Abstract
sintomas adversos comuns de câncer e quimioterapia são um importante problema de saúde; A principal delas é a dor, com opióides, incluindo fentanil transdérmico a base do tratamento. ativação imune inata tem sido implicado em geral, dor, analgesia opióide, disfunção cognitiva, e os sintomas do tipo de doença relatados por pacientes com câncer. Nosso objetivo foi determinar se polimorfismos genéticos em vias de ativação neuroimunes alterar as relações de resposta à concentração de fentanil no soro para controle da dor, disfunção cognitiva, e outros sintomas adversos, em pacientes com dor do câncer. pacientes com dor do câncer (468) receber fentanil transdérmico foram genotipados para 31 polimorfismos de nucleotídeo único em 19 genes:
CASP1
,
BDNF
,
CRP
,
LY96
,
IL6
,
IL1B
,
TGFB1
,
TNF
,
IL10
,
IL2
,
TLR2
,
TLR4
,
MyD88
,
IL6R
,
OPRM1
,
ARRB2
,
COMT
,
STAT6
e
ABCB1
. gradual regressão linear generalizada Lasso e para trás foram usadas para identificar preditores não-genéticos e genéticos, respectivamente, do controle da dor (média Dor Inventory 4), disfunção cognitiva (Mini-Exame do Estado Mental ≤ 23), a resposta doença e opióide adverso queixa evento. concentrações séricas de fentanilo não prever variabilidade entre paciente nestes resultados, nem fatores genéticos prevêem o controle da dor, a resposta doença ou opióide queixa evento adverso. Portadores do
MyD88
variante rs6853 tinham metade da probabilidade de ter disfunção cognitiva (11/111) do que os pacientes do tipo selvagem (69/325), com um risco relativo de CI 0,45 (95%: 0,27-0,76 ), quando representando preditores não-genéticos major (idade, Karnofsky score funcional). Isto apoia o envolvimento de sinalização imune inata na disfunção cognitiva e identifica vias de sinalização MyD88 como um foco potencial para prever e reduzir a carga de disfunção cognitiva em pacientes com dor do câncer
Citation:. Barratt DT, Klepstad P, Dale O, Kaasa S, Somogyi AA (2015) imunitário inatas Sinalização Genética da dor, Disfunção Cognitiva e sintomas de doença em dor do câncer pacientes tratados com fentanil transdérmico. PLoS ONE 10 (9): e0137179. doi: 10.1371 /journal.pone.0137179
editor: Chang-Qing Gao, Centro Universitário do Sul, CHINA
Recebido: 19 de junho, 2015; Aceito: 14 de agosto de 2015; Publicação: 02 de setembro de 2015
Direitos de autor: © 2015 Barratt et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Data Availability: Devido à identificação informações do paciente, os dados estão disponíveis, a pedido da Cuidados Paliativos Rede Europeia de Investigação, que é responsável para o Estudo de opióides farmacogenética europeia coordenada através Hospital Universitário St. Olav’s, Universidade de Trondheim, Noruega (contacto: [email protected]).
Financiamento: o Conselho Norueguês de Pesquisa e sexta-quadro da União Europeia (Contrato nº 037.777; https://www.forskningsradet.no/en/Home_page/1177315753906; PK OD SK) e do National Health and Medical Research Council of Australia (Project Grant 1.011.521; https://www.nhmrc.gov.au/; AAS) apoiou financeiramente o estudo EPOS
competir interesses: os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
Os sintomas mais comuns de câncer e seu tratamento são eles próprios um grande problema de saúde; A principal delas é a dor [1]. Os opióides são o pilar do tratamento da dor oncológica, mas muitos pacientes com câncer experimentam alívio inadequado da dor e /ou efeitos adversos opióides que reduzem a sua qualidade de vida [2,3].
fentanil transdérmico é um forte analgésico opióide direcionados para doentes com necessidade de analgésicos estáveis [4]. É comumente prescritos para o tratamento da dor moderada a grave do cancro [3], mas tem limitações semelhantes à morfina por via oral no que respeita ao controlo inadequado da dor e efeitos adversos [5]. A experiência clínica mostra que a individualização é a chave para o tratamento bem sucedido de opióide. Isto é devido ao “índice terapêutico estreito, bem como a grande variabilidade inter-individual na sua farmacocinética (PK) e farmacodinâmica (PD), e os pacientes ‘opióides sensibilidade à dor, fenótipo, percepção e aceitação. A genética pode contribuir para a variabilidade na esses fatores ea resposta opióide assim variável [6].
O Estudo Europeu de opióides farmacogenética (EPOS) foi um esforço multinacional de colaboração para identificar os fatores, principalmente genéticas, que determinam exigências de opióides para moderada dor oncológica grave [7]. Numa sub-análise de dados, EPOS Klepstad et ai. (2011) mostraram que as doses necessárias fentanil transdérmico para dor do câncer não estão associados a variabilidade genética em opióide clássica e neuronal sinalização genes, mas com polimorfismos no
STAT6
; um ativador de transcrição fator-responsive citocina e crescimento [7]. Essas descobertas levantam a questão de saber se a variabilidade genética em vias de sinalização opióide não-clássicas, designadamente os envolvidos na reatividade imunológica, pode ter impacto sobre a resposta fentanil em pacientes com dor do câncer.
Há evidências crescentes de que os opióides, incluindo fentanil, bem como os padrões endógenos associados a danos moleculares (amortece) e inflamação periférica associada a dano tecidual de câncer ou quimioterapia, podem ativar as células imunes inatas centrais (isto é, as células da glia), através da família de receptores toll-like (TLR) de receptores de reconhecimento de padrões (por exemplo, TLR4) [8-11]. liberam citocinas glia ativada, quimiocinas, DAMPS e outros mediadores inflamatórios que ativam outra glia, pode facilitar a infiltração de células imunes periférica para o SNC, e modificar a atividade neuronal [12]. Por exemplo, mediadores imunes divulgados pela glia ativada e infiltração de células imunes periféricas pode aumentar a excitabilidade neuronal, levando à sensibilização central e aumento da sinalização nociceptiva. Isso normalmente se manifesta como hiperalgesia e /ou alodinia que adiciona um componente patológico de dor fisiológica associada a danos nos tecidos (especialmente neuronal), e é uma grande barreira para a analgesia opióide eficaz a longo prazo [9,10,12].
Outros sintomas comuns de dor experimentados por pacientes do cancro (por exemplo, náuseas, fadiga, depressão) estão altamente correlacionados e característico de respostas de doença induzida por citocinas, sugerindo um mecanismo de neuroinflamatória partilhada [13]. administração citocina pró-inflamatória tem também sido mostrado induzir disfunção cognitiva em ratinhos, e imunoterapia de citoquinas inflamatórias está associada com incidência significativamente maior de disfunção cognitiva em pacientes com cancro, quando comparado com agentes citotóxicos primariamente [14].
Por conseguinte, é nossa hipótese que a variabilidade genética em inatas de ativação e inflamação vias imunes contribui para a variabilidade entre pacientes no controle da dor e sintomas adversos entre pacientes com dor do câncer que receberam fentanil transdérmico. O objetivo deste estudo foi investigar se os polimorfismos comuns em genes envolvidos na ativação imune inata, sinalização inflamatória e consequente adaptação neuronal, alterar as relações de resposta à concentração de fentanil no soro para controle da dor, disfunção cognitiva, e queixa sintoma adverso (resposta doença e efeitos colaterais de opióides), em pacientes com dor do câncer de EPOS em fentanil transdérmico.
Materiais e Métodos
assuntos
EPOS é um multicêntrico (17 centros em 11 países europeus) colaborativas estudo de 2294 doentes oncológicos com doença maligna tratado com um opióide para dor moderada a grave (passo III na escada de tratamento da OMS para a dor do câncer [15]). Todos os pacientes EPOS foram mais de 18 anos de idade, teve uma doença maligna verificada, e foram tratados com opióides regulares para a sua dor do câncer para uma duração mínima de 3 dias. EPOS foi conduzido de acordo com a Declaração de Helsínquia, o protocolo foi aprovado pelo comitê de cada centro de estudo local de ética (Comitê Regional de Investigação Médica Ética, Central Norway Autoridade de Saúde, o número de referência Protocolo: 119-03, aprovado 27.09.03), e cada participante fornecida por escrito, o consentimento informado [7].
Os indivíduos selecionados para esta análise do estudo eram um subconjunto de participantes de EPOS mantidos com fentanil transdérmico para controle da dor.
a selecção de amostras
Dos participantes EPOS, 728 foram tratados com fentanil transdérmico e pré-seleccionados para o estudo atual. Destes, os pacientes foram excluídos da análise porque receberam fentanil não transdérmico para dor break-through durante o período de estudo (n = 15), foram amostras de sangue em falta (n = 6), foram dados sobre as concentrações séricas de fentanilo em falta (n = 9), foram amostras em falta para a avaliação genética (n = 8) e /ou tinham uma dose de fentanil claro (n = 14). Os farmacogenética PK dos 676 pacientes restantes foi publicado anteriormente pelos autores [16]. Para o presente estudo, os doentes foram excluídos se, adicionalmente, que foram programados outros opióides, além de fentanil (n = 110) e /ou não caucasianos (n = 10). Os pacientes que receberam diferentes de fentanil, ou opióides fracos opióides inovadoras, nas 24 horas anteriores não foram excluídos. Dos 556 pacientes restantes, 468 tinham dados necessários para a análise de pelo menos uma medida de resultado (394 para todas as medidas de resultados) e foram incluídos no estudo análises finais.
A coleta de dados a partir de EPOS
os dados do paciente ponto única vez relevantes utilizados para o presente estudo são apresentadas na Tabela 1, além de dor média avaliada utilizando o Inventário Breve de dor (BPI) [17]; e função cognitiva avaliada usando o Mini-Exame do Estado Mental (MMSE) [18,19]. agrupamento genético de pacientes EPOS em 4 principais subgrupos ascendência européia foi determinada anteriormente [20]. Uma lista completa dos dados do paciente tomadas como parte do estudo EPOS original está em [7].
A genotipagem
O DNA foi extraído do sangue total tratado com EDTA [7]. Os pacientes foram genotipados para os 20 SNPs seguintes em 14 genes usando um personalizado Sequenom MassARRAY (Iplex GOLD) painel multiplex concebido e implementado no Centro Australiano Genome Research (Brisbane, Austrália) [25]: inata à ativação imune
TLR4
(rs4986790, rs4986791);
TLR2
(rs3804100);
MD2
(
LY96
) (rs11466004);
MyD88
(rs6853). mediators- inflamatória
IL1B
(rs1143627, rs1143634, rs16944);
CASP1
(
ICE
) (rs554344, rs580253);
IL6
(rs10499563);
IL6R
(rs8192284);
IL10
(rs1800871, rs1800896);
IL2
(rs2069762);
CRP
(rs2794521);
TGFB1
(rs11466314, rs1800469);
TNFA
(rs1800629). adaptation- neuronal
BDNF
(rs6265).
A reprodutibilidade do painel multiplex foi confirmada por re-genotipagem de 100 pacientes escolhidos aleatoriamente (99% para rs1143634 e 100% para todos os outros SNPs).
COMT
(rs4680),
OPRM1
(rs1799971),
ARRB2
(rs3786047, rs1045280, rs2271167, rs2036657),
STAT6
(rs3024971, rs167769) e
ABCB1
(rs1045642, rs2235013, rs1128503, rs4437575, rs2235033, rs1202170, rs7802773) SNPs foram previamente genotipados [7]. Para
ABCB1
, única rs1045642, rs2235013 e rs1128503 foram incluídos na análise final baseado em evidências existentes de associações fenótipo e perto desequilíbrio completo de ligação (LD) (r
2 ≥ 0,9) com a outra
ABCB1
SNPs.
Detalhes de locais SNP e nucleótidos /mudanças de aminoácidos são indicados no quadro S1.
a análise dos dados
os dados foram analisados usando o R estatística programa [26] salvo indicação em contrário. O teste do qui-quadrado foi usado para testar desvios de genótipos de Hardy-Weinberg.
dados descritivos dos pacientes foram resumidos como média ± desvio padrão (SD) e gama (mínimo ao máximo), ou como contagens, conforme apropriado .
As medidas de resposta fentanil
patológico, variáveis fisiológicas e genéticas foram investigadas por sua associação com quatro medidas de resposta fentanil:. “controle da dor”; “Disfunção cognitiva”; “A resposta doença”; e “opióides evento adverso queixa”
Pacientes com dor média de 3 ou menos medidos numa NRS de 11 pontos no BPI foram categorizados como tendo “controle da dor.”; pontuações mais altas foram categorizados como dor inaceitável [27]. Pacientes com MMSE total de 23 ou menos foram categorizadas como “disfunção cognitiva” [18,27]. Os pacientes que relataram dois ou mais dos seguintes foram categorizados como “resposta doença”: náuseas ≥ (náuseas e vómitos escalas EORTC QLQ-C30) 50; cansaço ≥ 3 (item de EORTC QLQ-C30 “Você estava cansado?”); e depressão ≥ 3 (item de EORTC QLQ-C30 “Será que você se sentir deprimido?”).
Com base em estudos anteriores EPOS, os pacientes foram classificados como “opióide queixa evento adverso” se eles relataram náuseas ≥ 50 (EORTC QLQ C30 náuseas e vómitos escala); obstipação ≥ 50 (escala constipação EORTC QLQ-C30); cansaço ≥ 3 (item de EORTC QLQ-C30 “Você estava cansado?”); e /ou tinha um MMSE total de 23 ou menos ( “disfunção cognitiva”) [19,27,28].
A co-incidência de eventos adversos específicos (náuseas, cansaço, obstipação, depressão e disfunção cognitiva ) foi investigado usando teste exato de Fisher.
A distribuição de variáveis contínuas foram avaliados através de histogramas e) parcelas QQ quantílicas-quantil (. Se as variáveis contínuas não eram normalmente distribuídos, as transformações óptimas para normalizar as distribuições foram identificados utilizando a função boxcox no pacote de Massa [29]. dados transformados foram então usados em todas as análises subsequentes
Identificação dos preditores de resposta
A ausência de associações significativas entre as respostas e subgrupo ancestral foi confirmada pela primeira vez por análise de qui-quadrado (P .. 0,05 ) antes de prosseguir com análises posteriores.
Detalhes do gasoduto posterior análise estatística são fornecidos em S1 protocolo. Resumidamente, as principais variáveis não genéticos (listados na Tabela 1) a ser controlada por em análises subsequentes genótipos foram identificados por regressão Lasso, incluindo interações de primeira ordem com a concentração de fentanil no soro. Um procedimento de selecção do modelo de regressão passo-down com base no erro de validação cruzada foi utilizado para identificar fatores genéticos associados com respostas diferentes, fixando principais preditores não-genéticos como o modelo base. Epistasia também foi investigada por análise da redução multifatorial dimensionalidade generalizada (GMDR), incorporando os principais preditores não genéticos para a pontuação resposta
.
Dado o número de fatores genéticos investigados, a probabilidade de associações que ocorrem por acaso dentro dos dados para cada medida de resultado foram investigados, comparando o desempenho do final de regressão e modelos GMDR contra modelos de controle usando permutações randomizados de resposta associada e os dados variáveis não-genéticas.
Para avaliar a abordagem de análise de dados do estudo atual contra anteriormente achados EPOS publicados [7], a abordagem de análise também foi aplicado para identificar preditores de taxa de entrega de fentanil (anteriormente associado com
STAT6
rs167769).
resultados
variabilidade genética
As freqüências alélicas e genotípicas para cada SNP são apresentados na Tabela S1. Não freqüências genotípicas significativamente desviado Hardy Weinberg (P 0,1). Detalhes de SNP desequilíbrio de ligação e haplótipos são dadas em S1 Texto
Não houve associação significativa entre os subgrupos ancestrais e qualquer resposta (ponto-wise P 0,05)..
O controle da dor
de 430 pacientes com pontuações do BPI, 210 foram classificados como tendo o controle da dor. Não principais preditores não genéticos de controle da dor foram identificados por regressão Lasso, incluindo concentrações de fentanil no soro (média ± SD de dor aliviada = 5,4 ± 7,7 mM contra não a dor aliviada = 5,8 ± 13,6 mM).
genótipo CRP
rs2794521 variante foi associado com o controle da dor reduzida (k óptima = 2,4, CVE = 0,250 modelo de base = 0,251), porém o desempenho de validação cruzada deste modelo não era melhor do que os controles randomizados (mediana ( 25-75
percentil) CVE = 0,249 (0,247-0,251)). Refletindo isso, o desempenho de previsão do modelo era muito pobre (área sob a curva ROC = 0,53) e análise básica qui-quadrado não significativo (χ
2 = 3,6, ponto-wise P = 0,17).
não há modelos epistáticas para o controle da dor tiveram melhor desempenho do que os controles de conjuntos de dados aleatórios.
STAT6
rs167769 foi o único preditor de taxa de entrega de fentanil, mas a taxa de entrega de fentanil não foi um preditor de entre- variabilidade paciente no controle da dor (média ± SD taxa de entrega na dor controlada = 50 ± 47 ug /hora contra a dor inaceitável = 50 ± 54 mg /hr).
a disfunção cognitiva
de 438 pacientes com os dados MMS, 81 apresentavam disfunção cognitiva. Análise da co-incidência de eventos adversos específicos mostrou disfunção cognitiva não estava relacionado com outros eventos adversos, mas houve associações positivas significativas entre náuseas, cansaço, depressão e constipação (Tabela 2).
fentanil Serum concentrações não foram associados com disfunção cognitiva (média ± SD na disfunção cognitiva = 7,1 ± 7,9 mM contra não disfunção cognitiva = 5,5 ± 11,3 mM). A idade avançada e menor estado funcional de Karnofsky foram associados com o aumento da disfunção cognitiva, com um valor preditivo modesta (área sob a curva ROC = 0,71).
MyD88
rs6853 heterozigotos e genótipos variantes (combinados) foram associados com reduzida disfunção cognitiva (Tabela 3 e Figura 1) (ideal k = 7,4). A adição de
genótipo MyD88
rs6853 (transportador variante versus não-carrier) aumentou ligeiramente a capacidade preditiva sobre o modelo não-genético (área sob a curva ROC = 0,73) e de validação cruzada desempenho deste modelo (CVE = 0,136) foi melhor do que os controles randomizados [mediana (percentil 25-75) CVE = 0,138 (0,138-0,138)]. A incidência de disfunção cognitiva em
portadores variantes MyD88
rs6853 era menos da metade dos pacientes do tipo selvagem [11/111 (10%) versus 69/325 (21%), respectivamente), com um risco relativo de 0,45 quando a contabilidade para a idade e escore funcional de Karnofsky (Tabela 3 e Figura 1).
As linhas sólidas e círculos preenchidos são previstos frequência, e as linhas pontilhadas e barras de erro são intervalos de confiança de 95%, mantendo outras variáveis típicas valores. círculos vazios são não ajustados frequências (brutos) para cada pontuação de Karnofsky, dentro de caixas de 10 anos a partir de 30 anos de idade, ou para cada
MyD88
grupo rs6853 genótipo. As barras verticais acima dos x-eixos de pontuação de Karnofsky e Idade representar as distribuições de pontuação e idades Karnofsky dos pacientes, respectivamente.
Não há modelos epistáticas para disfunção cognitiva tiveram melhor desempenho do que os controles de conjuntos de dados aleatórios.
resposta Sickness
de 418 pacientes com dados do IBPC, 148 foram classificados como “resposta doença”. concentrações séricas de fentanilo não foram associados com a resposta de doença (média ± SD em resposta a doença = 5,4 ± 8,0 mM contra não doença resposta = 5,6 ± 12,6 m). O uso de opióides descoberta foi associada com o aumento, e do sexo masculino e um centro de tratamento italiana foram associados com a diminuição, a resposta doença com modesto valor preditivo (área sob a curva ROC = 0,69).
O
BDNF variante
rs6265 foi associada com aumento da resposta de doença (S2 Tabela) (ideal k = 3,9). No entanto, adicionar este fator genético apenas ligeiramente melhorada capacidade preditiva sobre o modelo não-genético (área sob a curva ROC = 0,70), e desempenho de validação cruzada deste modelo (CVE = 0,208) não foi melhor do que os controles randomizados [mediana (25 -75th percentil) CVE = 0,210 (0,207-0,210)].
A incidência de resposta doença não foi significativamente diferente entre
MyD88
rs6853 homozigotos do tipo selvagem e variantes pacientes portadoras (67% versus 69%, respectivamente. OR (IC 95%) = 1,1 (0,69-1,8)).
Não há modelos epistáticas para resposta a doença teve um desempenho melhor do que os controles de conjuntos de dados aleatórios.
opióides evento adverso queixa
de 430 pacientes com dados de eventos adversos, 329 foram classificados como queixosos de eventos adversos opióides. concentrações séricas de fentanilo não foram associados com queixa de eventos adversos de opiáceos (média ± SD no queixosos = 5,8 ± 9,2 mM versus não-reclamantes = 5,1 ± 16,1 m). A depressão eo uso de opióides inovadoras foram associados com o aumento da queixa modesto valor preditivo (área sob a curva ROC = 0,69).
CASP1
rs554344 genótipo homozigoto e variante
ARRB2
diplotype variante foram associados com o aumento, e
TGFB1
rs1800469 genótipo homozigoto de tipo selvagem associada à reduzida, denúncia (S3 Tabela) (ideal k = 2,1). Além destes fatores genéticos aumentou a capacidade preditiva sobre o modelo não-genético (área sob a curva ROC = 0,73), porém o desempenho de validação cruzada deste modelo (CVE = 0,157) não era melhor do que os controles randomizados [mediana (25-75 percentil) CVE = 0,157 (0,156-0,159)].
Não há modelos epistáticas para opióide queixa de eventos adversos tiveram melhor desempenho do que os controles de conjuntos de dados aleatórios.
Discussão
Este estudo foi estabelecido para investigar se polimorfismos em genes implicados na activação neuroimune alterar a relação concentração-resposta de fentanil no soro de pacientes com dor de cancro. No entanto, as concentrações séricas de fentanilo não prever a variabilidade entre-paciente em eventos adversos intensidade da dor ou, refletindo resultados anteriores similares com morfina oral [27]. Isso enfatiza ainda mais os principais obstáculos para a utilização de opióides eficaz para a dor oncológica: grande heterogeneidade subjacente nos fenótipos dor de cancro, um meio de câncer /efeitos adversos da quimioterapia, e imprevisível variabilidade entre paciente na farmacodinâmica opióides. Dada a ausência de relações de resposta à concentração de fentanil no soro claras, as relações diretas entre variáveis (genéticos e não-genéticos) e dor e adversas sintomas foram investigados.
Sem grandes preditores de intensidade da dor foram detectados neste estudo, apesar variáveis que investigam englobando as duas subjacentes dor e fentanil farmacodinâmica. A abordagem de análise de dados do estudo atual foi capaz de identificar
rs167769 STAT6
como um preditor da dose de fentanil como em um estudo EPOS anterior [7], mas a dose em si (como as concentrações séricas) não foi um preditor de entre variabilidade -paciente na intensidade da dor.
Como alternativa, foi identificado um importante preditor genética de disfunção cognitiva em pacientes com dor do câncer que receberam fentanil transdérmico. Pacientes portadores da
MyD88
rs6853 alelo variante tinham metade do risco de desenvolver disfunção cognitiva:. Um efeito visto com e sem levar em conta variáveis não-genéticas
MyD88 é uma proteína do adaptador para vários TLR ( por exemplo, RST4 e RST2) e do receptor da interleucina 1 (IL1R) [30,31]. Portanto, ela desempenha um papel central na activação inicial, tanto o imune inata por opióides e /ou amortece, e a potenciação da activação imunitária através da sinalização IL1B. RST4 sinalização /MyD88 é importante para o desenvolvimento de disfunção cognitiva pós-operative- e pós-traumática induzida por lesão cerebral em ratos e ratinhos [32-34], e moduladores da glia estão actualmente a ser testado para o potencial para atenuar pós-operatório cognitiva disfunção [35]. Assim, é provável que a sinalização de MyD88 é também chave para a disfunção cognitiva em pacientes com dor de cancro, mas o nosso conhecimento este não tenha sido especificamente investigada até à data. Enquanto os efeitos directos funcionais do SNP rs6853, localizadas no interior da região não traduzida a 3 ‘de
MyD88
, não são actualmente conhecidas, tem sido associada com a diminuição da resposta à vacina e um aumento da susceptibilidade à infecção [36,37], bem como electroencefalograma amplitude do fuso durante a anestesia [25]. Portanto, a hipótese de que pacientes com dor do câncer carregando o SNP rs6853 estão em menor risco de desenvolver disfunção cognitiva devido à atividade reduzida MyD88 dirigir a sinalização neuroimmune associado com comprometimento cognitivo. Polimorfismos dos sistemas de sinalização mais específicas (por exemplo,
TLR4
e
IL1B
) não foram significativamente associados com disfunção cognitiva, indicando que a importância mecanicista da MyD88 em vários tipos de células em sistemas de sinalização paralelas e seqüenciais podem torná-lo uma importância específica ao comprometimento do processamento cognitivo.
a nossa análise da idade também identificados e pontuação de Karnofsky como os principais preditores de disfunção cognitiva dentro da coorte fentanil transdérmico, refletindo resultados EPOS anteriores quando os pacientes em qualquer opióide foram analisados em combinação [28]. No entanto, ao contrário de Kurita e análise combinada dos colegas [28], não houve efeito significativo da dose diária de opiáceos, o cancro do pulmão, o tempo desde o diagnóstico ou a dor da descoberta, na disfunção cognitiva dentro do subgrupo de pacientes de fentanil transdérmicos incluídos no presente estudo.
consumo de opiáceos Breakthrough era mais importante do que as concentrações séricas de fentanilo para prever que não sejam disfunção cognitiva sintomas adversos. fentanil transdérmico é tipicamente associada com menor incidência de náuseas, sedação e obstipação em comparação com opióides orais [38]. Portanto, a relação efeito da concentração adverso fentanil no soro pode ser menos pronunciado para fentanil transdérmico do que para outros opióides, com estes sintomas adversos mais influenciada por efeitos agudos do consumo de opiáceos avanço, câncer e /ou quimioterapia.
imunitário inatas activação também pode ser associada a um fenótipo de doença geral consistindo de sintomas de náuseas, cansaço e /ou de depressão [13,14]. No entanto cognitiva disfunção e doença fenótipo não estavam relacionados neste estudo, com diferentes preditores. Não foram identificados preditores genéticos para fenótipo doença geral ou opióide queixa evento adverso, que compartilham sintomas comuns de náuseas e cansaço. Da mesma forma, há variantes genéticas previu náuseas, cansaço, obstipação ou depressão ao analisar estes sintomas em separado (resultados não apresentados). Isto sugere ativação imune inata pode desempenhar um papel menor nos sintomas de náuseas, sedação, cansaço e depressão, em comparação com disfunção cognitiva, refletindo o agrupamento diferencial destes sintomas em doentes com cancro e mecanismos assim prováveis [14].
Os pacientes ‘dor e fenótipos de efeito adverso é o somatório dos efeitos do cancro, quimioterapia e tratamento opióide. Do mesmo modo, o cancro, a quimioterapia e os opióides podem activar a via de activação de NeuroImmune a ser investigado. A principal limitação deste estudo é o desenho transversal que não podia distinguir entre (baseline) fenótipo subjacente e resposta; isto é, entre o cancro, quimioterapia, e os efeitos dos opióides. Como discutido acima, uma grande variabilidade na linha de base fenótipo (free-opióide) torna difícil estabelecer uma relação de fentanil no soro de concentração-resposta do outro lado pacientes com dor de câncer: medidas repetidas designs iria demonstrar melhor a relação concentração-resposta e ajuda na separação fenótipo subjacente de fentanil resposta, mas são praticamente e eticamente complexa na população a dor do câncer.
o MMSE foi empregado para avaliar a disfunção cognitiva, devido à sua ampla utilização na pesquisa e na prática clínica, o seu estado padrão ouro para medir a disfunção cognitiva em pacientes com câncer, e um cut-off (uma pontuação de 23 ou menos que tem alta especificidade para a definição de disfunção cognitiva) que foi aplicado e validado no cancro paciente populações [19,39-43]. No entanto, reconhece-se que o MMSE tem sensibilidade para detectar comprometimento cognitivo leve [44-46], e estudos prospectivos futuros seriam melhoradas através da inclusão de múltiplos limitado (validados) ferramentas de avaliação que ajudam a definir melhor comprometimento cognitivo leve e avaliar domínios cognitivos específicos.
direções futuras
Para disfunção cognitiva, a associação com a idade eo estado de Karnofsky, mas não as concentrações séricas de fentanil ou o consumo de opiáceos avanço, sugerem fisiologia subjacente e o impacto do câncer ou quimioterapia pode ser o principais contribuintes para este fenótipo. É provável que o efeito protector do
variante MyD88
rs6853 é devido à redução da activação imunitária inata em resposta a Damps associada com o cancro e /ou quimioterapia danos nos tecidos, em vez de ao fentanil. Portanto, a mesma associação deve ser visto por outros opióides em EPOS; este é atualmente sob investigação, além de MMSE sub-categorias que podem apontar para regiões específicas do cérebro e processos especialmente afetadas pela
variabilidade genética MyD88
.
A frequência do rs6853-genótipo selvagem ( 75%) em relação à disfunção cognitiva (18%) proíbe uma previsão altamente sensível e específico de risco para a disfunção cognitiva baseado neste único SNP. Portanto risco de protecção ou de alta adicional
MyD88
SNPs podem ainda precisam ser identificados. A caracterização das vias MyD88 Câncer específicos e disfunção cognitiva induzida por quimioterapia de condução vai ser importante, e pode apontar para polimorfismos ou biomarcadores destas vias úteis para a identificação de pacientes com alto risco de disfunção cognitiva genéticas adicionais. Além disso, este pode solicitar a investigação de intervenções voltadas para a via MyD88 para melhorar a disfunção cognitiva em pacientes com câncer, semelhantes aos sendo testado para a disfunção cognitiva pós-operatória [35].
Enquanto SNPs candidatos foram identificados para cada resposta examinou neste estudo, as nossas análises controlados e randomizados demonstraram uma alta probabilidade de que estes eram associações casuais, com exceção de rs6853 para a disfunção cognitiva. Estes SNPs candidatos têm sido relatados em material suplementar como eles podem ser verdadeiras associações positivas e, posteriormente, ser confirmados em estudos replicados.
Conclusões
concentrações séricas de fentanilo não eram um dos principais determinantes da variabilidade entre paciente no controle da dor oncológica eficaz com fentanil transdérmico, destacando ainda a importância eo desafio de combinar opióides e da dose para pacientes individuais a partir de populações de fenótipos dor altamente heterogêneos. Para fins que não a disfunção cognitiva sintomas adversos, o uso de opióides avanço era mais importante do que as concentrações séricas de fentanilo, e eles não foram previstos por polimorfismos genéticos relacionados com NeuroImmune vias de ativação.