Abstract

Fundo

receptor do factor de crescimento epidérmico (EGFR) de tirosina quinase inibidores (TKI), gefitinib e erlotinib foram testados como terapia de manutenção em pacientes com cancro do pulmão de não-pequenas células avançado (NSCLC). Os estudos são bastante heterogéneo a respeito do tamanho do estudo e populações, e uma sinopse destes dados poderia dar mais algumas dicas no papel da terapia de manutenção com TKI.

Métodos

em setembro de 2012 foi realizada uma de pesquisa no PubMed, Embase e Cochrane library, para os ensaios de fase III randomizados explorando o papel de gefitinib ou erlotinib no cancro do pulmão de não pequenas células avançado. Através de um rigoroso processo de seleção com critérios específicos, foram incluídos cinco ensaios (n = 2.436 pacientes) para análise. métodos estatísticos padrão para meta-análise foram aplicadas.

Resultados

TKI (gefitinib e erlotinib) aumentou significativamente a sobrevida livre de progressão (PFS) [hazard ratio (HR) 0.63, 95% intervalo de confiança (IC) 0,50-0,76, eu

2 = 78,1%] e sobrevivência global (HR 0,84, 95% CI ,76-,93, eu

2 = 0,0%) em comparação com placebo ou observação. O benefício PFS foi consistente em todos os subgrupos, incluindo estágio, sexo, etnia, status de desempenho, tabagismo, histologia, estado da mutação EGFR e resposta anterior à quimioterapia. Os pacientes com características clínicas, tais como sexo feminino, não fumante, adenocarcinoma, etnia asiática e mutação EGFR positivo teve mais pronunciada benefício PFS. benefício de sobrevida global foi observado em pacientes com características clínicas, tais como sexo feminino, não-fumante, fumante, adenocarcinoma, e estável anterior à quimioterapia de indução. eventos adversos graves não eram frequentes. Principais limitações desta análise é que ela não se baseia em dados de pacientes individuais, e nem todos os estudos fornecidos análise subgrupos detalhado.

Conclusões

Os resultados mostram que a terapia de manutenção com erlotinib ou gefitinib produz uma PFS significativos e benefício OS para pacientes não selecionados com NSCLC avançado em comparação com placebo ou observação. Dada a menor toxicidade do TKI do que a quimioterapia e administração oral simples, esta estratégia de tratamento parece ser de importante valor clínico

Citation:. Chen X, Liu Y, Roe OD, Qian Y, Guo R, Zhu L, et ai. (2013) Gefitinib ou erlotinib como terapia de manutenção em pacientes com estágio avançado Non-Small Cell Lung Cancer: uma revisão sistemática. PLoS ONE 8 (3): e59314. doi: 10.1371 /journal.pone.0059314

editor: William C. S. Cho, a rainha Elizabeth Hospital, Hong Kong

Recebido: 09 de dezembro de 2012; Aceito: 13 de fevereiro de 2013; Publicação: 21 de março de 2013

Direitos de autor: © 2013 Chen et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este trabalho é apoiada pelo Programa de Desenvolvimento da Innovative Research Team no primeiro Hospital Filiado de NJMU (Nanjing University Medical). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

As recomendações atuais para o tratamento de quimioterapia de pacientes com câncer de pulmão avançado de células não pequenas (NSCLC) são de quatro a seis ciclos, mais ciclos não fornecem um benefício de sobrevivência, mas um maior risco de toxicidade [1]. No entanto, apenas 50-70% dos pacientes terão tratamento de segunda linha, enquanto uma proporção substancial de pacientes não recebem mais a terapia devido a efeitos colaterais ou baixo PS [2], [3]. Assim, a exploração de uma estratégia de manutenção não-quimioterapia foi um desenvolvimento sensato.

A terapia de manutenção refere-se ao uso da terapia sistêmica, seja por continuar a droga primária ou mudar para um novo, em pacientes que recebem objectivo resposta ou doença estável a partir da primeira quimioterapia line. Este foi testado principalmente com agentes citotóxicos, tais como gemcitabina [4], o docetaxel [3] e pemetrexed [2]. Os excelentes resultados do estudo JMEN provado que a manutenção do pemetrexed melhorou significativamente a sobrevida global (OS) em pacientes com NSCLC avançado foi uma prova de princípio [2]. Posteriormente, os resultados do estudo SATURN também mostrou um prolongamento significativo da sobrevivência livre de progressão (PFS) e sobrevida global (OS) com erlotinib manutenção, em comparação com o placebo [5]. Zhang L et al [6] e outros pesquisadores [7], [8] também demonstrou o papel positivo da terapia de manutenção com inibidores do receptor do factor de crescimento epidérmico (EGFR) de tirosina quinase (TKI), erlotinib e gefitinib. Devido à sua baixa toxicidade e eficácia dados bons, EGFR TKI têm despertado grande atenção em terapia de manutenção. Recentemente, as diretrizes da ASCO atualizados recomendado que o tratamento imediato com uma alternativa, a quimioterapia com agente único (incluindo EGFR TKI) em pacientes pode ser considerado [9].

Behera et al [10] realizaram uma meta-análise enfocando o papel da terapia de manutenção agente único em doentes com cancro do pulmão de não pequenas células avançado. Eles incluídos doze estudos (cinco resumos de reuniões, sete manuscritos completos) e mostraram que a terapia de manutenção agente único previsto OS Superior (HR 0,86; IC 95% 0,80-0,92) e PFS (HR 0,62; IC 95% 0,57-0,67). No entanto, foram incluídos apenas quatro estudos (dois resumos de reuniões e dois manuscritos completos) sobre EGFR TKI. Além disso, porque eles enfatizaram o papel de switch e de continuação, os resultados de manutenção EGFR TKI não foram analisados ​​em detalhe. Petrelli et al [11] fez uma análise conjunta dos três ensaios randomizados de erlotinib como terapia de manutenção e confirmou a adição de erlotinib manutenção melhorou significativamente a PFS e OS em pacientes com câncer de pulmão não-pequenas células avançado que não tinham progredido após quatro ciclos de primeira quimioterapia -line. O benefício parecia existir entre os subgrupos. Mas que a análise não incluiu qualquer estudo sobre a manutenção gefitinib.

Nós, portanto, conduziu esta meta-análise de alta qualidade ensaios clínicos randomizados em terapia de manutenção com gefitinib e erlotinib. Nosso objetivo foi determinar o papel da manutenção EGFR TKI em pacientes com NSCLC avançado e explorar quais subgrupos de pacientes que serão beneficiados com a manutenção EGFR TKI.

Pacientes e Métodos

Método de Busca

Em Setembro de 2012, foi realizada uma busca eletrônica do Pubmed, o EMBASE e as bases de dados Cochrane library. As palavras-chave de busca foram: “gefitinib e manutenção”, ou “erlotinib e manutenção”, “cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC)”. A lista de estudos recuperados foi então pesquisados ​​e revistos manualmente. As línguas e anos publicados não foram limitados. resumos de reunião da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) (2007-2012) e Congresso Mundial de Câncer de Pulmão (WCLC) (2007-2011), também foram pesquisados ​​para estudos elegíveis. listas de referências de artigos originais e artigos de revisão também foram examinados para a literatura adicional.

Selection of Trials

Os detalhes sobre o processo de seleção são mostrados no arquivo de informações suplementares (Protocolo S1). A seleção dos ensaios foram realizados por dois autores e cega. estudos randomizados controlados de fase III que relatam a eficácia de gefitinib ou erlotinib como terapia de manutenção (único ou combinado com outros agentes quimioterápicos, exceto) imediatamente após a primeira quimioterapia linha no estágio IIIB /IV NSCLC foram considerados elegíveis. Os pacientes devem ser patologicamente ou citologia diagnosticados com NSCLC e randomizado, pouco antes do período de manutenção. resumos de reuniões com revisão por pares que cumpram os critérios também foram incluídos. Toda a qualidade de todos os estudos elegíveis foram também avaliados pela Escala de Jadad [12]. Quando um estudo tinham actualizado os dados, tanto os documentos ou resumos originais e atualizados foram incluídos. As referências foram rastreados por títulos e mais selecionada pela leitura dos resumos. Papéis que cumprem os critérios foram revistos em detalhe. Os artigos também foram obtidos a partir de referências de verificação cruzada de publicações.

Data Extraction

Dois revisores independentes extraído todos os dados dos artigos identificados usando formulários de compilação de dados padronizados. Discordâncias foram resolvidas por discussão. A qualidade metodológica de cada artigo foi examinado e dados como o primeiro autor, ano de publicação, número de pacientes, idade média, a porcentagem de adenocarcinoma e dados relacionados com os resultados clínicos tais como taxa de resposta objectiva (ORR), a sobrevivência livre de progressão ( PFS), a sobrevida global (OS), eventos adversos (EA) foram extraídos. Os dados finais foram utilizados quando estavam disponíveis dados atualizados. Dados complementares da IFCT-GFPC 0502 e EORTC 08021 /iLCP 01/03 estudo foram obtidas entrando em contato com os autores correspondentes.

Estatísticas

O resultado primário desta revisão sistemática é se a manutenção TKI produzirá benefícios oS, os desfechos secundários, incluindo PFS benefício, análise de subgrupos sobre oS e PFS, taxa de resposta e dados sobre danos. Primeiro, os dados dos resultados foram reunidos e relatados como taxa de risco (HR) (modelo fixo ou modelo aleatório). HR 1 representa os resultados em favor da terapia de manutenção TKI. O PFS e OS foram estimados pela coleção de horas com intervalos de confiança de 95% (IC) que foram mencionados nas publicações originais. A relação entre risco reunidas (RR) para ORR foi calculada a partir do número de acontecimentos e o número de pacientes em risco em cada grupo. . Análise de subgrupo pré-especificado de acordo com as características clínicas também foi feito

A heterogeneidade estudo foi testado e um P 0,1 foi definida como heterogêneo. Um modelo de efeito fixo (Mantel Haenszel) foi aplicada em caso de ausência de heterogeneidade entre os estudos e caso contrário, um modelo de efeito aleatório foi realizado. Os resultados da meta-análise foram apresentados como parcelas florestais. Todos os cálculos foram realizados utilizando Stata (versão 11, Stata, EUA).

Resultados

Os resultados do estudo de selecção

A nossa busca no banco de dados eletrônico e resumos de congressos recuperadas 463 referências. Destes, apenas cinco estudos [5], [6], [7], [8], [13], [14] preencheram os critérios. Os passos de selecção encontram-se resumidos no fluxograma mostrado na Fig. 1. Um estudo de fase III (WJTOG0203) [15] comparando 3 ciclos de quimioterapia platina-dupleto seguido de manutenção com gefitinib continuação quimioterapia platina-dupleto em pacientes japoneses com cancro do pulmão de não pequenas células avançado foi excluído porque a randomização foi realizada antes da início da quimioterapia, em vez de antes do período de manutenção eo uso contínuo de quimioterapia. Outro estudo, estudo SWOG S0023 [16], a manutenção gefitinib avaliada em fase III pacientes com NSCLC inoperáveis ​​que não tinha progredido após quimioradioterapia (cisplatina e etoposídeo simultânea com a radiação torácica, em seguida, 3 ciclos de consolidação docetaxel). Este estudo foi excluído devido a manutenção não era após a primeira quimioterapia line e os pacientes não foram Stage IIIB /IV.

Os dados dos últimos cinco estudos contendo um total de 2436 pacientes estavam em 7 publicações. Os resultados do estudo SATURN foi formalmente publicado na Lancet Oncology em 2010 pela Cappuzzo [5], e os dados em pacientes asiáticos foram relatadas separadamente no cancro do pulmão, mais recentemente, por Wu [17]. O estudo ATLAS foi inicialmente relatado na reunião anual da ASCO 2009 por Miller [14], com o sistema operacional atualizado em 2010 pelo Kabbinavar [7]. As publicações originais e atualizados foram todos incluídos em que os dados de PFS e de segurança foram obtidos a partir das publicações originais, enquanto os dados do sistema operacional foram extraídos dos resumos actualizados.

Características dos cinco ensaios na revisão

todos os cinco ensaios identificados, foram randomizados e controlados ensaios de fase III, e todos eram de alta qualidade avaliada pela escala de Jadad (Score4 ou mais). Dois dos estudos [6], [8] utilizado gefitinib (250 mg /qd) e a manutenção de outros três erlotinib utilizada (150 mg /qd) [5], [7], [13]. Em toda a manutenção estudos foi iniciada após a primeira quimioterapia linha 4 ciclos ‘no estágio IIIB /IV NSCLC. Todos os estudos envolveram pacientes com uma população mista (EGFR mutado e não mutado) e dois dos estudos (informar e Saturno) relatou os resultados de pacientes EGFR relacionados ao estado do EGFR. Quatro estudos foram duplo cego e controlado por placebo, e apenas um ensaio (IFCT-GFPC 0502) [13] foi aberto. Este estudo investigou a gemcitabina manutenção ou erlotinib versus a observação, após quimioterapia de indução. Apenas os dados de erlotinibe e observação braços foram extraídos para a presente análise. Um total de 2436 pacientes foram incluídos onde a maioria eram de Caucasiano, segundo maior grupo eram asiáticos (n = 521) e um estudo incluiu pacientes de ascendência árabe (n = 54). Havia 2391 (98%) pacientes com estado de desempenho ECOG 0-1, e 1.512 (62%) apresentaram adenocarcinoma. Um resumo das características dos estudos e resultados clínicos é apresentado na Tabela 1.

Taxa de Resposta

Os dados sobre taxa de resposta foi disponíveis apenas em três dos ensaios, dois com gefitinib e um com erlotinib e em que os braços de controlo eram de placebo. Os estudos gefitinib informar e EORTC mostrou uma taxa de resposta mais elevada do que o estudo SATURN [5], [6], [8]. No entanto, a taxa de resposta global foi de 14,50% (n = 671) na manutenção TKI de EGFR e 3,8% (n = 682) no braço de controlo, respectivamente. A RR combinado foi de 3,80 (IC 95% 2,49-5,79), indicando que EGFR TKI tem um tumor significativo encolhimento efeito após a indução com quimioterapia.

Sem Progressão Survival

terapia de manutenção TKI fornecida melhoria significativa no PFS (HR 0,63; IC 95% 0,50-0,76; I

2 = 78,1%; modelo aleatório; a Fig. 2). O significado é consistente entre gefitinib (HR 0,50; IC 95% 0,32-0,68) e subgrupos erlotinib (HR 0,71; IC 95% 0,63-0,78). O estudo INFORM fornecida uma HR muito inferior (CI 0,42, 95% 0,33-,55) e isso pode levar à heterogeneidade entre os ensaios. Quando excluídos do estudo INFORM, os resultados acabou por ser homogênea com uma HR favorável semelhante (0,70, 95% CI 0,63-0,76; I

2 = 0.0). Também fizemos uma análise de subgrupo de estudo cruzado, reunindo os RHs dos subgrupos comuns relatados nesses estudos. Os resultados mostraram que o tratamento de manutenção da EGFR-TKI proporcionou benefícios consistentes PFS em todos os subgrupos, incluindo estágio, sexo, etnia, PS, tabagismo, histologia, EGFR estado de mutação e resposta anterior à quimioterapia (Tabela 2). Notavelmente, o benefício mais impressionante foi encontrada em pacientes com mutação EGFR (HR 0,12, 95% CI 0,03-0,21) de acordo com Satun e informar estudo (Fig. 3).

(A) mutação EGFR positiva . (B) EGFR do tipo selvagem

sobrevida global

A heterogeneidade entre estes ensaios sobre OS não foi significativa (I

2 = 0,0%, p = 0,95. ) e, assim, foi utilizado um modelo fixo de reunir as horas. Uma melhoria significativa do SO foi encontrada no grupo de manutenção (HR 0,84, IC de 95% 0,76-0,93; Fig. 4). Isto também foi demonstrado no subgrupo erlotinib (HR 0,85, IC de 95% 0,75-0,94), mas não no subgrupo gefitinib (HR 0,84, IC de 95% 0,65-1,02). Para determinar se esse resultado foi fortemente influenciado pelo estudo SATURN, o único julgamento que mostrou benefício OS significativa no grupo de manutenção TKI., Uma HR pool sem estudo SATURN também foi calculada. Uma melhoria significativa do SO foi ainda detectada no grupo de manutenção (HR 0,87, IC de 95% 0,76-0,98), mas não no erlotinib (HR 0,84, IC de 95% 0,65-1,02) ou subgrupo gefitinib (HR 0,89, IC de 95% 0,75-1,03). análise de subgrupos de acordo com as características clínicas como sexo feminino, adonocarcinoma, não-fumante, fumante e doença estável à indução anterior quimioterapia conferido benefício OS por manutenção EGFR TKI, enquanto os pacientes que eram do sexo masculino, não-adenocarcinoma, e responderam à quimioterapia não (Fig . 5-8). análise de subgrupo sobre o status de etnia e mutação EGFR estavam disponíveis apenas em estudo SATURN e ATLAS. Nós, portanto, não reunir as horas para estes subgrupos.

(A) Feminino. (B) Masculino.

(A) adenocarcinoma. (B) não-adenocarcinoma.

(A) Resposta objetiva após a indução. (B) A doença estável após a indução.

(A) não-fumante. (B) Fumante.

Dados sobre Harms e Qualidade de Vida

Como os eventos adversos (EAs) foram geralmente menos frequentes e relatado de forma diferente, não foi possível a realização de um pool análise. O mais frequente AEs≥grade 3 foram erupção cutânea e diarreia, que foram mais frequentes em ensaios clínicos de erlotinib. A incidência de ≥grade 3 erupção foi de 9% no estudo SATURN, e 10,4% no ATLAS. A incidência de ≥ diarreia de grau 3 foi de 2% no estudo SATURN e 9,3% no ATLAS. Avaliação da qualidade de vida (QV, pela Avaliação Funcional do instrumento Cancer Therapy-Lung) foi obtido a partir de dois estudos (informar e Saturno). No estudo INFORM, uma porcentagem significativamente maior de pacientes tiveram uma melhora clinicamente relevante sustentada nos sintomas de câncer de pulmão com gefitinib do que com placebo. Não houve diferença significativa na qualidade de vida foi encontrado para pacientes que receberam erlotinib em comparação com aqueles que receberam placebo no estudo SATURN.

Discussão

Os estudos sobre a terapia de manutenção em NSCLC avançado são heterogêneos em relação ao desenho do estudo e compostos, mas, em geral, os resultados são promissores para este grupo de doentes. É importante ressaltar que a discussão sobre o trade-off entre um ganho de PFS ou OS contra a toxicidade pediu substâncias menos tóxicas [18], [19]. Recentemente, os inibidores da tirosina quinase têm demonstrado actividade na fase III de estudos de populações não seleccionados com NSCLC avançado com a vantagem combinada da menor toxicidade e a admissão hospitalar e a facilidade de administração por via oral. Aqui nós realizaram uma meta-análise de todos os estudos de fase III sobre o tratamento de TKI de manutenção, onde os pacientes foram incluídos após a quimioterapia de indução, assim, os dados serão refect mais corretamente o benefício ou prejuízo da terapia de manutenção. Os resultados de nossa meta-análise confirmou que EGFR TKI terapia de manutenção (gefitinib ou erlotinib) poderia fornecer tanto PFS e beneficiar OS em pacientes com NSCLC avançado que não tinham progredido após a quimioterapia de primeira linha. De acordo com os resultados agrupados, TKI EGFR produziu uma redução de 37% e 16% no risco de progressão e morte, respectivamente. Notavelmente, embora braços de manutenção em todos os estudos mostraram benefício significativo em PFS, um benefício significativo OS só foi encontrado no estudo SATURN. Entre os cinco estudos incluídos, quatro foram destinadas para detectar o benefício PFS em grupos de manutenção e, portanto, as amostras do estudo provavelmente não eram grandes o suficiente para detectar a diferença de OS. Além disso, a utilização generalizada de segunda e terceira linha de tratamento na progressão faz com que o valor do sistema operacional como ponto final mais obscura. O EORTC 08021 /iLCP 01/03 [8] estudo, que está planeado para se inscrever 598 pacientes randomizados e observar 514 mortes, foi desenhado para testar a diferença OS, mas foi fechada prematuramente devido a baixa competência após a inclusão de 173 pacientes. Esta meta-análise, colocando em comum os estudos de controle randomizado semelhantes, mostraram forte evidência de benefício OS em terapia de manutenção EGFR TKI, tanto no subgrupo erlotinib e no total.

A terapia clínica e biomarcador guiado de forma convincente foi demonstrada em o uso de TKI de EGFR tanto como segunda linha de [20], [21], [22] e o tratamento de primeira linha de [23]. Mas isto não foi totalmente definida na terapia de manutenção. Nós, portanto, levada a cabo uma análise de subgrupo para explorar as sub-populações que podem se beneficiar ou beneficiar mais de terapia de manutenção. Curiosamente, o benefício PFS existiu em todos os subgrupos, incluindo estágio, sexo e etnia, PS, tabagismo, histologia, estado da mutação EGFR e resposta anterior à quimioterapia. Pacientes com estágio IIIB ou IV, PS 0 ou 1, resposta objetiva ou estável à quimioterapia anterior tinha benefício semelhante em relação a PFS. Consistente com estudos anteriores em primeira linha, os pacientes que estavam asiática (HR 0,40; IC 95% 0,21-0,58), do sexo feminino (HR 0,61; IC 95% 0,46-0,75), não-fumante (HR 0,53, 95% CI 0,31-0,75 ), aqueles que tinham adenocarcinoma (HR 0,59; IC 95% 0,38-0,79) e mais impressionante, mutante EGFR (HR 0,12, 95% CI 0,03-0,21) pode beneficiar mais de EGFR TKI. Além disso, um benefício significativo OS também foi encontrada em pacientes que eram do sexo feminino (HR 0,73, 95% CI ,58-,89), não fumador (HR 0,68; IC 95% 0,48-0,88), e fumante (HR 0,88, 95% CI 0.78- 0,98) ou tinham adenocarcinoma (HR 0,83; IC 95% 0,71-0,95), de acordo com análise de subgrupo no OS. No estudo EORTC 54/173 pacientes foram recrutados no Cairo, Egito, e, potencialmente, isso pode afetar o resultado se egípcios étnicos tinham uma taxa mais elevada de tumores EGFR mutado. Para nosso conhecimento, não existem dados disponíveis sobre este assunto. Um grande estudo sobre o estado da mutação EGFR em afro-americanos não mostraram nenhuma diferença na frequência de estado mutacional, mas ainda é muito pouco conhecido sobre outras etnias que Asiático e Europeu [24].

Apesar de apenas 27% dos pacientes em informar e 59% em SATURN estavam disponíveis para a análise de mutação EGFR, o HR impressionante em pacientes positivos para EGFR mutantes reforçam a noção de que o EGFR mutação é um biomarcador preditivo para EGFR TKI. No estudo EORTC, não houve casos suficientes testados para EGFR para validar esses achados. Uma série de estudos [23], [25], [26], [27] revelaram-se claramente a lógica de primeira linha EGFR TKI em pacientes com NSCLC avançado que abrigam EGFR mutação ativa. Desde EGFR TKI pode prolongar a PFS e OS como a manutenção após a primeira linha de quimioterapia na mesma população, então, qual estratégia levará a uma melhor resultado? À medida que os dados disponíveis na manutenção EGFR TKI ainda são limitados, especialmente os dados com estado da mutação EGFR, estudos futuros devem abordar esta questão.

No entanto, a análise conjunta mostrou que pacientes com EGFR de tipo selvagem também se beneficiam da manutenção TKI (isso principalmente devido ao efeito de erlotinib em SATURN). Como Saturno é o único julgamento que mostrou significativa benefício PFS (HR 0,77; IC 95% 0,61-0,97, p = 0,0243) em pacientes com EGFR de tipo selvagem, o papel do EGFR TKI nesta população deverá ser verificada por mais estudos. Um estudo em curso realizado pela Roche (NCT01328951) podem contribuir para este problema. Este estudo duplo-cego, controlado por placebo irá avaliar o benefício de manutenção de primeira linha erlotinib contra erlotinib no momento da progressão da doença em doentes com cancro do pulmão de células não pequenas avançado (NSCLC) que não tenham progredido após quatro ciclos de platina baseados -quimioterapia. É importante ressaltar que este estudo se matricula pacientes cujo tumor não abriga um EGFR activação mutação.

Outra questão controversa é se podemos selecionar os pacientes adequados para o tratamento de manutenção de acordo com a resposta ao tratamento de primeira linha. Os resultados são conflitantes. No ensaio SATURN, os pacientes que tiveram a doença estável após a quimioterapia teve um OS mais altos de tratamento de manutenção (HR 0,72; IC 95% 0,59-0,89), em comparação com aqueles que responderam à quimioterapia (HR 0,94, 0,74-1,20). Embora não houve diferença estatisticamente significativa semelhante em benefício OS em outros estudos, essa tendência também foi encontrada em EORTC 08021 /iLCP 01/03 e estudo ATLAS. Os resultados combinados dos três estudos mostraram que os pacientes que tiveram a doença estável após tratamento de primeira linha tinha um benefício OS mais pronunciada (HR 0,76, 95% CI 0,64-0,88) do que aqueles que ganharam resposta objectiva (HR 0,91, 95% CI 0.74- 1,07). No entanto, ambas as categorias de pacientes pode alcançar benefício semelhante PFS de EGFR TKI manutenção (HR 0,66, 95% CI 0,49-0,83 para pacientes SD e HR 0,65, 95% CI 0,48-0,82 para os pacientes que respondem à quimioterapia).

Uma grande vantagem de TKI de EGFR é a menor toxicidade e facilidade de administração, que reforçam a viabilidade de TKI de EGFR como tratamento de manutenção. O resumo dos acontecimentos adversos indicou a incidência de grau 3 ou mais eventos adversos eram geralmente muito baixas ea maioria dos pacientes não necessitaram de reduções de dose ou interrupções.

Para fortalecer os resultados da presente meta-análise, os critérios de inclusão foram estritamente definida. Fase II randomizado estudos foram excluídos e a randomização tinha de ser feita apenas antes do início de manutenção de modo a que o efeito da terapia de manutenção pode ser claramente avaliado. Os estudos incluídos foram bastante semelhantes em design. Exceto no estudo ATLAS, os grupos de controlo foram placebo (quatro estudos) ou observação (IFCT-GFPC 0502). Bevacizumab foi recomendado anteriormente para usar continuamente após combinação com quimioterapia em NSCLC avançado [28], [29]. No estudo ATLAS, bevacizumab foi adicionado à quimioterapia de primeira linha, e continuou em ambos os grupos de manutenção e de controlo. A única diferença foi o uso manutenção de erlotinib. Assim, este estudo foi considerado elegível e também foi incluído na manutenção erlotinib meta-análise [10], [11]. A semelhança no design dos estudos incluídos foi importante para conferir esta meta-análise de maior confiabilidade. No entanto, existem algumas limitações do presente meta-análise que deve ser observado. Em primeiro lugar, a análise não é baseado em dados do paciente individual, que pode ter ainda proporcionado uma visão sobre a eficácia da estratégia de manutenção. Então, embora os estudos incluídos são muito semelhantes em estrutura, mecanismos de efeito e eficácia clínica, também são observadas diferenças no perfil de segurança e os efeitos clínicos entre gefitinib e erlotinib. Idealmente, apenas estudos publicados como manuscritos completos em revistas e jornais devem ser incluídos, mas devido à falta de estudos elegíveis, e após uma análise da qualidade, os dados do estudo ATLAS publicado em resumos de reuniões com revisão por pares foi incluído. Nem todos os estudos fornecidos análise subgrupos detalhado, e os tamanhos das amostras em subgrupos foram inevitavelmente fraca potência. Finalmente, deve-se ter em mente que esses ensaios foram todos parcialmente financiado pela indústria farmacêutica, com o inerente conflito de interesses e possível viés, mas estes estudos foram todos de alta qualidade e foram os únicos estudos elegíveis para examinar a questão relevante. Os resultados desta meta-análise deve, portanto, ser interpretados com cautela quando usado na prática clínica.

Conclusão

Em conclusão, demonstramos que a terapia de manutenção com EGFR TKI (gefitinib e erlotinib) produz uma significativa PFS e OS benefício para pacientes com NSCLC avançado em comparação com placebo ou observação. O benefício PFS também é significativo em todos os subgrupos, incluindo estágio, sexo, etnia, PS, tabagismo, histologia, estado da mutação EGFR e resposta anterior à quimioterapia. A toxicidade associada com a manutenção TKI EGFR foi geralmente reduzida e bem tolerada. Estes dados sugerem que a manutenção com EGFR TKI após a primeira linha de quimioterapia é uma estratégia de tratamento boa em pacientes não selecionados com NSCLC avançado, e uma excelente opção para pacientes com a mutação EGFR.

Informações de Apoio

Tabela S1.

PRISMA 2009 Checklist para esta análise Meta

doi:. 10.1371 /journal.pone.0059314.s001

(DOC)

Protocolo S1.

Protocolo para esta revisão sistemática.

doi: 10.1371 /journal.pone.0059314.s002

(DOCX)

Reconhecimentos

Agradecemos à professora Maurice Perol e professor Rabab M. Gaafar por nos fornecer dados suplementares de o IFCT-GFPC 0502 e EORTC estudo 08021 /iLCP 01/03. Agradecemos à professora Jia Ele (Departamento de Estatística da Segunda Universidade Médica Militar, Shanghai, China Saúde) para o seu tipo de ajuda nas estatísticas.