recessivo e aditivo não mostrou nenhum viés de publicação significativa quer (dados não mostrados).

O gráfico de funil parecia simétrico, indicando que não há viés de publicação.

Câncer ginecológico

Considerando 6 dos 10 estudos investigaram o câncer de ovário, e isso pode gerar resultados enganosos para a análise combinada de todos os tipos de câncer ginecológico, realizamos meta-análise separadamente para cada tipo de câncer ginecológico. Observou-se que os portadores do alelo variante (His /His + Arg /His) tinham significativamente menor risco de desenvolver câncer de ovário (OR = 0,83, 95% CI = 0,73-0,95, P = 0,007, Fig.5). No entanto, não foi detectada nenhuma associação significativa entre este polimorfismo e câncer endometrial (Fig.5). Apenas um estudo sobre o cancro do colo do útero relatada associação significativa entre o polimorfismo Arg188His e sensibilidade diminuída. Além disso, nós não detectar qualquer heterogeneidade significativa entre os estudos elegíveis, a cada comparação (detalhes na Tabela 3). Para o câncer de ovário, gráfico de funil do Begg e teste de Egger indicou nenhum viés de publicação significativo no âmbito dos três modelos genéticos diferentes (dados não mostrados). O resultado da análise de sensibilidade para o grupo de cancro do ovário encontrou as RUP não se alterou significativamente quando cada único estudo foram excluídos.

Associação significativa foi detectada entre o

XRCC2

polimorfismo Arg188His e diminuição do risco de cancro do ovário e câncer cervical.

outros cânceres

número relativamente pequeno de estudos coberto outros tipos de cânceres. Em nosso estudo, o câncer VADS consistiu oral, faringe e câncer de laringe. foi observada associação significativa entre o polimorfismo Arg188His e aumento da susceptibilidade de câncer VADS (Dom: OR = 1,51, 95% CI = 1,04-2,20, P = 0,032, Fig.6; Adicionar: OR = 1,51, 95% CI = 1,06-2,16 , P = 0,023), e não a heterogeneidade significativa foi encontrada em qualquer modelo genético (Quadro 3). Quanto aos tipos de câncer do sistema digestivo, detectamos nenhuma associação significativa entre este polimorfismo e câncer pancreático quer ou colorretal. Além disso, as evidências atuais não sugerem que o polimorfismo Arg188His foi associado com risco de cérebro, pele, tireóide, bexiga e câncer de pulmão (detalhes na Tabela 3).

Foi observada associação significativa entre este polimorfismo e aumento do risco para câncer de VADS.

Discussão

Como a pesquisa prosseguia, a paisagem genômica do câncer tem sido gradualmente introduzidos na luz, e um número crescente de genes vitais compartilhadas por vários tipos de câncer,

XRCC2

por exemplo, têm sido revelados nos últimos anos. O

XRCC2

polimorfismo Arg188His foi amplamente relatado para ser associado com a susceptibilidade de uma ampla gama de cânceres. No entanto, os resultados permaneceram em conflito e um único estudo pode ser limitado devido a um tamanho relativamente pequeno da amostra. Além disso, nenhum estudo conclusivo até agora tem relatado um resultado que abrangeu todos os tipos de câncer disponíveis. Com base em toda a literatura publicada, realizamos esta meta-análise para identificar a associação do polimorfismo Arg188His com susceptibilidade ao câncer.

O nosso estudo, que derivou uma distribuição assimétrica de diferentes tipos de câncer, continha 15 estudos de câncer de mama e 7 de cancro do ovário, gerando potencial de viés para a análise combinada de todos os tipos de câncer. Além disso, a grande heterogeneidade inerente existia entre os diferentes tipos de câncer, o que foi confirmado pela heterogeneidade estatística significativa obtivemos. As evidências atuais indicam que o

XRCC2

polimorfismo Arg188His pode desempenhar vários papéis em diferentes tipos de câncer. Assim poderia ser de pouco valor a combinar todos os dados de diferentes tipos de câncer em uma única análise.

De acordo com a nossa meta-análise de câncer de mama, não observamos associação significativa entre este polimorfismo e suscetibilidade de câncer de mama, que está de acordo com a meta-análise anterior. No entanto, no estudo anterior, Yu et al [10] relatou sua resultado com heterogeneidade significativa inexplicada (

Ph

= 0,014). Além disso, estudos inconsistentes com HWE foram incluídos na meta-análise que pode resultar em potencial viés. Limitada por fatores acima, os resultados de estudos anteriores devem ser interpretados com cautela. Em nosso estudo, detectamos nenhuma heterogeneidade significativa quando um caso-controle ( “Pharoah 4” na Tabela 1) estudo foi [21] excluído, o que implicou a probabilidade de o estudo removido sendo a origem da heterogeneidade. Notamos que neste estudo de caso-controle dos EUA, células bucais como amostras de DNA foram coletadas por correio dos participantes, o que poderia trazidos possíveis imprecisões. No entanto, informações insuficientes foi fornecido para posterior identificação do fator heterogénea deste estudo. Além disso, meta-análise cumulativa sugeriu que nenhuma associação significativa foi observada como evidência acumulada pelo tempo. Teoricamente, as variantes genéticas no

XRCC2

gene pode alterar a função regular deste gene, perturbar o reparo do DNA e aumentar o risco de câncer. No entanto, um estudo anterior [40] verificou que o alelo variante deste polimorfismo pode aumentar a resistência ao dano do DNA induzido por cisplatina, que iluminado função protectora desse polimorfismo sob certas condições. Este achado é, em certa medida consistente com o nosso resultado paradoxal da associação não-significativa entre este polimorfismo eo risco de câncer de mama. Futuros estudos devem visar a resposta dos portadores do alelo variante aos agentes de danos ao DNA específicos de câncer de mama.

Como para câncer ginecológico, descobrimos que os portadores do alelo variante tinham significativamente menor risco de desenvolver câncer de ovário. Nossos resultados sugerem um papel protetor do polimorfismo Arg188His, que foi aparentemente paradoxal à hipótese presumível. Como mencionado acima, o trabalho anterior [40] indicaram que o polimorfismo pode Arg188His resposta diferente a vários agentes nocivos. É notável que, em um dos estudos incluídos em nossa meta-análise, Pérez et al [27], adoptada HPV RUP ajustados e encontrou o alelo variante (alelo) foi associado a um risco reduzido de câncer de colo do útero, que derivou a hipótese de que essa polimorfismo pode desempenhar um papel diferente no dano ao DNA induzido por HPV. No entanto, os nossos resultados paradoxais de câncer ginecológico devem ser interpretados com cautela, pois apenas um pequeno número de estudos que investigam ovário, do endométrio e cancro do colo do útero foram finalmente incluídos em nossa meta-análise. Um grande número de estudos com fatores prejudiciais específicos em consideração deve ser acumulados para fornecer mais estimativas sobre a associação entre esse polimorfismo eo risco de câncer ginecológico.

Em nosso estudo, nós detectamos uma associação significativa entre o polimorfismo Arg188His e aumento VADS câncer, mas o resultado foi limitado pelo pequeno tamanho da amostra. Considerável cuidado deve ser tomado em conta, porque apenas 3 estudos foram incluídos. Enquanto isso, a heterogeneidade biológica é provável que exista entre cavidade oral, faringe e câncer de laringe. Alguns estudos investigaram outros tipos de câncer (cérebro, pele, tireóide, pâncreas, cancro colorectal); No entanto, não encontramos resultados significativos nestes subgrupos. Mais estudos são necessários para atingir resultados conclusivos para estes tipos de câncer e trabalhos futuros devem cobrir os cancros que não foram investigados como gástrica, esofágica e câncer hematológico.

Para o nosso conhecimento, esta é a meta-análise mais abrangente que primeiro investigou a associação entre o

XRCC2

Arg188His polimorfismo e suscetibilidade de todos os tipos de câncer disponíveis. No entanto, várias limitações devem ser levadas em consideração ao explicar os resultados: (1) que incluiu apenas os estudos de bancos de dados selecionados, assim, outros registros relevantes pode ser deixada de fora; (2) o número de estudos incluem foi relativamente pequeno para alguns tipos de câncer. Por exemplo, apenas um estudo investigou o cancro do colo do útero; (3) devido a informações insuficientes, a análise estratificada não pode ser conduzida por idade, sexo, tratamento, beber status, a exposição à radiação e outros fatores; (4) falta de dados necessários limitados nova avaliação para gene-gene e loci-loci interação; (5) que apenas caucasianos e Africano americanos estavam envolvidos na análise conjunta, os resultados podem não servir para outras etnias.

Em conclusão, a nossa meta-análise constatou que o impacto da

XRCC2

Arg188His polimorfismo na susceptibilidade de diferentes cancros pode ser variada. As evidências atuais não sugerem esse polimorfismo estava diretamente associado ao risco de cancro da mama. No entanto, observou-se que os portadores do alelo variante pode ter significativamente menor risco de desenvolver câncer ginecológico, especialmente câncer de ovário. Nossos resultados devem ser explicados com alguma cautela e ser reavaliada no futuro, quando são realizados mais estudos com maior tamanho da amostra.

Informações de Apoio

Checklist S1. .

PRISMA lista

doi: 10.1371 /journal.pone.0091202.s001

(DOC)

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