Abstract

antígeno prostático específico (PSA) é amplamente utilizado como um biomarcador de diagnóstico de câncer de próstata (PC) . No entanto, devido ao seu baixo desempenho preditivo, muitos pacientes sem PC sofrem com os danos da agulha biópsias de próstata desnecessárias. O presente estudo tem como objetivo avaliar a reprodutibilidade eo desempenho de um modelo de previsão de risco genético em japonês e estimar a sua utilidade como um biomarcador de diagnóstico em um cenário clínico. Nós criamos um modelo de regressão logística incorporando 16 SNPs que foram significativamente associados com o PC em um estudo de associação do genoma da população japonesa com 689 casos e 749 controles masculinos. O modelo foi validado por dois conjuntos independentes de amostras japoneses que compreendem 3.294 casos e 6.281 controles masculinos. As áreas sob a curva (AUC) do modelo foram 0,679, 0,655, e 0,661 para as amostras utilizadas para criar o modelo e os utilizados para validação. As AUCs não foi significativamente alterada em amostras de PSA com 1-10 ng /ml. 24,2% e 9,7% dos pacientes tiveram odds ratio 0,5 (baixo risco) ou 2 (alto risco) no modelo. Assumindo que a taxa positiva global de agulha biópsias da próstata a ser 20%, as taxas de biopsia positivas foram de 10,7% e 42,4% para os grupos de risco genéticos baixas e altas, respectivamente. Nosso modelo de predição de risco genético para PC foi altamente reprodutível, e seu desempenho preditivo não foi influenciada pela PSA. O modelo poderia ter um potencial de afetar a decisão clínica quando é aplicada a pacientes com PSA gray-zona, que devem ser confirmados em estudos clínicos futuros

Citation:. Akamatsu S, Takahashi A, Takata R, Kubo M , Inoue T, Morizono T, et al. (2012) Reprodutibilidade, desempenho e utilidade clínica de um modelo de previsão de risco genético para câncer de próstata em japonês. PLoS ONE 7 (10): e46454. doi: 10.1371 /journal.pone.0046454

editor: Kin Mang Lau, da Universidade Chinesa de Hong Kong, Hong Kong

Recebido: 19 de junho de 2012; Aceito: 30 de agosto de 2012; Publicação: 10 de outubro de 2012

Direitos de autor: © Akamatsu et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este trabalho foi realizado como parte do Projeto BioBank Japão, que foi apoiado pelo Ministério da Educação, Cultura, Esportes, Ciência e Tecnologia do governo japonês, e foi apoiado em parte pela Research conceder # 22390306 (H. Nakagawa) da Sociedade japonesa para a Promoção da Ciência, pelo Fundo princesa Takamatsu Cancer Research (H. Nakagawa), pela Takeda Science Foundation (H. Nakagawa) e pela Fundação japonesa para a próstata Research (S. Akamatsu). A multi-étnico de coorte (MEC) foi apoiada por Estados Unidos Instituto Nacional de Saúde concede HG004726, CA148537, CA54281 e CA63464. S. Akamatsu é uma Sociedade Japonesa para a Promoção da Ciência Research Fellow. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o câncer de próstata (PC) é a neoplasia maligna não-cutâneo mais frequente nos países ocidentais [1], e sua incidência tem também vindo a aumentar rapidamente nos países asiáticos, incluindo o Japão [2]. Embora fatores ambientais, como ingestão de dieta rica em gordura ou de alto teor calórico pode jogar alguns papéis importantes no PC carcinogênese, os únicos fatores de risco definitivos para PC são a idade, história familiar e etnia [3], [4]. antigénio específico da próstata (PSA) é amplamente utilizado como um biomarcador de diagnóstico para o PC. Os pacientes com PSA acima do valor de corte de 2-4 ng /ml são suspeitos de ter PC e passam por transretal da próstata ou transperineal biópsias por agulha invasivos. No entanto, o desempenho preditivo de PSA é reconhecida para ser desfavorável, especialmente para pacientes com PSA “zona cinzenta” de menos do que 10 ng /ml. Apenas 20-25% dos pacientes com PSA zona cinzenta são histologicamente diagnosticado com PC na biópsia [5], [6], [7]. Por isso, muitos pacientes sem PC sofrem com os danos da próstata biópsias desnecessárias, tais como dor, hematúria, sangramento retal, prostatite, e sepse [8]. A utilidade dos índices compensatórias, como a velocidade do PSA, PSA densidade e livre para rácio total de PSA são limitadas devido à sua dependência de PSA [5], [9], e performances de outros biomarcadores, como PCA3 ainda estão sob investigação [10]. Portanto, novos biomarcadores que podem arriscar estratificar pacientes com PSA cinza-zone para decidir quem deve ser recomendada se submeter a biópsias de próstata são urgentemente necessários.

Recentemente, mais de quarenta loci genômica associada com a susceptibilidade à PC foram identificados por estudos genômicos de associação (GWAS) [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20]. Além de identificar novos genes ou caminhos para esclarecer a etiologia das doenças, informações obtidas a partir GWAS também pode ser utilizado para estimar predisposições a doenças em desenvolvimento [21]. No entanto, o tamanho do efeito, ou odds ratio (OR) de variantes de susceptibilidade comuns identificados por GWAS são geralmente pequenas (1,1-2,0), e a utilidade de cada variante na estimativa susceptibilidade à doença é limitado. Por isso, foram feitos esforços para desenvolver modelos de previsão de risco genéticos incorporando múltiplas variantes de susceptibilidade [22].

Temos anteriormente identificados cinco romance loci associados com PC no GWAS de japoneses, e também informou que, embora 19 da 31 loci então relatados foram replicadas (

P-value Art 0,05) nos japoneses, 12 não foram, confirmando a presença de heterogeneidade étnica na susceptibilidade genética para PC [20]. Alguns dos cinco novos loci temos identificado mais tarde foram replicados em uma população caucasiana em odds ratio menores e alguns não eram [23], [24]. Estes dados sugerem que os modelos de previsão de risco genético deve ser individualizada para cada grupo étnico. No presente estudo, nós criamos um modelo de previsão de risco genético para PC baseado em 16 variantes genéticas que foram associados com PC no GWAS de japoneses, e confirmou a sua reprodutibilidade em dois conjuntos independentes de amostras japoneses. Também testamos o desempenho do modelo em um cenário clínico e estima se o modelo poderia ser clinicamente e praticamente útil para pacientes de risco-estratificação na PSA gray-zona.

Materiais e Métodos

seleção variante genética ea criação de um modelo genético de predição de risco

Entre as variantes de susceptibilidade germinativas 31 PC relatados por julho de 2010, 15 variantes passou o limiar de significância após a correção de Bonferroni (

P

-valor 1.6 × 10

-3) em nosso palco GWAS 1, incluindo múltiplas variantes em

8q24

(Tabela S1) [20]. Há cinco regiões independentes associados com PC no

8q24

[25]. As variantes que apresentaram a associação mais forte no GWAS japonês para cada uma das cinco regiões foram seleccionados para serem incluídos no modelo. Temos anteriormente fine-mapeados chamada Região 2 de

8q24

[26], e rs1456315, que apresentou a associação mais forte com o PC (

P

= 2.00 × 10

-24 , OR = 1,74) nos japonesa nesta região foi escolhida para a região 2 de

8q24

. Cinco novas variantes que nós identificamos no GWAS japonês [20] também foram incluídos, e o total de 16 variantes foram incorporadas a um modelo de previsão de risco genético para PC como variáveis ​​explicativas em um modelo de regressão logística (Tabela 1) .no variantes estavam dentro o mesmo bloco de desequilíbrio de ligação, e todas as variantes seleccionadas não foram correlacionadas com (R

2 0,2) entre si. Para a criação de um modelo de previsão de risco, cada amostra foi marcado para cada uma das 16 variantes com o número de alelos de risco (0, 1, e 2). Um modelo de previsão de risco genético foi criado por meio de regressão logística não condicional incorporando todos os 16 SNPs. odds ratio (OR) foi estimada para cada amostra com base no modelo a partir da seguinte fórmula: onde estão os coeficientes de regressão da cada SNP e são o número de alelos de risco no cada locus SNP. Também avaliamos o nosso modelo de predição genética por duas amostras japonesa independente não define utilizado para a construção do modelo.

Amostras e genotipagem

As características básicas dos participantes do estudo estão resumidos na Tabela 2 . as amostras que foram usados ​​para criar o modelo (

AKY

) foram retirados de Akita-Kyoto Cohort (

AKYC

), incluindo 732 casos e 957 controles [27]. As amostras de casos foram recrutados a partir de pacientes de PC japoneses da Universidade de Kyoto e da Universidade de Akita. Todas as amostras de casos foram diagnosticados histologicamente por patologistas locais, e todos os dados clínicos foram coletados por urologistas locais. As amostras de controle

AKYC

incluiu amostras japonesas coletados dos pacientes do sexo masculino que visitam as clínicas de urologia para os dois hospitais universitários, com excepção PC e outros tumores malignos, e de voluntários saudáveis ​​do sexo masculino visita por exames médicos doenças. Os pacientes do grupo controle tiveram pelo menos um testes de PSA a cada 1-2 anos, juntamente com exames retais digitais. Embora os dados de PSA exatas para cada amostra está faltando, pacientes com PSA 4 ng /mL não foram incluídos nos controles atuais do estudo, exceto aqueles que receberam agulha de biópsia de próstata, juntamente com cirurgia, devido à hiperplasia prostática benigna, e não tinha nenhum tumor maligno no patológica espécime.

AKYC

amostras foram genotipados por ensaios invasoras baseados em PCR multiplex [28]. as taxas de chamadas de exemplo foram 99%, e não havia nenhum desvio do equilíbrio de Hardy-Weinberg para todos os 16 SNPs entre os controlos. Depois de genotipagem, 689 casos com genótipo completo e dados de idade e 749 controles que foram pareados por grupos etários de intervalos de 5 anos foram atraídos para criar o modelo de predição de risco genético. As amostras utilizadas para o 1

estudo de validação st (

BBJ

) foram retirados de fase 2 da nossa GWAS de japonês [20]. Todos os casos de PC e controles do sexo masculino foram obtidos a partir de BioBank Japão no Instituto de Ciências Médicas, da Universidade de Tóquio [29]. Este projecto foi iniciado em 2003 para recolher um total de 300.000 casos que têm pelo menos uma das 47 doenças por uma rede colaborativa de 66 hospitais localizados em todas as áreas do Japão. Do caso 3.001 e 5.415 amostras de controlo machos utilizados para o estudo de replicação no GWAS, os dados de genótipos completos estava disponível para os 16 SNPs em 2.950 casos e 5.235 controles. O 2

nd estudo de validação (

BBJ2

) é um estudo aninhada de caso-controle utilizando amostra retirada BioBank Japão. Os 344 casos de

BBJ2

tinham sido inscritos no BioBank Japão como pacientes com outras do que PC doenças durante 2003-2007 e foram posteriormente diagnosticados com PC durante os períodos de acompanhamento (no máximo 7 anos). Os 1.045 controles de

BBJ2

foram retirados de 14,541 amostras de machos utilizados em GWAS por 18 outros do que PC doenças. Os controles foram pareados por idade de intervalos de 5 anos e pelos anos de acompanhamento com os casos: proporção de 1:03 controle. As amostras de casos BBJ2 foram genotipados para os 16 SNPs por ensaios invasoras baseados em PCR multiplex. O

BBJ2

amostras de controlo foram genotipados usando Illumina HumanHap550v3 ou Human 610-Quad Bead Chip. Para o

BBJ2

amostras de casos e controles, os níveis de linha de base-PSA foram medidos usando seus soros reunidos no momento da inscrição para BioBank Japão pela quimioluminescente ensaio imunoenzimático (CLEIA).

ética Declaração

o projeto de pesquisa ea coleta de amostras foram aprovados pelos comitês de ética no Instituto de Ciências Médicas, da Universidade de Tóquio, Yokohama Instituto de RIKEN, Universidade de Kyoto, Universidade de Akita, University of Southern California, e Universidade do Havaí. consentimento informado por escrito foi obtido de todos os indivíduos.

análise (ROC)

Receiver operating characteristic

Nós usamos ambiente estatístico R versão 2.61 para análise. pacote de R Epi e Proc foram usadas para desenhar gráficos ROC e calcular áreas sob a curva (AUC). As AUC foram comparados estatisticamente pelo teste de DeLong emparelhado ou não pareado.

Cálculo das taxas de biópsia por agulha positiva da próstata em determinados cortes

Assumindo que a taxa de biópsia por agulha de próstata positivo antes predição de risco genético para ser de 20% [5 ], [6], [7], a taxa de biópsia da próstata positivo para a população de risco, ou o valor preditivo positivo é de (0,2 sE) /{0,2 sE + 0,8 (1-SP)} e taxa de biópsia da próstata positivo para o não-risco população, ou (valor preditivo 1-negativo) é de 0,2 (1-sE) /{0,2 (1-sE) 0,8 SP}, onde sE e SP são a sensibilidade ea especificidade do modelo de predição genética a um valor de corte arbitrário.

resultados

Reprodutibilidade e potencial discriminatório do modelo de previsão de risco genético

os coeficientes de regressão do modelo de predição de risco foram positivos para todas as 16 variantes, exceto rs620861, indicando que o risco alelos das variantes seleccionadas com base na nossa stage1 de GWAS são factores de risco positivos em

aky

amostras excepto no rs620861 (Tabela 1). rs620861 está no chamado bloco 3 de

8q24

, e foi relatada pela primeira vez como um locus de susceptibilidade-PC em um GWAS de ascendência Europeia, e foi confirmado estar associada com o PC na fase 1 do nosso GWAS de o japonês. Embora esta variante mostrou associação negativa com PC no

AKY

amostras, a associação foi ligeiramente positivo em

BBJ

e

BBJ2

, bem como na meta-análise dos três conjuntos de amostras utilizado no presente estudo (Tabela S2), indicando que a associação negativa desta variante com risco de PC em

AKY

amostras pode ser devido ao viés de coleta de amostras.

a AUC ea intervalo de confiança de 95% (CI) do modelo de predição de risco foi 0,679 (0,651-0,706) para o modelo de construção de conjunto de amostras

AKY

. Nós aplicamos este modelo de predição de risco PC a outros dois conjuntos de amostras japonesa independentes,

BBJ

e

BBJ2

, e as AUC foram 0,655 (0,643-0,668) para

BBJ

, 0,661 (0,628-0,693) para

BBJ2

, e 0,659 (0,649-0,67), quando todos os três conjuntos de amostras foram combinadas (Figura 1). Não houve diferenças estatisticamente significativas na AUC entre os conjuntos de amostras, indicando alta reprodutibilidade da performance preditiva deste modelo de previsão de risco de PC nos três conjuntos de amostras independentes. O modelo de predição de risco também mostrou reprodutibilidade semelhante (AUC 0,655, IC 95% 0,631-,679) quando foi aplicada a um conjunto de amostras de japonês do multi-étnicos Cohort no Havaí e Califórnia (26) (

MEC

, 980 casos e 1.005 controles) (Figura S1).

as AUCs do modelo e intervalos de confiança de 95% são indicados. As AUCs do

BBJ Comprar e

BBJ2 Quais são estatisticamente em comparação com a de

AKY

, e

P

-Valores são relatados. (X: o logaritmo de odds ratio com o melhor corte, Sens: sensibilidade do modelo com o melhor corte, Spec:. ​​Especificidade do modelo com o melhor corte)

Quando examinamos o distribuição de OR estimados a partir do modelo de predição de risco em todas as amostras utilizadas no presente estudo (

BBJ

,

BBJ2

, e

AKY

), há quase era de dez dobre diferença no RUP entre aqueles na parte superior e inferior 5 percentual da população (Figura S2A). As RUP das amostras de casos foram modestamente, mas significativamente maior do que os controles (Figura S2B).

O desempenho de previsão do modelo de risco genético não é influenciada pelo nível sérico de PSA

A seguir, avaliou o desempenho de previsão do modelo nas amostras com PSA sérico 1-10 ng /ml, onde as decisões para avançar para biópsias por agulha de próstata são muitas vezes difíceis de fazer. Como os dados de PSA no soro das amostras de controlo não estavam disponíveis no

AKY

e

BBJ

, o desempenho preditivo foi analisada utilizando as amostras de casos com PSA 1-10 ng /ml e todos os controles. Na

BBJ2

amostras do estudo caso-controle, o nível de PSA no soro foi medido para todas as amostras de estudo e controle, e aqueles com PSA 1-10 ng /ml foram utilizados para análise. Como resultado, as AUCs do modelo de predição de risco foram 0,676 (0,642-0,71) para

AKY

, 0,643 (0,617-0,669) para

BBJ

, e 0,655 (,608-,703) para

BBJ2

(Figura 2). Estes dados não foram estatisticamente diferentes dos AUC observada quando as amostras não estavam confinados aos PSA com 1-10 ng /ml, indicando que o desempenho preditivo do modelo de risco não é significativamente influenciada pelo nível de PSA no soro. O desempenho de previsão do modelo de risco também não foi influenciado pelo nível de PSA no soro em

MEC

(AUC 0,683, IC 95% 0,631-,734 para as amostras com PSA 1-10 ng /ml) (Figura S1). Além disso, não houve correlação entre a PSA ea OR calculado a partir de nosso modelo de predição de risco (r

2 = 0,02) (Figura S3)

Em (A)

AKY Comprar e (B )

BBJ

, amostras de casos com amostras de PSA 1-10 ng /ml e todo o controle são usados ​​para análise. Em (C)

BBJ2

, as amostras se limitam àqueles com PSA 1-10 ng /ml em ambas as amostras de controlo e de caso. As AUC dos intervalos de confiança modelo e 95% são indicados. Em cada um dos conjuntos de amostras, as AUCs são comparadas estatisticamente com as AUCs quando o nível de PSA do soro não está confinada (como mostrado na Figura 1), e

P

-Valores são relatados.

a aplicação do modelo de predição genética em um cenário clínico

utilidades clínicas e práticas de biomarcadores não pode ser avaliado apenas pela sensibilidade, especificidade, ou AUC. A prevalência da doença a ser testado ou probabilidade pré-teste também tem de ser considerado. Para avaliar a utilidade clínica do modelo de previsão de risco genético em indivíduos com PSA cinza-zone, calculamos as probabilidades de biópsias por agulha positiva da próstata nos grupos de risco geneticamente altos e baixos em vários cut-off ou valores assumindo que a probabilidade global de positivo biópsias por agulha de próstata é de 20%, um valor típico em pacientes com cinza-zone PSA [5], [6], [7]. Como resultado, houve mais de duas vezes nas taxas de diferença de biópsia da próstata positivas entre os grupos de alto e baixo risco, em qualquer corte ou Valor (Tabela 3). No corte OR de 0,5, 24,2% da população foi classificada como de baixo risco, ea probabilidade de uma biópsia da próstata positiva foi de 10,7%. Por outro lado, no ponto de decisão OR de 2,0, 9,7% da população foi classificada como de alto risco, e a probabilidade de uma biopsia positiva foi de 42,4%. Estas estimativas indicam que embora a AUC do modelo de predição genética não é alto como um biomarcador, pode ser clinicamente e praticamente útil quando ela é aplicada em uma situação limitada onde probabilidade pré-teste é relativamente alta, tal como no PSA zona cinzenta .

Discussões

o PSA é uma proteína secretada especificamente da próstata, e tem sido amplamente aceito como um biomarcador de soro para PC. No entanto, outras condições médicas, tais como a hipertrofia prostática benigna e a inflamação pode provocar elevação de PSA no soro [30]. Assim, a especificidade do diagnóstico de PSA é bastante baixa, especialmente em níveis de linha de fronteira de PSA, ou “zona cinzenta”. Os pacientes com suspeita de PC por rastreio PSA geralmente submetidos a biópsia por agulha de próstata, que é um procedimento invasivo que acompanham complicações, alguns dos quais são graves. Além disso, recentes estudos randomizados controlados têm mostrado pouco ou nenhum benefício do teste de PSA em estender a sobrevida específica para o câncer [31], [32]. fardo económico de biópsias por agulha de próstata, seguido de excesso de diagnósticos e tratamento excessivo para PC, é outro problema grave desde estima-se que a cada ano, mais de um milhão de pacientes submetidos a biópsias por agulha de próstata em os EUA, um procedimento que custa US $ 500-1000 para cada [ ,,,0],33], [34]. Portanto, há uma controvérsia mundial sobre o exame de PSA e biomarcadores adicionais que podem identificar melhor os pacientes que necessitam de biópsias por agulha de próstata definitivamente são necessários.

O risco de PC é 2,5 vezes maior nos pacientes com história familiar positiva de PC em seus parentes de primeiro grau [35]. No entanto, apenas uma pequena proporção de pacientes têm conhecido história familiar positiva de PC em asiáticos, incluindo o Japão [36], [37], e coleção de história familiar detalhada é muitas vezes problemática. Em nossa GWAS do japonês, que inclui 4.584 PC, apenas 6,6% dos pacientes tinham história familiar positiva de PC, e os dados que faltava em 15,5% dos pacientes. Contrariamente, modelos de previsão de risco com base em informação genética facilmente acessível pode ser aplicado para a população em geral. Além disso, ao contrário de outros biomarcadores que apresentam algum grau de flutuação que possam afectar a sua reprodutibilidade, escores de risco genéticos são estáveis ​​em cada indivíduo. Até agora, poucos estudos têm estudado a reprodutibilidade de modelos de previsão de risco genéticos usando conjuntos independentes de amostras. Embora reprodutibilidade de modelos de previsão de risco genéticos poderiam ser afetados pelo viés de recolha de amostras, utilizando conjuntos independentes de amostras que têm mostrado que o nosso modelo é altamente reprodutível em um único grupo étnico. Na verdade, o nosso modelo mostrou reprodutibilidade semelhante quando foi aplicada a um conjunto de amostras de japonês do multi-étnicos Cohort no Havaí e Califórnia (

MEC

). Esses dados justificam o desempenho preditivo semelhante de nosso modelo em outra população japonesa ou a população do leste asiático também.

predição de risco genético da PC foi relatada pela primeira vez usando apenas cinco variantes de susceptibilidade comuns [38]. O modelo foi estabelecido por simples contagem do número de alelos de risco. Subsequentemente, os modelos incorporaram aumento do número de variantes, e modelos de regressão logística foi adaptado para ter em conta o tamanho do efeito de cada variante [39], [40], [41]. No presente estudo, nós também criamos um modelo baseado na análise de regressão logística passo a passo. Quando comparado com o modelo incorporando 9 das 16 variantes que permaneceu significativo em um modelo passo a passo, o desempenho de previsão do modelo incluindo todas as 16 variantes foi modesta, mas estatisticamente significativamente superior (Figura S4). Mais de quarenta variantes PC susceptibilidade têm sido relatados até agora, e ainda mais resta a ser identificado. A inclusão de novas variantes recentemente identificados para ser associada com o PC é esperado para melhorar ainda mais o desempenho do modelo preditivo, embora cuidadosa selecção das variantes com base em estudos de associação em cada grupo de origem é necessária. É de notar, mesmo quando nós incluímos apenas 16 PC variantes de susceptibilidade identificados para ser associado com PC em GWAS de japoneses, uma variante mostrou associação negativa com o PC nas amostras utilizadas para criar o modelo de predição de risco, sugerindo que uma variante com efeito muito leve iria mostrar qualquer associação positiva ou negativa, em amostra de diferentes conjuntos mesmo em um único grupo de origem, o que pode diminuir o desempenho de previsão do modelo.

ainda há um grande debate sobre a utilidade clínica de modelos de previsão de risco genético. As performances preditivos globais de modelos de previsão de risco genéticos, como avaliadas por análise ROC são geralmente modesta, já que a distribuição das RUP entre o caso e controles em grande parte se sobrepõem. No entanto, tem sido implicado no cancro da mama que modelos de previsão de risco genético poderia ser útil clinicamente entre um subconjunto de pacientes de alto risco [42]. Em caso de PC, os pacientes podem estar usando PSA estratificada de risco e modelos de previsão de risco genético pode ser um marcador compensatória útil a PSA gray-zona, onde os pacientes têm risco relativamente elevado de PC, bem como a capacidade de diagnóstico da PSA é a mais baixa. Além disso, os PCs são de crescimento geralmente lento, e mesmo se os pacientes com PC são falsas classificados negativamente como de baixo risco por um modelo de predição genética, eles ainda podem ser seguidos com medidas de PSA de série, e pode ter biópsia da próstata com o aumento do PSA antes de atingir estágios avançados, excepto em raros casos de tumor muito agressivo. Identificação de PCs agressivos é outra questão importante no diagnóstico PC. A maioria das variantes PC susceptibilidade identificadas por GWAS ficaram aquém de discriminar agressiva a partir de PCs não agressivos [43], e não houve diferença significativa na distribuição das RUP entre os PCs agressivos e não agressivos em nosso modelo de predição de risco genético, bem (Figura S5). biomarcadores adicionais que podem discriminar PCs agressivas e indolentes devem ser exploradas.

A circunstância em que os biomarcadores são aplicados também é importante na avaliação dos seus valores clínicos. Quando a prevalência da doença é muito baixo, mesmo com um marcador muito elevada sensibilidade e a especificidade de baixo mostra o valor preditivo positivo. Uma vez que o valor preditivo global de modelos de previsão de risco genéticos são baixos, é importante utilizar o modelo numa situação em que a prevalência da doença ou probabilidade pré-teste é relativamente alta. Nós demonstramos que o desempenho preditivo do modelo de previsão de risco genético não é afectada por níveis de PSA no soro, e que o modelo pode ser utilizado em pacientes com PSA cinzento-zona, onde há normalmente 20-25% de probabilidade de uma próstata positiva biópsia por agulha. Recentemente, algumas variantes comuns foram relatados para ser associado a nível sérico de PSA [44], e dois deles, rs10993994 em

10q11 Comprar e rs7501939 em

17q12

foram incluídos em nosso risco genético modelo de previsão. Presume-se que o pequeno tamanho do efeito dessas variantes no nível de PSA não afetou significativamente o desempenho preditivo geral do nosso modelo de predição de risco de PSA gray-zona. Alguns outros estudos que avaliaram um modelo incorporando PSA e genética têm argumentado que havia apenas pequeno aumento na AUC quando foi adicionada a informação genética [45]. No entanto, PSA flutuação é problemática em PSA cinza-zone, e é possível que o verdadeiro efeito da combinação de PSA com a informação de risco genético é confundida por essas variações de PSA.

Temos demonstrado que, enquanto o modelo de risco genético pode não ser útil clinicamente em todos os pacientes com PSA cinzento-zona, pode influenciar largamente a tomada de decisão numa porção de pacientes. Em nossa simulação clínica, 24,2% dos pacientes apresentaram OR 0,5, e esses pacientes tiveram 10,7% de chance de ser positivo após a biópsia por agulha de próstata. Considerando-se as complicações de biópsias por agulha de próstata, esses pacientes podem escolher PSA de série seguimento ao invés de biópsia por agulha de próstata imediata. Por outro lado, 9,7% dos pacientes com ou 2, que têm mais de 42,4% de chance de ser positivo para câncer de próstata, pode optar por realizar a biópsia de agulha de próstata imediata. Embora o modelo de previsão de risco genético deve ainda ser avaliada prospectivamente em clínicas, nossos dados sugerem que ele pode ser um biomarcador adicional que pode arriscar-estratificar os indivíduos em PSA gray-zona em japonês, levando a medicina personalizada.

Conclusões

Nós criamos um modelo de previsão de risco genético com base em 16 variantes comuns mostrados para ser associado com PC em GWAS japonês. O modelo foi altamente reprodutível e seu desempenho preditivo não foi afetada pela PSA. O modelo tem um potencial para ser um biomarcador clinicamente útil que pode arriscar estratificar pacientes com PSA gray-zona, que devem ser confirmados em estudos prospectivos futuros.

Informações de Apoio

Tabela S1.

resumo dos resultados dos anteriormente relatados SNPs associados com a suscetibilidade ao câncer de próstata em GWAS dos japoneses.

doi: 10.1371 /journal.pone.0046454.s001

(DOCX)

Tabela S2.

Os resultados do estudo de associação para rs620861.

doi: 10.1371 /journal.pone.0046454.s002

(DOCX)

Figura S1.

Reprodutibilidade do modelo em

MEC

amostras japoneses. Curvas ROC do modelo de predição de risco em um conjunto de amostras japonesas do multi-étnicos Cohort no Havaí e Califórnia (

MEC

). painel da direita mostra a curva ROC quando foram utilizadas todas as amostras. O painel esquerdo mostra a curva ROC para as amostras com PSA 1-10 ng /ml (apenas as amostras de soro cujos níveis de PSA eram conhecidos antes de genotipagem estão incluídos). As AUCs do modelo e intervalos de confiança de 95% são indicados

doi:. 10.1371 /journal.pone.0046454.s003

(TIF)

Figura S2.

Distribuição das odds ratio estimado a partir do modelo de previsão. (A) Distribuição das odds ratio em todas as amostras de casos e controles usados ​​para análise no presente estudo. Odds ratio em cada percentil da população é descrito. (B) Distribuição das odds ratio no caso (vermelho) e controle (azul) amostras são plotados. A diferença de odds ratio entre o caso e controles são comparados estatisticamente pelo aluno de

t

-teste, eo

P

-valor é relatado

doi:. 10.1371 /journal.pone.0046454 .s004

(TIF)

Figura S3.

Correção entre o nível de PSA no soro e OR. nível sérico de PSA e OR são traçados para todas as amostras de estudo e controle com a PSA 1-10 ng /ml, e o coeficiente de correlação (R ​​

2) é indicado

doi:. 10.1371 /journal.pone.0046454. S005

(TIF)

Figura S4.

Um modelo de predição de risco criado por regressão logística passo a passo. análise ROC de um modelo de predição de risco criado por regressão logística passo a passo. 9 variantes que permaneceram significativas foram incorporadas ao modelo. A trama ROC baseia-se nos dados combinados de todos os três conjuntos de amostras utilizadas no presente estudo. A AUC dos intervalos de confiança modelo e 95% são indicados. A AUC do modelo é estatisticamente comparada com a do modelo criado por regressão logística não condicional com base em 16 SNPs pelo teste de DeLong, eo

P

-valor é relatado

doi:. 10.1371 /journal.pone .0046454.s006

(TIF)

Figura S5.

A distribuição de odds ratio em tumores fortes e não de alto risco. Distribuição das odds ratio em

AKY

são representados separadamente no alto (vermelho) e tumores de risco não-alta (azul). tumores de alto risco correspondem a uma das seguintes critérios; PSA≥20, ou GS≥8, ou stage≥C clínica. odds ratio entre tumores fortes e não de alto risco são comparados estatisticamente pelo aluno de

t

-teste, eo

P

-valor é relatado.

Y

-axis mostra frequência acumulada

doi:. 10.1371 /journal.pone.0046454.s007

(TIF)

Reconhecimentos

Agradecemos Ms. Yoko Mitobe no Departamento de Urologia da Universidade de Akita e Ms. Megumi Kishida no Departamento de Urologia, Universidade de Kyoto para a gestão da amostra e coleta de dados clínicos. Também somos gratos aos membros do projeto BioBank Japão e pelo Rotary Club de Osaka-Midosuji Distrito 2660 do Rotary International no Japão para apoiar nosso estudo.