Abstract

Fundo

O cancro do pulmão é uma das principais causas de morte por cancro em todo o mundo. cancro do pulmão de não-pequenas células (NSCLC) é responsável por aproximadamente 85% de todos os cânceres de pulmão. Imunoterapia produziu nenhum benefício consistente para data para esses pacientes. Avaliar a eficácia objetiva e segurança da imunoterapia para pacientes com NSCLC avançado vai ajudar a instruir o desenvolvimento futuro de imunoterápico.

Metodologia e principais conclusões

Foi realizada uma meta-análise de 12 ensaios clínicos randomizados incluindo 3134 pacientes (1570 pacientes no grupo de imunoterapia e 1564 pacientes no grupo de controle) com histologicamente estágio confirmou IIIA, IIIB, IV ou NSCLC. A análise foi executado com pontos finais de eficácia em relação a sobrevida global (OS), sobrevida livre de progressão (PFS), resposta completa (CR), resposta parcial (PR), e taxa efetiva total. OS desestratificação No geral, PFS, PR, e taxa efectiva total foi significativamente melhorada em doentes com NSCLC avançado no grupo de imunoterapia (

P

= 0,0007, 0,0004, 0,002, 0,003, respectivamente), enquanto que CR não melhorou (

P

= 0,97). análise de subgrupo mostraram que o anticorpo monoclonal (mAb) imunoterapia melhorou significativamente o PFS, PR, e taxa efetiva total e mostraram uma tendência de melhoria OS de pacientes com NSCLC avançado em comparação com o grupo controle, com um tipo de evento adverso sendo significativamente dominante. Comparado com o grupo controle, o subgrupo vacina não apresentou diferença significativa em relação a eventos adversos graves, ao passo que a imunoterapia citocina induzida significativamente três tipos de eventos adversos graves.

Conclusões

A imunoterapia funciona de forma eficiente em avançado pacientes com NSCLC. De vários imunoterapias, terapia de mAb pode ser uma imunoterapia potencial para pacientes com NSCLC avançado, e tornar-se uma abordagem terapêutica complementar padrão no futuro, se as questões relativas à toxicidade e alergenicidade das mAbs foram superados

Citation:. Wang J, Zou ZH, Xia HL, Ele JX, Zhong NS, Tao AL (2012) fortes e fracos de Imunoterapia para Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: uma meta-análise de 12 ensaios controlados aleatórios. PLoS ONE 7 (3): e32695. doi: 10.1371 /journal.pone.0032695

editor: Chiyu Zhang, da Universidade de Jiangsu, China

Recebido: 21 Setembro, 2011; Aceito: 30 de janeiro de 2012; Publicação: 05 de março de 2012

Direitos de autor: © 2012 Wang et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este trabalho foi apoiado pelo Programa chave de Guangdong Provincial Natural Science Foundation (8251018201000002) e programas da National Natural Science Foundation da China (No.30640033, No.30771240). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

em 2008, o câncer de pulmão foi o mais comumente diagnosticado cancro, bem como a principal causa de morte por câncer em homens em todo o mundo. Entre as mulheres, foi o quarto câncer mais comumente diagnosticado ea segunda principal causa de morte por câncer [1]. cancro do pulmão de não pequenas células (NSCLC) é responsável por aproximadamente 85% de todos os cânceres de pulmão [2].

Apesar dos recentes avanços na cirurgia, radiação e quimioterapia, o prognóstico dos pacientes com câncer de pulmão ainda é pobre [3]. Cerca de 50% dos pacientes com reincidência após a cirurgia, e menos do que 25% dos pacientes respondem à quimioterapia sistémica [4]. Para os pacientes com estágio III irressecável NSCL, a quimioterapia tem benefícios limitados [5], [6]. Para os doentes com NSCLC avançado, a quimioterapia induz problemas de segurança significativos. Por exemplo, em um estudo que incluiu 1371 pacientes, de 58% dos pacientes que receberam quimioterapia, 35% apresentaram eventos adversos (EAs) e mais de 12% tinham AEs graves [7].

Assim, urgentemente requer mais seguro e tratamentos mais eficazes para o cancro do pulmão para melhorar a qualidade ea duração da vida. Imunoterapia parece ser uma abordagem terapêutica atraente para o cancro do pulmão, devido à sua especificidade teórica e potencial para o controle da doença a longo prazo [8]. Actualmente, as principais estratégias de imunoterapia para NSCLC avançado incluem vacinas, citocinas e anticorpos monoclonais (mAbs). Vacina imunoterapia solicita que o sistema imunológico a matar as células cancerosas [9], a imunoterapia com citocinas neutraliza o estado de imunodeficiência causada pelo tumor, e anticorpos monoclonais específicos antigénios tumorais (mAbs) alvo e induzir uma resposta imune contra o cancro [10]. No entanto, ensaios de imunoterapia para o câncer de pulmão produziram nenhum benefício consistente até o momento em humanos porque as células tumorais pode escapar do ataque do sistema imunológico e desenvolver diferentes mecanismos de resistência [9]. Combinação de imunoterapia com cirurgia, quimioterapia, radioterapia ou pode ser valiosa em pacientes com NSCLC; no entanto, o modelo de multi-modalidade no NSCLC ainda está sendo debatido.

Meta-análise baseada em dados de amostras de pacientes agrupados fornece uma avenida para avaliar a eficácia e efeitos secundários da imunoterapia para pacientes com NSCLC avançado. Neste estudo, utilizou-se uma meta-análise para avaliar a eficácia e segurança das imunoterapias (incluindo quimio-imunoterapia) em pacientes com NSCLC avançado.

Métodos

Literatura Estratégia de Pesquisa

Esta meta-análise aderiu aos critérios relevantes dos PRISMA (Itens de relatório preferido para revisões sistemáticas e meta-análises) declaração [11]. A pesquisa foi conduzida em Highwire (PubMed incluído) para estudos originais publicados entre Janeiro de 1980 e Abril de 2011 sobre a imunoterapia para NSCLC, utilizando as seguintes palavras-chave: “imunoterapia” OR “o cancro do pulmão de células não pequenas-” “imunoterap�tica” E OU “NSCLC . “artigos de revisão também foram examinados para resultados publicados. Examinando cuidadosamente o corpo de cada publicação e os nomes de todos os autores, temos evitado a duplicação de dados. Quando foram identificadas tais duplicações, a última versão foi incluído neste estudo. A estratégia de busca utilizado é ilustrada na Figura 1.

Critérios de Seleção

Os critérios de seleção foram os seguintes: (1) estudos eram no idioma Inglês e limitaram-se a testes em humanos; foram excluídos (2) dados sobre os tumores sem documentação específica de origem pulmonar; (3) estudos de caso, artigos de revisão, e estudos que envolvem menos do que três pacientes foram excluídos; e (4) estudos que adotam ensaios clínicos randomizados para comparar imunoterapia versus terapia controle e incluindo pacientes em estágio IIIA, IIIB ou IV foram incluídos.

Extração de dados e avaliação da qualidade

Três revisores, JW , HLX e ALT, independentemente selecionados ensaios e realizou a extração de dados. Discrepâncias foram resolvidas por discussão entre os colaboradores. Os resultados clínicos usados ​​para avaliar a eficácia e segurança da imunoterapia em NSCLC avançado foram sobrevida global (OS), sobrevida livre de progressão (PFS), resposta completa (CR), resposta parcial (PR), e a taxa efetiva total (CR + PR ). OS foi definida como o período a partir da data da randomização até à data da morte. PFS foi definida como o período a partir da data de randomização à data em que foi observada a progressão da doença (ou morte). Foi avaliada a resposta do câncer como objetivo taxa efectiva total, CR e PR.

Para o meta-análise de imunoterapia para NSCLC, a qualidade global de cada estudo foi avaliada de acordo com a Escala de Jadad [12]. Um sistema de classificação (a, b, e c) foi utilizado para classificar quatro critérios principais: (1) a qualidade da randomização; (2) a qualidade de ocultação de alocação; (3) qualidade da cegueira; e (4) qualidade da descrição das perdas e desistências [13]. As notas indicam: (a) adequado, com procedimentos adequados; (B) claro, impróprio descrição dos métodos; e (c) procedimentos inadequados, métodos ou informações [14]. Com base nestes quatro critérios, cada um estudo citado podem ser classificados da seguinte forma: estudos A. têm um baixo risco de viés e foram classificados como grau um para todos os itens; B. estudos têm um risco de viés moderado com um ou mais graus de b; e C. estudos têm um alto risco de viés com um ou mais graus de c.

Avaliação da Segurança

Para os ensaios incluídos neste estudo, diferentes graus de toxicidade e efeitos adversos graves ( SAEs) foram observados durante os períodos de acompanhamento. Um evento que foi fatal, hospitalização exigida risco de vida ou prolongada hospitalização, ou causou uma persistente ou significativa deficiência /incapacidade foi definida como um SAE [15]. AEs foram classificadas de acordo com os critérios nacionais de toxicidade Cancer Institute Common, versão 2.0, exceto AEs relatados por Lissoni et al. [16], que foram classificadas de acordo com critérios da OMS.

Os estudos incluídos foram classificados em três subgrupos (citocinas, mAbs e vacinas) com base nas três categorias de medicamentos imunoterápicos administradas para NSCLC avançado. análise de subgrupo do PEA foi realizada usando Peto odds ratio [17] para avaliar a significância das diferenças entre o braço experimental e seu braço de controle em cada subgrupo.

Análise Estatística

A análise estatística foi realizada utilizando Review Manager (versão 5.0) fornecido pela The Cochrane Collaboration. Os dados dicotômicos são apresentados como taxas de risco (HR) e resultados contínuos como diferença de média ponderada, tanto com o intervalo de confiança de 95% (CI). RH e CI foram calculados de acordo com Cox modelagem de riscos proporcionais [18]. Um HR 1 significa uma menor taxa de eventos no braço de manutenção [19]. O efeito geral foi testada usando

Z

pontuação, com nível de significância

P Art 0,05. Meta-análise foi realizada usando-efeito aleatório ou de efeito fixo métodos, dependendo da presença ou ausência de uma heterogeneidade significativa [20]. A heterogeneidade estatística entre ensaios foi avaliado pelo χ

2 e

I

2 testes, com nível de significância

P Art 0,10. Quando heterogeneidade foi confirmada, foi utilizado o método de efeito aleatório. Na ausência de heterogeneidade estatisticamente significativa, o método de efeito fixo foi usada para combinar os resultados. A análise de sensibilidade foi realizada com a exclusão alternativa de ensaios por Neninger Vinageras et al. [21] ou Butts et al. [22], dois ensaios que não se aplicam a quimioterapia, tanto no experimental e controle de armas.

Resultados

Quantidade de evidência

Um total de 287 estudos foram identificados pela pesquisas. Por títulos digitalização e resumos, publicações redundantes, revisões, resumos de reuniões, e relatos de casos foram excluídos. Depois de se referir a textos completos, removemos 275 estudos que não satisfazem os critérios de selecção (Figura 1). Como resultado, 12 estudos [16], [21] – [31], que incluiu um total de 3134 pacientes foram seleccionados para meta-análise

Os detalhes dos 12 ensaios estão listados na Tabela 1. Embora. seis estudos não descreveu oS [23] ou PFS [16], [21], [22], [24], [26] e quatro estudos não forneceu o número de pacientes em CR e /ou taxas de RP [22] [26], [29], [31], todos os 12 estudos foram abertos ou randomizados. Eles mencionaram a ocultação da distribuição claramente no processo de randomização, e desde que o número de pacientes que se retiraram os ensaios. Portanto, os 12 estudos fornecida informação adequada e assim foram considerados estudos A. Nesta meta-análise (Tabela 2).

Meta-Análise de imunoterapia para NSCLC avançado

os resultados da análise de SO são apresentados na Figura 2. Não houve diferenças significativas para imunoterapia desestratificação total ou nos três subgrupos definidos por categorias imunoterapêuticos (Figura 2). Um modelo de efeito fixo foi, portanto, utilizados para análise OS. A análise global mostraram que a imunoterapia aumentou significativamente OS no final do follow-up em comparação com o grupo controle (

Z

= 3,39,

P

= 0,0007). No entanto, pacientes do subgrupo não consistentemente ganhar um benefício OS das várias imunoterapias. O grupo da vacina se comportou da mesma como imunoterapia desestratificação total e melhorado significativamente OS (HR = 0,94, 95% CI = 0,89-0,98;

Z =

2,59,

P

= 0,009), enquanto que o grupo de citocinas (HR = 0,92; IC95% = 0,83-1,01;

Z =

1,75,

P

= 0,08) eo grupo mAb (HR = 0,96, 95% CI = 0,93-1,00 ;

Z =

1,96,

P

= 0,05) não apresentou melhora significativa no sistema operacional em comparação com os grupos de controle correspondentes

valores P

. são a partir de P-para-efeito testes de modificação para heterogeneidade dentro ou entre os grupos de regimes. Os tamanhos dos marcadores de dados são proporcionais ao número de mortes nos ensaios. CI, intervalo de confiança; HR, razão de risco.

Uma vez que os ensaios de vacinas não apresentaram dados de PFS, apenas o mAb e grupos de citocinas foram submetidos ao subgrupo análise. Sem heterogeneidade óbvia (χ

2 = 8,78, df = 6,

P

= 0,19;

I

2 = 32%; IC95% = 0-71%) foi detectada para imunoterapia desestratificação total (Figura 3). A heterogeneidade foi observado em ambos os mAb e grupos de citocinas, permitindo o uso de diferentes modelos para o geral e análises de subgrupos de PFS. mAbs adiada claramente o tempo para progressão da doença (HR = 1,09; IC95% = 1,04-1,15;

Z =

3,75,

P

= 0,0002), o que foi consistente com a imunoterapia geral (HR = 1,08, 95% CI = 1,03-1,12;

Z

= 3,51,

P

= 0,0004). No entanto, em comparação com o grupo controle, os pacientes do grupo citocinas não teve uma melhora significativa na PFS (HR = 0,99; IC95% = 0,92-1,07;

Z

= 0,24,

P

= 0,81).

P

valores são de P-para-efeito testes de modificação para heterogeneidade dentro ou entre os grupos de regimes. Os tamanhos dos marcadores de dados são proporcionais ao número de eventos PFS dos ensaios. CI, intervalo de confiança; HR, razão de risco.

Por causa de nenhuma heterogeneidade, os modelos de efeito fixo foram utilizados para analisar totais taxas efetivas e as taxas de relações públicas do grupo total de imunoterapia desestratificação e todos os subgrupos (Figuras 4 e 5). A análise global demonstra que a imunoterapia substancialmente melhorada tanto a taxa efetiva total (HR = 1,19, 95% CI = 1,06-1,34;

Z =

3.01,

P

= 0,003) e taxa de PR ( HR = 1,23, 95% CI = 1,08-1,40,

Z =

3,07,

P

= 0,002) em comparação com o controle de armas. terapia de mAb melhorou significativamente a taxa efetiva total (HR = 1,27; IC95% = 1,11-1,46,

Z

= 3,42,

P

= 0,0006) e taxa de PR (HR = 1,27, 95 % CI = 1,10-1,46,

Z

= 3,32,

P

= 0,001), enquanto citocina e imunoterapia vacina ambos gerados nenhuma melhoria estatisticamente significativa.

P

valores são de P-para-efeito testes de modificação para heterogeneidade dentro ou entre os grupos de regimes. Os tamanhos dos marcadores de dados são proporcionais ao número total de eventos de taxas eficazes nos ensaios. CI, intervalo de confiança; HR, razão de risco.

P

valores são de P-para-efeito testes de modificação para heterogeneidade dentro ou entre os grupos de regimes. Os tamanhos dos marcadores de dados são proporcionais ao número de eventos de taxa de PR nos ensaios. CI, intervalo de confiança; HR, razão de risco.

modelos de efeito fixo também foram aplicados para a análise do CR no grupo de imunoterapia geral e três subgrupos. Os resultados mostraram que nem o total de imunoterapia desestratificação (HR = 1,00, 95% CI = 0,77-1,31;

Z =

0,03,

P

= 0,97), nem os subgrupos de imunoterapia teve um impacto significativo sobre taxa de CR em comparação com os seus braços de controle correspondentes (Figura 6).

P

valores são de P-para-efeito testes de modificação para heterogeneidade dentro ou entre os grupos de regimes. Os tamanhos dos marcadores de dados são proporcionais ao número de eventos de taxa de RC nos ensaios. CI, intervalo de confiança; HR, razão de risco.

Uma vez que nem todos os parâmetros de eficácia foram relatados por todos os ensaios analisados, análises de sensibilidade foram realizados separadamente em cada parâmetro na sequência da exclusão alternativa dos ensaios por Neninger Vinageras et al. [20] ou Butts et al. [21], o que não se aplica a quimioterapia. Para os parâmetros de eficácia analisadas, os resultados foram todos iguais às encontradas na análise global dos ensaios agrupados (Tabela 3).

Segurança

As análises de segurança foram baseados em AEs encontrados pelos exames clínicos e laboratoriais nos 12 ensaios. Os eventos adversos relacionados com o tratamento (graus ≥3) e a eficácia da imunoterapia para a fase III, os pacientes IIIB ou IV NSCLC estão resumidos nas Tabelas 4, 5, 6 e 7. Entre os 12 estudos analisados, quatro ensaios de citocinas e vacinas [20] , [21], [24], [30] não forneceu dados detalhados ou apresentaram resultados um tanto contraditórios sobre a segurança. Neninger Vinageras et ai. [21] e Wu et ai. [30] não observaram graves AEs relacionados com o tratamento (grau ≥3), enquanto Butts et al. [22] e Lissoni et al. [16] relataram eventos adversos graves com um significativamente menor frequência em grupos de imunoterapia contra grupos de controlo. Porque vários AEs ocorreu em outros oito ensaios (Tabela 4), foi realizada uma análise global de segurança. Em comparação com os grupos de controlo, quatro tipos de eventos adversos graves ocorreram mais frequentemente em grupos de imunoterapia: diarreia, hipomagnesemia, leucopenia, e trombocitopenia. Seis outros tipos de AEs ocorreu igualmente nos grupos de imunoterapia e controle (Tabelas 5, 6 e 7). Os resultados indicaram que a imunoterapia ou a combinação de imunoterapia com outra terapêutica pode levar a diferentes graus de AEs ou reações tóxicas em pacientes com NSCLC avançado, e havia menos episódios de eventos adversos nos grupos de imunoterapia do que em grupos não-imunoterapia. Diarreia, hipomagnesemia e leucopenia ocorreu mais frequentemente em pacientes que receberam imunoterapia citocina do que no grupo controle, enquanto a trombocitopenia ocorreram com maior frequência no subgrupo mAb. Os pacientes que recebem terapia de vacinas experimentaram EAs graves com uma frequência semelhante ao grupo controle. No que respeita aos AEs menos graves, episódios de febre não-infecciosa foram significativamente mais freqüentes em pacientes que receberam imunoterapia do que naquelas submetidas à quimioterapia em dois ensaios (

P Art 0,05,

P = 0,02

, respectivamente) [16], [31].

Discussão

Os 12 estudos incluídos nesta meta-análise adoptou três tipos de imunoterapia (vacinas, citocinas, os mAbs) para pacientes com NSCLC avançados. Portanto, o número de ensaios clínicos randomizados publicados para cada tipo de imunoterapia afetaria os resultados deste estudo. A qualidade dos dados reportados influenciado o poder da nossa meta-análise, e maior fiabilidade estatística seria alcançado se ensaios adicionais e mais abrangentes, incluindo todos os parâmetros de eficácia foram inscritos. No entanto, análises de sensibilidade sobre os vários parâmetros de eficácia com exclusões alternativas de um dos julgamentos apoiaram as conclusões extraídas das análises uniestratificada globais. Outros fatores, como diferenças raciais de pacientes, agentes curativos administrada simultaneamente com a imunoterapia, diferentes estratégias de imunoterapia, diferentes comprimentos de follow-up, e diferentes proporções perdidos para follow-up pode conferir limitações nesta meta-análise. Em estudos gerais, sem viés de publicação significativa existiu [32]. Para evitar distorções na identificação e seleção de estudos, como muitos ensaios clínicos randomizados que possível foram incluídos para melhorar a confiabilidade estatística. Nossa estratégia de pesquisa bibliográfica garantiu que havia menos possibilidade de ensaios publicados importantes que estão sendo negligenciados. De acordo com a nossa meta-análise, todos os pacientes com NSCLC avançado atendidas as especificações de controle de qualidade e elegibilidade protocolo [16], [21] – [31]. análises de subgrupos foram realizadas de acordo com critérios propostos recentemente [33], [34], e sua validade foi reforçada pelo bem discriminação dos subgrupos de 12 ensaios de imunoterapia. Finalmente, de Kaplan-Meier de estimativa de razões de risco demonstrou que nenhuma inconsistência estatística entre os resultados de cada um dos estudos originais e aqueles do total ou análises de subgrupos de eficácia de imunoterapia, sugerindo que os resultados desta meta-análise são válidos.

Cerca de dois terços dos doentes com cancro do pulmão têm localmente avançado ou doenças disseminadas, e cirurgia não é adotada no momento do diagnóstico [3]. Portanto, é necessária terapia alternativa eficiente. Os resultados da meta-análise global mostraram que a imunoterapia melhorou significativamente o PFS, taxa efectiva total, e taxa de PR (

P

= 0,0004, 0,003, 0,002, respectivamente), apesar de em menor influência sobre a taxa de CR (

P

= 0,97), sugerindo que a imunoterapia pode proporcionar vantagens para os pacientes com NSCLC avançado. No entanto, as abordagens imunoterapêuticas no tratamento de NSCLC foram sempre aplicado com base em modalidades de tratamento padrão ou em combinação com vários agentes imunoterapêuticos, em vez de como a terapia com um único agente [16], [21] – [31]. Análises de subgrupos mostrou que o grupo só de tratados mAb significativamente beneficiado de imunoterapia em relação a PFS, taxa efectiva total, e taxa de PR (

P

= 0,0002, 0,0006, 0,001, respectivamente), com uma tendência de melhora no OS (

P

= 0,05). O grupo tratado com vacina alcançado melhoria significativa apenas no OS (

P

= 0,009), eo grupo citocinas tratado não melhorou significativamente OS, taxa efectiva total, a taxa de PR (

P = 0,08

, 0,81, 0,71, respectivamente). Além disso, todos os três subgrupos não melhorou as taxas de Cr (Tabela 6).

Vaccine e imunoterapias citocinas são novos modalidades para o tratamento de NSCLC avançado [21], [26], [31], [35] – [38], e as respostas imunitárias específicas foram documentados em muitos estudos NSCLC avançada [9], [37]. A nossa meta-análise mostrou, no entanto, que nenhuma eficácia clínica significativa foi alcançada pelos dois tipos de imunoterapia, quando foram aplicados a doentes com NSCLC avançados. Além disso, a imunoterapia citocina induzida significativamente vários tipos de eventos adversos relacionados com o tratamento. Tomados em conjunto, o mAb imunoterapia foi considerada a terapia mais potencial para doentes com NSCLC avançada em comparação com outras estratégias de imunoterapia.

A importância de AEs e toxicidade devem ser enfatizados. Embora mAb imunoterapia pode melhorar a eficácia, mais AEs ou toxicidade ocorreu em grupos de imunoterapia mAb do que no grupo controle, o que pode descontar a eficácia da imunoterapia e diminuir a taxa de CR. Para melhorar ainda mais a eficácia da imunoterapia, os pesquisadores devem desenvolver regimes de imunoterapia para reduzir ou eliminar a toxicidade e AEs, o que pode melhorar ainda mais a qualidade de vida dos pacientes com NSCLC avançado. Na verdade, além de diferenças individuais, a dose de drogas e protocolos de administração, a estrutura molecular da proteína de drogas [39] é o fator mais importante relacionada com a eficácia e segurança da imunoterapia.

Nas últimas duas décadas, 32 drogas mAb foram aprovados pela US Food and Drug Administration, mas duas das três drogas que poderiam estar envolvidos em ensaios pré-clínicos foram retirados do mercado devido aos seus efeitos adversos graves em pacientes humanos [40]. Os mAbs podem ser rapidamente desenvolvido e demonstrou ser eficaz para pacientes com NSCLC avançados. No entanto, os mAbs EAs associado imunoterapia e anafilaxia pode ocorrer oportuna [23], [25], [27], [29] ou ser retardada com o processo de tratamento [41]. Para minimizar AES ou anafilaxia, futuras pesquisas sobre dois aspectos são merecido. Em primeiro lugar, porque mesmo mAb contendo menos do que 10% de fragmentos derivadas de rato (isto é, ≥90% humanizado) pode resultar na AES [42], totalmente mAbs humanizados deve ser desenvolvido para eliminar epitopos rato. Em segundo lugar, a alergenicidade do mAb deve ser ainda mais atenuado e /ou eliminada. A resolução destas duas questões permitiria o desenvolvimento de agentes mais eficazes e mais seguros para o tratamento de imunoterapia do NSCLC avançado.

Em conclusão, a terapia anticâncer deve ser realizada com base numa avaliação individual do risco de recorrência e morte causada pela terapia, isto é, o equilíbrio entre toxicidade e eficácia, e mesmo as alterações na qualidade de vida [43]. A eficácia e segurança de novas terapias devem ser avaliadas de forma adequada para os médicos para decidir como selecionar a estratégia de tratamento ideal. Descobrimos que a imunoterapia utilizando os mAb, em vez de citocinas e vacinas, poderia melhorou significativamente o PFS, taxa efectiva total, e taxa de PR, sugerindo que o mAb imunoterapia pode tornar-se uma abordagem terapêutica complementar padrão para pacientes com NSCLC avançados no futuro. Em apesar disso, mais eficaz e mais seguro (ou seja, causando menos AEs e menos alergenicidade) agentes imunoterápicos também deve ser desenvolvido.

Reconhecimentos

Somos gratos a Drs Xue-Ting Liu e Ji -Fu Wei para a sua leitura crítica do manuscrito.