Abstract
Fundo
Os telômeros desempenhar um papel fundamental na manutenção da integridade do cromossomo e estabilidade, e encurtamento dos telômeros está envolvido no início e progressão de neoplasias malignas. Uma série de estudos epidemiológicos examinaram a associação entre telômeros mais curtos e risco de câncer, mas os resultados permanecem conflitantes.
Métodos
Um conjunto de dados composto de 11,255 casos e 13,101 controles de 21 publicações foi incluído em uma meta-análise para avaliar a associação entre o risco de câncer em geral ou de risco específico do câncer e do comprimento dos telômeros relativa. Heterogeneidade entre os estudos eo seu viés de publicação foram ainda avaliados pelo χ
2 à base de teste estatístico Q e teste de Egger, respectivamente.
Resultados
Os resultados mostraram que telômeros mais curtos foram significativamente associados com o risco de câncer (OR IC = 1,35, 95% = 1,14-1,60), em comparação com telômeros mais longos. Na análise estratificada por tipo de tumor, a associação permaneceu significativa em subgrupos de cancro da bexiga (OR = 1,84, IC 95% = 1,38-2,44), cancro do pulmão (OR = 2,39, IC 95% = 1,18-4,88), tabagismo-relacionados cancros (OR = 2,25, 95% CI = 1,83-2,78), cancros no sistema digestivo (OR = 1,69, 95% CI = 1,53-1,87) e do sistema urogenital (OR = 1,73, IC 95% = 1,12-2,67) . Além disso, os resultados também indicaram que a associação entre o comprimento dos telômeros relativa e risco de câncer em geral foi estatisticamente significativa em estudos de indivíduos caucasianos, assuntos asiáticos, projetos retrospectivos, controles baseados em hospitais e tamanhos amostras menores. gráfico de funil e teste de Egger sugeriu que não houve viés de publicação na meta-análise atual (
P
= 0,532).
Conclusões
Os resultados desta meta-análise sugerem que a presença de telômeros mais curtos podem ser um marcador para a susceptibilidade ao câncer humano, mas único maior, estudos bem projeto prospectivos são necessários para confirmar estes achados
Citation:. Ma H, Zhou Z, Wei S, Liu Z, Pooley KA, Dunning AM, et al. (2011) encurtado o comprimento dos telômeros está associada a risco aumentado de câncer: uma meta-análise. PLoS ONE 6 (6): e20466. doi: 10.1371 /journal.pone.0020466
editor: Amanda Ewart Toland, Ohio State University Medical Center, Estados Unidos da América
Recebido: 11 de março de 2011; Aceito: 26 de abril de 2011; Publicação: 10 de junho de 2011
Direitos de autor: © 2011 Ma et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Este trabalho foi apoiado pelo Instituto Nacional de Saúde concede R01 CA131274 e R01 ES011740 (Q. Wei) e CA016672 P30 (The University of Texas MD Anderson Cancer Center). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
telómeros, uma série de repetições em cadeia de nucleótidos TTAGGG, cap nas extremidades dos cromossomas em todas as células eucarióticas [1] e manter a estabilidade do genoma, proibindo eventos fatais, tais como a degradação nucleolítica, cromossómico fusão extremidade-a-extremidade e recombinação irregular [2]. telómeros humanos são, aproximadamente, 10-15 kb em células somáticas e progressivamente reduzido em -30 a 200 pb depois de cada ciclo de divisão mitótica, devido à replicação incompleta de moléculas de ADN lineares e a ausência de um mecanismo de alongamento dos telómeros [3]. Quando os telómeros atingir um comprimento crítico, Rb e de sinalização de p53 são acionados vias para iniciar quer a senescência celular ou a apoptose [4]. Assim, o comprimento dos telômeros tem sido sugerida como um “relógio mitótico celular” que define o número de divisões celulares e tempo de vida celular [1], [5].
Vários estudos têm documentado correlações entre telômeros mais curtos e múltiplos humana doenças associadas com a idade, tais como a doença de Alzheimer [6], enfarte do miocárdio [7], demência vascular [8], cirrose hepática [9], aterosclerose [10], colite ulcerativa [11] e síndromes de envelhecimento prematuro [12]. Além disso, o encurtamento dos telômeros está envolvido no início e progressão de neoplasias em modelos de ratos e estudos funcionais [13], [14]. Por exemplo, os telómeros curtos causar um maior risco de desenvolver cancros epiteliais pela formação de translocações não recíprocas complexos [15], [16], e telómeros em células tumorais e suas lesões precursoras são significativamente mais curto do que em torno células não tumorais . [17], [18]
Embora as evidências a partir de estudos funcionais e em modelos animais apoiam a hipótese de que o encurtamento dos telómeros contribui para o desenvolvimento do tumor, os resultados de estudos de população permanecem em conflito, em vez de conclusiva [19] – [44]. Por exemplo, vários estudos de caso-controle têm investigado a associação entre o comprimento dos telômeros em linfócitos do sangue periférico e risco de câncer de mama [21], [25], [29], [31], [35], [36], [38] ; alguns mostrou que telômeros mais curtos foram associados com o risco aumentado de cancro da mama [31], [38], enquanto outros indicaram associações inversas ou insignificantes [21], [25], [29], [35], [36]. Estes resultados sugerem que qualquer um desses estudos individuais podem ter sido fraca potência para detectar a associação entre o comprimento dos telômeros eo risco de câncer por causa de seus tamanhos de amostra limitados. Além disso, a heterogeneidade subjacente entre os diferentes estudos pode ser explorado em uma meta-análise. Assim, foi realizada uma meta-análise sistemática de 21 publicações relevantes com 11,255 casos e 13,101 controles para estimar o risco de câncer em geral ou o risco específico do cancro associado com o comprimento dos telômeros e para avaliar o potencial heterogeneidade entre estudo destes estudos publicados.
Materiais e Métodos
critérios
estratégia de procura e selecção
Foram utilizadas duas bases de dados eletrônicas (MEDLINE e EMBASE) para identificar todos os estudos de caso-controle publicados até à data sobre uma associação entre o comprimento dos telômeros e o risco de câncer (update última pesquisa, em novembro de 2010, utilizando os termos de pesquisa “comprimento dos telômeros”, “câncer” ou “carcinoma”, e “risco”). Estudos adicionais foram identificados por uma busca hands-on de referências dos estudos originais ou comentários sobre este tema. Os autores também foram contactados directamente, se os dados cruciais não foram relatados nos documentos originais. Estudos incluídos na meta-análise atual teve que seguir os seguintes critérios: escrita em Inglês; desenho caso-controle; informações suficientes necessárias para estimar odds ratio (OR) e seus intervalos de confiança de 95% (IC); independente de outros estudos para evitar dupla ponderação nas estimativas derivadas do mesmo estudo. Além disso, as investigações em indivíduos com disposição câncer-propensos foram excluídos da análise.
Os dados de extração
Dois autores (HM e ZZ) extraíram independentemente os dados e chegou a um consenso sobre todos os itens . As informações a seguir foi extraído de cada relatório: o primeiro autor, ano de publicação, país de origem, etnia, tipo de câncer, o número de casos e controles agrupados por mediana ou quartis de comprimento dos telômeros relativa (T rácio /S), tipo de estudo , fonte de controle métodos (de base populacional e hospitalares), fonte de DNA e de medição para o comprimento dos telômeros. Para os estudos incluindo indivíduos de ascendência racial diferente, os dados foram extraídos separadamente para cada grupo étnico (classificados como caucasianos, asiáticos ou outros). Quando um estudo não indicou que os grupos étnicos foram incluídos ou se era impossível participantes separadas de acordo com os dados apresentados, a amostra foi denominado como de outras populações “. Além disso, as referências envolvidos em diferentes grupos étnicos, diferentes tipos de câncer e instituições diferentes foram divididos em várias amostras de estudo para análises de subgrupos.
síntese de dados quantitativos
O número de casos e controles agrupados pela mediano do comprimento dos telômeros relativa (razão T /S) foi coletado de cada estudo para avaliar o risco de cânceres (RUP e IC 95%). Para cada estudo, um valor médio do comprimento dos telômeros relativa (T rácio /S) nos controlos foi considerado como um ponto de corte dividindo todos os assuntos em dois grupos: o grupo dos telômeros mais longos e o grupo dos telômeros mais curtos. A associação entre o comprimento relativo do telômero (razão T /S) eo risco de câncer foi examinado pelo RUP e ICs de 95% com o grupo dos telômeros mais longos como referência. As análises de estratificação também foram conduzidas por tipo de câncer (se um tipo de câncer foi investigada em menos de três estudos, que seriam fundidas em grupo dos outros cancros ‘), tipo de estudo (retrospectivo e prospectivo), etnia (caucasiana, asiática ou outros ), fonte de controlo (de base hospitalar e tamanho populacional com base) e amostra ( 500, 500-1000 e 1000). cancros relacionados com fumadores foram definidos como aqueles do pulmão, bexiga, cabeça e pescoço, rins e pâncreas; e cancros do sistema digestivo incluídos os do estômago, esófago e cólon. Além disso, os cancros que surgem a partir da bexiga, sites de rim e de próstata foram considerados cânceres do sistema urogenital.
O χ
2-baseado no teste Q foi realizada para avaliar heterogeneidade entre estudo e considerados significativos se
P Art 0,05 [45]. Heterogeneidade também foi quantificada com a heterogeneidade do
I
2 estatística, um valor que indica qual a proporção da variação total entre os estudos é além do acaso, em que 0% indica que não há heterogeneidade observada e valores maiores mostram aumento [46 ]. O modelo de efeitos fixos eo modelo de efeitos aleatórios, com base no método de Mantel-Haenszel [47] eo DerSimonian e método Laird [48], respectivamente, foram usados para combinar os valores de diferentes estudos. Quando
valor P
do teste de heterogeneidade foi ≥0.05, foi utilizado o modelo de efeitos fixos, que assume a mesma homogeneidade do tamanho do efeito em todos os estudos; caso contrário, o modelo de efeitos aleatórios foi mais apropriado, o que tende a proporcionar intervalos de confiança mais largos, quando os resultados dos estudos de constituintes diferem entre si. Para avaliar o efeito de estudos individuais sobre o risco total de cânceres, análises de sensibilidade foram realizados através da exclusão de cada estudo individual e recalcular as RUP e IC 95%. Além disso, uma análise de sensibilidade também foi realizada a cada pela exclusão de três estudos cujas informações correspondentes não estava disponível [21], [25], [35], dois estudos cujo DNA não eram de sangue [20], [34], e três estudos que não usar PCR quantitativa para testar o comprimento dos telômeros relativa (razão T /S) [19], [22], [36]. As parcelas funil invertido e teste de Egger (análise de regressão linear) foram utilizadas para investigar viés de publicação [49]. Toda a análise foi realizada utilizando comentário Gerenciar (v.5.0) e Stata 10.0. Todos
P valores
eram de dois lados.
Resultados
Características de Estudos
Como mostrado na Fig. 1, um total de 146 registros publicados foram recuperadas usando as palavras-chave mencionadas anteriormente nos Métodos, dos quais 26 examinaram a associação entre o comprimento dos telômeros eo risco de câncer. Entre os 26 publicações, cinco foram excluídos ou porque não forneceu os dados disponíveis para extrair o RUP e IC 95% [40], [41], [43], [44] ou os sujeitos eram de predisposição ao câncer-propenso [42 ]. Os restantes 21 publicações de estudos caso-controle continha 29 estudos (estudos de de Wu e Pooley tinha conjuntos de dados de quatro cancros diferentes e McGrath de e estudos de Zheng tinha conjuntos de dados de duas fontes diferentes) [19], [23], [36], [38] . As informações essenciais, incluindo o primeiro autor, ano de publicação, país, etnia, tipo de câncer, o número de casos e controles, tipo de estudo, fonte de controle e fonte de DNA para todos os estudos estão listadas na Tabela 1. Nossa meta-análise incluiu nove cancro da mama estudos [21], [29], [31], [35], [36], [38], quatro estudos da bexiga [19], [20], [23], três estudos de câncer de pulmão [19], [24 ], [34], dois estudos sobre câncer renal [19], [22], dois cancros gástricos [27], [30], dois cancros colo [38] e sete estudos de outros tipos de câncer [19], [26], [ ,,,0],28], [33, 37] (Tabela 1) 32] [] [. Porque alguns controles em uma publicação [19] foram compartilhadas por diferentes tipos de câncer, foi definido como (câncer de cabeça e pescoço, cancro da bexiga, cancro do pulmão e carcinoma de células renais) quatro estudos na análise estratificada por tipo de tumor, mas definido como um estudo em a análise global e análise de estratificação por etnia, tipo de estudo, fonte de controle e tamanho da amostra. No geral, 15 estudos utilizados caucasianos, três asiáticos utilizado e oito utilizados outros grupos étnicos; Além disso, nove estudos eram prospectivos e dezessete foram retrospectiva; 18 estudos foram, foram base hospitalar-base populacional sete, e uma família foi baseada em [21]. A maioria dos estudos forneceram informações correspondentes por idade e /ou outras variáveis, exceto para três estudos [21], [25], [35]. A PCR quantitativa foi o método mais utilizado para medir o comprimento dos telômeros relativa (relação S /T), enquanto três estudos utilizados outros ensaios, incluindo fragmento do sul blot restrição dos telômeros (TRF) e fluorescência quantitativa em abordagens baseadas em hibridação in situ (Q-FISH ) [19], [22], [36]. Além disso, o sangue era a fonte mais comum de DNA, embora outras fontes também foram aplicadas, tais como as células bucais e expectoração [20], [34].
Resultados Meta-análise
Foram obtidos os dados dos telômeros genotipagem de 21 publicações que consistem em 11,255 casos e 13,101 controles. Quando todos os estudos elegíveis foram reunidas num meta-análise, descobrimos que telômeros mais curtos foram significativamente associados com o risco de câncer em geral (OR = 1,35, 95% CI = 1,14-1,60,
P Art 0,001 para heterogeneidade teste,
I
2 = 88%; Fig. 2). Na análise estratificada por tipo de tumor (Tabela 2), as comparações mostraram que indivíduos com telômeros mais curtos tinham um risco de cancro da bexiga (OR = 1,84, 95% CI = 1,38-2,44,
P
= 0,88 aumentado para teste de heterogeneidade,
I
2 = 0%) e câncer de pulmão (OR = 2,39, 95% CI = 1,18-4,88,
P
= 0,009 para o teste de heterogeneidade,
I
2 = 79%); mas não o cancro da mama (OR = 1,04, 95% CI = 0,77-1,40,
P Art 0,001 para teste de heterogeneidade,
I
2 = 92%). Encontramos também a associação entre o comprimento dos telômeros relativa e risco de câncer em geral foi estatisticamente significativa em estudos de indivíduos caucasianos (OR = 1,30, 95% CI = 1,06-1,61,
P Art 0,001 para teste de heterogeneidade,
I
2 = 90%), os indivíduos asiáticos (OR = 2,08, 95% CI = 1,31-3,30,
P Art 0,001 para teste de heterogeneidade,
I
2 = 75%), design retrospectiva (OR = 1,44, 95% CI = 1,13-1,84,
P Art 0,001 para teste de heterogeneidade,
I
2 = 86%), controles de base hospitalar (OR = 2,01, 95% CI = 1,54-2,62,
P
= 0,01 para teste de heterogeneidade,
I
2 = 62%) e tamanhos de amostra (CI OR = 1,51, 95% = 1,06-2,16,
P Art 0,001 para teste de heterogeneidade,
I
2 = 83%) inferior a 500. Além disso, quando os cancros foram agrupados em tipos específicos do local (Fig. 3), os resultados mostraram que a associação permaneceu significativa para os cancros relacionados com o tabagismo (OR = 2,25, 95% CI = 1,83-2,78,
P
= 0,07 para o teste de heterogeneidade,
I
2 = 54%), cancros no sistema digestivo (OR = 1,69, 95% CI = 1,53-1,87,
P
= 0,14 para teste de heterogeneidade,
I
2 = 42%) e no sistema urogenital (OR = 1,73, 95% CI = 1,12-2,67,
P Art 0,001 para teste de heterogeneidade,
I
2 = 78%).
a Alguns controles foram compartilhadas no estudo de Wu
et al
(2003), que incluiu um total de 313 casos e 256 controles
cancros (A) relacionadas ao tabaco.; (B) Os cânceres do aparelho digestivo; (C) Os cancros do sistema urogenital.
heterogeneidade e análises de sensibilidade
Foi observada uma heterogeneidade substancial entre todos os estudos para o risco comprimento dos telômeros e câncer relativa (χ
2 = 215,43,
P Art 0,001, Fig 2).. Portanto, avaliamos a fonte de heterogeneidade por tipo de tumor, etnia, fonte de controle, tipo de estudo e tamanho da amostra, e descobrimos que tipo de tumor e controle de origem tenha contribuído para a heterogeneidade substancial (χ
2 = 9,33,
P
= 0,025 para o tipo de tumor e χ
2 = 9,88,
P
= 0,002 para a fonte de controle, respectivamente), mas não de etnia (χ
2 = 3,90,
P
= 0,143), tipo de estudo (χ
2 = 0,91,
P
= 0,340) eo tamanho da amostra (χ
2 = 1,21,
P
= 0,547). A análise leave-one-out sensibilidade indicou que nenhum estudo mudou as RUP agrupados qualitativamente (dados não mostrados). Além disso, a análise de sensibilidade, sem três estudos cujas informações correspondentes não estava disponível [21], [25], [35], dois estudos cujo DNA não eram do sangue [20], [34], ou três estudos sem o uso de PCR quantitativa testar o comprimento dos telômeros relativa (rácio /S T) [19], [22], [36] não alterou os resultados da meta-análise (OR = 1,48, 95% CI = 1,26-1,74,
P
0,001 para teste de heterogeneidade,
I
2 = 87%; OR = 1,34, 95% CI = 1,12-1,59,
P Art 0,001 para teste de heterogeneidade,
I
2 = 89%; e OR = 1,30, 95% CI = 1,08-1,55,
P Art 0,001 para teste de heterogeneidade,
I
2 = 89%;., respectivamente)
O viés de publicação
Como mostrado na Fig. 4, as formas das parcelas funil parecia simétrico, e teste de Egger sugeriu que não houve viés de publicação na meta-análise atual (
P
= 0,532). Estes indicaram que o viés de publicações podem não ter uma influência significativa sobre os resultados da nossa meta-análise sobre a associação entre o comprimento dos telômeros eo risco de câncer.
Cada ponto representa um estudo independente para a associação indicada.
Discussão
Nesta meta-análise de 11,255 casos de câncer e 13,101 controles de 21 publicações independentes, descobrimos que telômeros mais curtos foram significativamente associados com risco de câncer, especialmente câncer de bexiga e pulmão , associada ao tabagismo-, o sistema digestivo e o sistema urogenital. Além disso, a análise da estratificação também mostrou que a associação foi mais proeminente em estudos de indivíduos caucasianos, assuntos asiáticos, desenho retrospectivo, controles baseados em hospitais, cores e tamanhos de amostras menores.
Os estudos mostraram que os telômeros são fundamentais para a manutenção integridade genómica e que a disfunção do telómero ou encurtamento é uma alteração genética precoce, comum adquiridos no processo de vários passos de transformação maligna [12], [50]. Além disso, a disfunção dos telómeros foi encontrado para ser associado com capacidade de reparação do ADN diminuída e anormalidades citogenéticas complexos [51]. Ambos os estudos em animais e observações clínicas têm demonstrado que os telómeros eram mais curtos associada com risco aumentado de cancros, tais como cancros epiteliais [52], [53], [54]. No entanto, o encurtamento do telômero pode desempenhar papéis conflitantes no desenvolvimento do câncer. Por exemplo, a perda progressiva de repetições teloméricas, com cada divisão celular pode induzir a senescência replicativa e limitar o potencial proliferativo de uma célula, funcionando portanto como um supressor de tumores [12], [55]. Mas, uma vez que os telómeros atingem um comprimento crítico, ele irá resultar em quebra cromossômica, causando instabilidade do genoma e reforçar o potencial de transformação maligna através de ciclos-fusion-ponte quebra [56]. Nesta meta-análise, descobrimos que telômeros mais curtos foram significativamente associados com o risco de câncer, apoiando a hipótese de que o encurtamento dos telómeros excessiva pode desempenhar um papel na aceleração do aparecimento e progressão tumoral.
Embora esta meta-análise mostrou associações significativas entre telômeros mais curtos e risco de câncer em geral, alguns resultados de análise de estratificação nos lembrar de tirar a conclusão com cautela. A análise estratificação por tipo de tumor mostrou que a associação entre telômeros mais curtos e risco de câncer foi significativa no cancro da bexiga, cancro do pulmão, cancros relacionados com o tabagismo e câncer no sistema digestivo e no sistema urogenital, mas não no cancro da mama. Porque a nossa análise a heterogeneidade também mostrou que tipo de tumor que contribuem para a heterogeneidade, estes resultados inconsistentes por tipos de câncer podem envolver diferentes mecanismos carcinogénicos conferidos pela telómeros específicos em tipos específicos de câncer. Diferentes vias biológicas (tais como metabolismo de hormônios, substâncias cancerígenas do tabaco e reparação de danos no DNA) podem interagir com o comprimento dos telômeros, o que resulta em diferentes esforços na suscetibilidade ao câncer. Por exemplo, vários estudos descobriram que o efeito dos telômeros mais curtos no risco de câncer de mama foi significativa para certos subgrupos, como as mulheres na pré-menopausa e as mulheres, com uma capacidade pobre antioxidante [31], mas não para a população em estudo geral [31], [36] ou mulheres na pós-menopausa [29]. A possível explicação pode ser que a diferença de hormônios, principalmente estrógeno, pode afetar a dinâmica dos telômeros através de seus atributos antioxidantes e sua capacidade de estimular telomerase, que pode alongar extremidades dos telômeros [57]. Além disso, tem sido relatado que os telómeros curtos sobre braços de cromossomas específicos podem ser mais importantes para o risco de cancro do que o comprimento total dos telómeros numa célula, e os braços do cromossoma com os telómeros mais curtos foram mais frequentemente encontradas nas fusões de telómeros, levando a instabilidade cromossoma [58], [59]. Para o câncer de mama, anormalidades cromossômicas freqüentes ocorrem principalmente em determinados braços cromossômicos, como ganhos de 1T, 8q, 17q e 20q, e perdas de 8p, 9p, 16q e 17p [60], [61], [62]. Assim, diferentes associações entre o comprimento dos telômeros em geral e risco de diferentes tipos de câncer pode ser devido ao efeito de confusão de grande número de telômeros “irrelevantes” na medição.
Além disso, os resultados da análise da estratificação por outros fatores, incluindo o estudo tipo, fonte de controle e tamanho da amostra, indicou que a associação foi mais proeminente em estudos com modelos retrospectivos, controles baseados em hospitais e tamanhos amostras menores. No entanto, esses estudos sofrem de várias desvantagens importantes, como viés de informação, viés de seleção e menor poder estatístico, que podem ter uma influência substancial sobre os resultados dos estudos por si só e, portanto, em nossa meta-análise também. Especialmente, a diferença entre os estudos com modelos retrospectivos (modelo de efeitos aleatórios: OR = 1,44, 95% CI = 1,13-1,84; heterogeneidade
P Art 0,0001) e projetos potenciais (modelo de efeitos aleatórios: OR = 1,21, IC 95% = 0,93-1,57; heterogeneidade
P Art 0,0001) sugere possíveis vieses nesses estudos com modelos retrospectivos. A maioria dos estudos publicados sobre o comprimento dos telômeros eo risco de câncer eram estudos caso-controle retrospectivo em que as amostras de DNA dos casos foram recolhidos após o diagnóstico de câncer. Isso poderia resultar em viés de causalidade reversa, onde as mudanças no comprimento dos telômeros tecido substituto pode ser uma consequência do câncer e não uma causa. Recentemente, um estudo realizado por Nordfjäll
et al
[63] avaliou o comprimento dos telômeros de sangue em 959 indivíduos no início do estudo e após 10 anos de segue-up, e eles não encontraram diferenças no comprimento dos telômeros (na linha de base ou no follow up) entre os controles e aqueles que mais tarde foram diagnosticados com cancro, que pode desafiar a hipótese de que o comprimento dos telômeros pode predizer o desenvolvimento de tumores mais tarde. Portanto, os resultados de uma associação entre telômeros mais curtos e risco de câncer nesta meta-análise ainda carecem de maior replicação em único grandes estudos prospectivos que evitem ou cuidadosamente abordar potenciais preconceitos.
Limitações
Alguns outros problemas nesta meta-análise também precisam ser abordadas. Em primeiro lugar, diversas variáveis podem afetar o comprimento dos telómeros, como idade, sexo, obesidade, tabagismo, estresse oxidativo e inflamação crônica [12], [64], [65], [66]. No entanto, os resultados desta meta-análise foram baseados em estimativas não ajustadas, porque ou RUP derivados de diferentes estudos não foram ajustadas pelos mesmos fatores de confusão potenciais ou apenas o número de casos e controles foram fornecidas sem informações detalhadas de outras variáveis. Na verdade, nós tentar calcular as RUP sumárias usando RUP ajustados disponível a partir de apenas nove artigos originais [21], [24], [26], [27], [28], [29], [31], [36 ], [39], e descobrimos que não houve alterações substanciais nas RUP reunidas, ajustadas (OR = 1,41, 95% CI = 1,10-1,82,
P Art 0,001 para teste de heterogeneidade,
I
2 = 82,9%). Além disso, há alguma evidência de que o estado do tratamento (quimioterapia ou radioterapia) podem alterar o comprimento dos telômeros [67], [68], e não podemos descartar a possibilidade de tal efeito por causa da informação disponível sobre o status tratamento da doença a partir dos estudos utilizados na análise. Uma análise mais precisa deve ser conduzido, se estavam disponíveis dados individuais, permitindo o ajuste por parte de alguns colegas de variantes e excluindo aqueles pacientes que tinham sido tratados. Em segundo lugar, vários métodos foram usados para medir o comprimento dos telômeros relativa nesses estudos utilizados em nossa meta-análise, incluindo transferência de Southern, Q-FISH e ensaios Q-PCR, o que tornou difícil a comparação direta ou dados do pool de diferentes estudos. Em terceiro lugar, a associação entre o comprimento dos telômeros eo risco de câncer pode ser afetada pelos tipos de tecidos substitutos. Em estudos incluídos nesta meta-análise, utilizou-se DNA a partir de múltiplas fontes, incluindo sangue, células bucais e expectoração (Tabela 1). Embora a maior parte da variação inter-individual no comprimento de telómeros podem ser geneticamente determinada [69], e as células com diferentes origens mostram uma boa correlação intra-individual para o comprimento dos telómeros em indivíduos saudáveis e indivíduos caso [70], [71], isto pode ser discutível para a utilização de células hematopoiéticas a ser um proxy de média do comprimento de telómeros indivíduo, porque a variação de comprimento dos telómeros foi observada dentro de subconjuntos de leucócitos, mas não outros [72]. Portanto, métodos de medição consistentes e utilização dos tecidos substitutos são garantidos em mais estudos sobre o comprimento dos telômeros, que podem fornecer dados comparáveis de diferentes estudos.
evidência estatística Conclusões
A nossa meta-análise previstos associação entre menor comprimento dos telômeros eo risco de câncer humano, em particular para o cancro da bexiga, cancro do pulmão, cancros relacionados com o tabagismo e câncer no sistema digestivo e no sistema urogenital. No entanto, devido às limitações dos estudos originais incluídos na meta-análises, maior, bem concebido estudos prospectivos são necessários para confirmar esses resultados, que podem ajudar a desvendar os mecanismos subjacentes da encurtamento dos telômeros em desenvolvimento e progressão do câncer.