Abstract

Fundo

Biológica e alguma evidência clínica sugere que altas doses de vitamina C intravenosa (IVC) poderia aumentar a eficácia da quimioterapia. IVC é amplamente utilizado por integrativa e terapeutas de câncer complementares, mas os dados rigorosos faltam quanto à sua segurança e que tipos de câncer e regimes de quimioterapia seria o mais promissor para investigar em detalhe.

métodos e resultados

realizou-se uma fase de segurança I-II, tolerabilidade, farmacocinética e eficácia julgamento de IVC combinada com quimioterapia em pacientes cujo tratamento do oncologista julgado que padrão de atendimento ou off-label quimioterapia ofereceu menos do que uma probabilidade de 33% de uma resposta significativa . Foram documentados eventos adversos e toxicidade associada com infusões IVC, pré-determinada e pós-quimioterapia vitamina C e perfis farmacocinéticos ácido oxálico, e monitorados objetivo clínico respostas, humor e qualidade de vida. Quatorze pacientes foram inscritos. VCI foi seguro e bem tolerado em geral, embora alguns pacientes experimentaram eventos adversos transitórios durante ou após infusões IVC. O pré e perfis farmacocinéticos pós-quimioterapia sugeriu que a absorção pelos tecidos de vitamina C aumenta após a quimioterapia, sem aumento da excreção urinária de ácido oxálico. Três pacientes com diferentes tipos de câncer experimentaram doença inesperada transitória estável, aumento da energia e melhora funcional.

Conclusões

Apesar de plausibilidade biológica e clínica da IVC, os investigadores câncer carreira atualmente ignorá-lo enquanto terapeutas câncer integrativa usar -lo amplamente, mas sem informar o tipo de dados clínicos que normalmente se reuniram no desenvolvimento de medicamentos câncer. O presente estudo não revela o valor do IVC na terapia do cancro, mas fornece informações práticas, e indica uma forma viável para avaliar esta terapia plausível, mas não comprovada em um ambiente acadêmico que está desinteressado nela. Se realizado em número suficiente, os estudos simples como este poderia identificar grupos específicos de tipo de câncer, quimioterapia e IVC em que as respostas excepcionais ocorrem com freqüência suficiente para justificar adequadamente focado ensaios clínicos.

Registro de Estudos

ClinicalTrials.gov NCT01050621

Citation: Hoffer LJ, Robitaille L, Zakarian R, Melnychuk D, Kavan P, Agulnik J, et al. (2015) de alta dose intravenosa de vitamina C combinada com quimioterapia citotóxica em pacientes com câncer avançado: Estudo Clínico de Fase I-II. PLoS ONE 10 (4): e0120228. doi: 10.1371 /journal.pone.0120228

Editor do Academic: Robert K. Hills, Cardiff University, Reino Unido

Recebido: 16 de julho de 2014; Aceito: 27 de janeiro de 2015; Publicação: 07 de abril de 2015

Direitos de autor: © 2015 Hoffer et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Disponibilidade de dados: Todos os dados relevantes estão dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação

Financiamento:. Esta pesquisa foi apoiada pela Lotte John Hecht Memorial Foundation, Vancouver, BC, Canadá. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

Conflito de interesses:. O ácido ascórbico para injecção foi uma dádiva incondicional de Alveda Pharma Canadá, Ltd. Alveda Pharma Canadá não teve nenhum papel na concepção, implementação, análise, interpretação ou write-up deste estudo. Este dom incondicional não o fez, e não afeta a nossa adesão a todos os ONE políticas PLoS sobre a partilha de dados e materiais. Não há declarações relevantes em matéria de emprego, consultoria, patentes, ou qualquer outro assunto.

Introdução

vitamina C intravenosa (IVC) é um tratamento amplamente utilizado alternativa câncer [1-3], cujo objectivo de atraso câncer, prisão ou regressão é apoiada por um corpo grande e bastante consistente de provas celular [4-16] e alguns animais [17-20] e evidência clínica [21-23]. Os Estados Unidos Instituto Nacional do Câncer fornece informações detalhadas e up-to-date sobre o status científico da terapia IVC (https://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/cam/highdosevitaminc/healthprofessional), mesmo que o site Quackwatch condena como uma fraude (https://www.quackwatch.org/01QuackeryRelatedTopics/Cancer/c.html). Na verdade, apesar do uso comum de IVC pelos praticantes integrativas e complementares [3], há uma séria falta de informação sistemática referentes a segurança e eficácia do IVC na terapia do cancro [3,21,22,24-27].

Nós e outros têm documentado a segurança ea ausência de efeitos colaterais graves de injeções IVC como terapia única para o câncer avançado [26,28,29]. Apesar de alguma indicação de qualidade mantido de vida, quando doses mais elevadas de vitamina foram infundidas, não observamos efeitos anti-câncer quando IVC foi usado como o único tratamento para câncer incurável avançado que tinha falhado anteriormente todos os outros tratamentos. O presente estudo foi realizado para obter informações sobre a segurança e tolerabilidade de doses elevadas de IVC quando combinado com quimioterapia citotóxica. Há provas biológicas que altas concentrações extracelulares de tecidos ou de vitamina C (e outros antioxidantes) poderia reduzir a toxicidade da quimioterapia ou aumentar a sua eficácia [12,30-33]. No entanto, com a possível exceção de adenocarcinoma do pâncreas [21,22] ou câncer de ovário [23], nenhuma informação clínica está disponível para indicar quais tipos de câncer e regimes de quimioterapia pode ser aumentada ou antagonizado pelo IVC.

este ensaio clínico teve quatro objectivos. O primeiro objectivo era o de documentar os efeitos secundários, toxicidade e tolerabilidade da VCI em combinação com quimioterapia citotóxica de uma série consecutiva de pacientes administrada uma dose de 1,5 g /kg de peso do corpo 2 ou 3 vezes por semana. O segundo objetivo foi determinar os perfis farmacocinéticos de vitamina C e ácido oxálico antes e após a quimioterapia. As concentrações de quimioterapia e exaustão antioxidante inflamação causa sistêmica, reduzindo plasmáticos de vitamina C [34-37], aumentando potencialmente a formação de metabolito desagregação da vitamina C, ácido oxálico e aumentando o risco de oxalato de cálcio formação de cálculos renais. O terceiro objetivo foi identificar “clusters” de diagnóstico de câncer e quimioterapia associada a um curso clínico inesperadamente favorável ou desfavorável. Finalmente, os pacientes foram acompanhados para avaliar a sua qualidade de vida e humor ao receber IVC e quimioterapia.

Métodos

designação de ensaios clínicos e design

Esta foi uma fase precoce clínica julgamento, cujo objectivo principal era o de identificar eventos adversos graves e toxicidade relacionada com o uso combinado de IVC e quimioterapia. O principal objectivo da fase I de ensaios clínicos é identificar uma dose segura e tolerável da investigação droga através da administração de doses cada vez maiores para as pequenas sucessivos grupos de pacientes voluntários, com objetivos secundários de determinação de parâmetros farmacológicos e metabólicos e triagem para indícios de benefício clínico [ ,,,0],38]. O objetivo principal dos ensaios de fase II é para testar a eficácia clínica usando a dose segura e tolerável identificado em um estudo de fase I [39,40]. Fase IIa ensaios são estudos-piloto que a tela para a atividade de tratamento, enquanto Fase IIb ensaios são ou ensaios clínicos randomizados ou empregar apenas um único braço de tratamento que, em princípio, deve confiar em informações históricas ou outro como padrão de comparação. O número alvo dos participantes é recomendado para ser determinada pela resposta antecipada com base em tal informação prévia. No entanto, alguns estudos publicados designados como fase Eu tenho usado apenas uma dose única [22] e alguns ensaios de fase II definir toxicidade como seu principal objectivo [39].

havia sido determinado A dose de IVC utilizado neste estudo no nosso anterior fase I de ensaios clínicos da VCI sozinho [26]. Montamos toxicidade e tolerabilidade como o principal objectivo, apesar de seu registro de tolerabilidade em pessoas devidamente rastreados, porque há uma escassez de informação rigorosa sobre as suas interações com drogas padrão anti-câncer. A heterogeneidade nos diagnósticos do cancro e regimes de quimioterapia e a falta de informação histórica útil neste contexto impedida usando um modelo estatístico para prever o número mínimo de pacientes para se inscrever para detectar um benefício clínico a um determinado nível de significância estatística. Designamos este estudo como uma fase I-II de ensaios clínicos, mas também pode ser descrito como um estudo piloto AII única fase de dose [39]. A matrícula alvo de 24 participantes foi escolhido como o número máximo de pacientes previstos para ser inscrito dentro das limitações de tempo e de fundos disponíveis [40], semelhante ao nosso anterior julgamento I, fase financiado semelhante [26].

antes de iniciar o protocolo de tratamento e depois de cada dois ciclos de tratamento de quimioterapia (ou a cada dois meses de tratamento contínuo, se este for mais longo) todos os participantes foram avaliados por imagem tomográfica computadorizada (TC) do tórax, abdome e pelve para uma possível resposta ao tratamento , usando os critérios de Avaliação de resposta em tumores sólidos (RECIST 1.0) critérios [41]. Os eventos adversos foram avaliados utilizando critérios clínicos do Instituto Nacional do Câncer 3.0 [42].

O ensaio clínico foi realizado entre pacientes atendidos um grande centro de câncer afiliada-escola de medicina com uma unidade de pesquisa clínica anexa, que é especializada em fase precoce ensaios clínicos de novas terapias contra o câncer. Os critérios de elegibilidade incluídas bom estado funcional (Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) classe 0 ou 1, de eritrócitos normais

desidrogenase de glicose-6-fosfato

actividade, uma concentração de creatinina no soro não é maior do que 175 pmol /L, e o julgamento do oncologista tratar esse padrão de atendimento ou off-label quimioterapia citotóxica, enquanto viável, ofereceu menos do que uma probabilidade de 33% de uma resposta clínica objetiva. os principais critérios para a descontinuação eram inaceitáveis ​​toxicidade ou progressão da doença IVC após um mínimo de dois ciclos de tratamento de quimioterapia [41]. oncologistas primários dos pacientes prescreveu o regime de quimioterapia que eles consideravam como a mais racional nesta situação e supervisionado sua administração na unidade de tratamento de câncer. IVC foi administrado na unidade de pesquisa clínica nas proximidades. foi aprovada a julgamento pela Health Canada e Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital Geral judaico. os objectivos, procedimentos e potenciais efeitos adversos do estudo foram explicados verbalmente a todos os pacientes elegíveis e interessados, que, em seguida, estudou o documento de consentimento informado, desde verbal e consentimento por escrito, e manteve uma cópia pessoal do documento para referência. Após o primeiro paciente foi inscrito com sucesso e ficou claro que o protocolo era viável, o estudo foi formalmente registrado em clinicaltrials.gov em 11 de Janeiro, 2010 (NCT01050621). O primeiro participante foi registrado 13 de março de 2009, a segunda em 8 de janeiro de 2010, eo último participante completaram o protocolo em 18 de Fevereiro de 2013. A inscrição no estudo parou quando o financiamento da investigação que permitiu que foi gasto. Não há outros ensaios clínicos relacionados ou em curso a este centro. O protocolo completo para este julgamento e apoiando lista TREND estão disponíveis como informação de apoio; veja S1 TREND Checklist e Protocolo S1

IVC protocolo de infusão

O protocolo de infusão IVC foi previamente descrito [26].; que se baseia em um protocolo bem conhecido desenvolvido por Riordan et ai [43,44]. infusatos vitamina C foram preparados usando ácido ascórbico a 500 mg /ml para injecção USP (fornecido na forma de utilização única 50 ampolas de vidro ml) como um presente da Alveda Pharma Canada, Ltd. A solução de reserva foi diluída em água estéril para obter uma osmolaridade de aproximadamente 900 mOsm /L. Quaisquer bolhas de ar formadas durante a preparação foram prontamente evacuado. As soluções foram fornecidos à unidade de pesquisa clínica coberta por um saco opaco, deixada atingir a temperatura ambiente, e infundido por bomba de infusão calibrado dentro de uma hora após a preparação. Água e outras bebidas (de preferência sem açúcar) foram fornecidos e os pacientes encorajados a consumi-los livremente, antes, durante e após infusões IVC. A dose de vitamina C foi de 1,5 g /kg de peso corporal, quando o índice de massa corporal (IMC) foi de 30 kg /m

2 ou menos, e normalizada para o peso corporal, correspondente a IMC de 24 kg /m

2 para pacientes com um BMI 30. A vitamina foi infundido a uma taxa constante durante um período de 90 minutos para doses de até 90 g, e mais de um período de 120 minutos para doses 90 g. VCI foi infundido três vezes (pelo menos um dia de intervalo) em dias da semana, durante as semanas em que a quimioterapia foi administrada (mas não no mesmo dia que a quimioterapia intravenosa) e quaisquer dois dias, pelo menos, um dia de intervalo durante semanas em que não a quimioterapia foi dado.

os estudos farmacocinéticos

Menos de 7 dias antes da primeira dose da quimioterapia, os participantes foram administradas uma dose sub-máxima de vitamina C (0,6 g /kg de ácido ascórbico) por infusão contínua ao longo de um período de 90 minutos. concentrações de vitamina C e vitamina C no plasma e excreção urinária de ácido oxálico foram medidos durante a infusão e durante os seguintes 4 horas, como previamente descrito [26,45]. O mesmo estudo foi repetido aproximadamente 3 dias após a administração da quimioterapia. Estes estudos foram realizados em 12 dos 14 participantes. A dose de 0,6 g /kg, foi escolhido para permitir uma detecção sensível de qualquer redução na concentração de pico de vitamina C ou redução da excreção urinária, que indicaria um aumento da absorção celular de vitamina C ou aumento do catabolismo causada pelo agente quimioterapêutico.

Monitoramento

Após a entrada estudo e no início de cada ciclo de quatro semanas, os pacientes foram submetidos a exame físicos e de laboratório avaliações que incluíram um hemograma, bioquímica sérica, o perfil de coagulação, a proteína inflamação marcador C-reativa (CRP), e os seguintes marcadores tumorais, quando apropriado: antigénio carcinoembrionário (CEA), antigénio do cancro 125 (CA-125), cancro do antigénio 15-3 (AC-15-3). exames CT foram realizados para teste e a resposta do tumor dentro de 4 semanas antes da primeira infusão VCI e depois aproximadamente a cada segundo ciclo de quimioterapia. Os participantes completaram a qualidade FACT-G da vida (Avaliação Funcional do Cancer Therapy-Geral) questionário, no qual escores variam de 0 a 108 [26]. A pontuação distúrbio total de humor (TMD) do Profile of Mood States questionário-B [37] foi usado para avaliar o estado de humor (pontuações variam de -20 a 100; valores mais altos indicam uma maior perturbação do humor). Esses questionários foram aplicados no início do estudo, após 2 semanas no protocolo e aproximadamente mensalmente. avaliação de toxicidade foram realizadas continuamente enquanto sobre o julgamento. Cada paciente foi seguido por seu próprio oncologista, os enfermeiros na unidade de tratamento oncológico, as enfermeiras da unidade de pesquisa clínica, e os investigadores. A duração da doença estável conhecido foi definida como o número de dias entre a primeira perfusão IVC para a última tomografia computadorizada que documentou a doença estável.

Resultados

Para além dos casos descritos a seguir, 17 pacientes foram trazidas à nossa atenção como interessado e potencialmente elegíveis, mas em última análise, não foram formalmente avaliadas nem inscrito porque a sua condição clínica piorou, eles optaram por participar de outro ensaio clínico, decidiu que a participação seria muito demorado, ou por outras razões. Nenhuma informação adicional foi obtida sobre estes pacientes, uma vez que não participaram no ensaio clínico. Como mostrado no diagrama de fluxo (Figura 1) Dois pacientes foram formalmente inscritos no protocolo, mas a sua condição deteriorou-se antes da terapia CIV possa ter início. Consequentemente, nenhuma informação clínica relevante foi obtida sobre estes pacientes. Os catorze pacientes que participaram no protocolo são o objecto do presente relatório (Fig 1). As suas características são apresentados na Tabela 1, e os detalhes do seu tratamento são apresentados na Tabela 2. A heterogeneidade de diagnósticos, tratamentos e cursos clínicos era muito grande para fazer uma tabela simples resumo das respostas significativas.

os efeitos adversos e toxicidade

IVC era tóxico para todos os participantes. Sede e aumento do fluxo urinário eram pequenos sintomas previsíveis e comuns durante todas as perfusões IVC. Três pacientes apresentaram efeitos colaterais desagradáveis ​​nomeadamente: náuseas e vômitos ocasionais durante a infusão IVC (paciente 4); sede e uma sensação de vibração desagradável na parte superior do abdómen durante a infusão IVC e mentalmente nebulosa sentindo no dia seguinte à (paciente 7); calafrios, sede, dor de cabeça, e um sentimento surdo durante a infusão IVC, bem como o aumento edema nas pernas por alguns dias após cada infusão (paciente 10).

Farmacocinética

Como mostrado na tabela 2, apenas dois pacientes neste estudo (pacientes 2 e 6) tiveram hipovitaminose vitamina C quando entraram no estudo. Pré- e pós-quimioterapia no plasma e urinários vitamina C e perfis farmacocinéticos de ácido oxálico urinário foram obtidos em 12 das 14 participantes (ver Figura 1 e Tabela 3). O perfil de concentração-tempo no plasma de vitamina C, não foi afectada pela quimioterapia (Fig 2), mas os perfis de excreção urinária sugerido pelo menos retenção de tecido de curto prazo da vitamina após quimioterapia sem aumento da excreção urinária de ácido oxálico. A excreção urinária de ácido oxálico representado uma parte insignificante da dose infundida antes e após a quimioterapia. Os valores individuais para a vitamina C e as concentrações de ácido oxálico e perfis de tempo-curso vitamina C estão disponíveis como informação de apoio; veja S1 texto.

AUC (áreas sob a curva) não foram significativamente diferentes (p = 0,146, teste t pareado).

A análise dos dados individuais confirmada a precisão de uma fórmula desenvolvida empiricamente anterior [26] para prever o pico de concentração plasmática pós-infusão de vitamina C em um paciente com função renal normal, ou seja, a concentração no plasma de vitamina C (g /L) = 3,75 D /W, em que D é a dose de ácido ascórbico em g, e W é o peso corporal em kg. (Para converter g /L para mmol /L, multiplicar por 5,7. Por exemplo, um paciente com o peso corporal de 70 kg infundido 105 g de Vitamina C terão uma concentração de pico no plasma de vitamina C de 5,6 g /L = 32,0 mmole /L).

as respostas clínicas

Dois pacientes que participaram do estudo se deteriorou tão rapidamente, de forma que não podem ser razoavelmente atribuídos à terapia IVC, que nenhuma conclusão sobre o seu benefício ou dano foi possível (pacientes 8 e 14). Seis pacientes apresentaram nenhum benefício objetiva nem subjetiva, como resultado da sua participação no ensaio clínico (pacientes 2, 3, 4, 5, 9, 12). Quatro deles tinham avançado câncer colorretal (pacientes 2, 3, 4, 5); os outros tinham câncer de ovário (9) e de mama (12). Seis pacientes tiveram qualquer doença estável transitória (pacientes 1, 6, 7) ou mais duradoura, mas a doença estável impermanente (10, 11, 13).

Três pacientes (pacientes 10, 11, 13) teve excepcionalmente favorável experiências que foram considerados altamente improvável que resultam de quimioterapia sozinha (probabilidade muito inferior a 33%). Um paciente tinha doença estável transitória com o aumento da energia e melhora funcional forte, com uma redução acentuada no edema nas pernas relacionadas com o tumor, embora seu quimioterapia consistiu apenas de infusões freqüentes de uma droga que havia sido encontrado anteriormente a ser ineficaz quando administrada com muito mais freqüência (paciente 10). Um segundo paciente apresentou doença estável durante cerca de 14 meses, apesar de ter cancro da ampola de Vater, um cancro resistente a quimioterapia que tinha progredido mais cedo durante a quimioterapia empírica (doente 11). O terceiro paciente apresentou doença estável e melhoria do bem-estar, embora a quimioterapia havia sido considerada altamente improvável para ser benéfico (paciente 13). A fim de retratar toda a evolução clínica do julgamento, a experiência de cada participante está resumido nos parágrafos seguintes. informações caso individual mais detalhadas estão disponíveis como informação de apoio; veja S2 texto.

Caso 1. Em 73 anos essa mulher previamente saudável foi encontrado para ter assintomática estágio IV adenocarcinoma do pulmão. Ela recebeu IVC mais padrão de quimioterapia de primeira linha (carboplatina e docetaxel em ciclos de 3 semanas). Doença estável foi documentada após o segundo ciclo de tratamento. Após o quarto ciclo, as lesões alvo original permaneceu estável, mas um novo nódulo de tamanho não declarada foi detectado no vértice posterior do pulmão direito. O oncologista determinou que esta nova lesão era prova de progressão do câncer e o protocolo foi encerrado. Para além dos efeitos colaterais de sua quimioterapia, o paciente permaneceu bem com qualidade de vida normal. Ela não experimentaram eventos adversos atribuíveis à vitamina C. Seu nível de CRP permaneceu normal e constante. Durante o período de infusão IVC a pontuação FACT-G era constante. A TMD pontuação melhorou de -6 a -14. Duração da doença estável: 46 dias. duração IVC:. 85 dias (28 infusões)

Este paciente com câncer de pulmão avançado tinha doença estável após 2 ciclos de quimioterapia, mas depois de mais 2 ciclos houve evidência de progressão na forma de uma massa pequena nova pulmão . Pacientes com câncer de pulmão em estágio IV geralmente experimentam doença progressiva após a quimioterapia de primeira linha. breve período de doença estável deste paciente poderia ter sido devido a sua quimioterapia, a combinação de quimioterapia e IVC, ou a história natural de sua doença.

Caso 2. Em 54 anos este homem foi encontrado para ter câncer de cólon com propagação ao seu abdominal e linfonodos pélvicos, fígado e pulmões. Após a ressecção da lesão primária que recebeu quimioterapia adjuvante seguido por vários regimes de quimioterapia diferentes, incluindo irinotecan, mas nenhum deles impediu a progressão do câncer. Matriculou-se no julgamento de IVC e foi tratado com irinotecan, fluorouracil, ácido folínico e bevacizumab em intervalos de 2 semanas. Após 6 semanas de tratamento perna bilateral inchaço desenvolvido e uma tomografia computadorizada mostrou a progressão da doença. O protocolo foi descontinuado. A sua concentração de CRP no soro, que foi marcadamente aumentada a entrada de ensaio (148 mg /L), diminuiu moderadamente durante o tratamento sobre o protocolo. O FACT-G foi constante e DTM pontuação melhorou de 22 para 16. IVC duração:.. 34 dias (15 infusões)

IVC e quimioterapia foram administradas durante 34 dias sem toxicidade, efeitos colaterais ou benefício

Caso 3. em 68 anos este homem foi encontrado para ter um adenocarcinoma bem diferenciado invasiva do cólon com espalhou para os linfonodos regionais. A hemicolectomia direita foi realizada. O câncer progrediu apesar de 3 anos de quimioterapia. Matriculou-se no protocolo, que incluiu ciclos de duas semanas de irinotecan, fluorouracil e ácido folínico. Após o quinto ciclo de uma tomografia computadorizada indicou a progressão de todos os implantes intra-abdominais. O protocolo foi descontinuado. A concentração de ACE no soro, que foi de aproximadamente 130 ng /mL a entrada de protocolo, aumentou para cerca de 200 ng /ml durante a quimioterapia combinada e VCI. A concentração de CRP era normal na entrada de avaliação e assim permaneceu. A pontuação FACT-G era constante. A TMD pontuação melhorou de 2 a -8. duração IVC:. 72 dias (26 infusões)

IVC e quimioterapia foram administradas durante 72 dias sem toxicidade, efeitos colaterais ou benefício

Caso 4. Esta mulher foi diagnosticada com câncer de reto na idade. 45 com presente câncer residual após a cirurgia. Ela recebeu quimioterapia e radioterapia. Cinco anos depois do cancro da recorrência no local e na forma de uma massa de tumor pré-sacral com envolvimento do colo do útero. Não houve resposta a dois regimes de quimioterapia diferentes e braquiterapia local. Matriculou-se no julgamento de IVC. A quimioterapia no protocolo consistiu de duas semanas de capecitabina oral diária seguido por um período de repouso de uma semana. Cedo durante o tratamento o paciente contou que ela experimentou um aumento de energia após infusões IVC, mas depois começou a sentir náuseas e vômitos ocasionais perto do fim das infusões. A náusea foi unrelieved quer restringindo seu consumo de bebidas açucaradas durante as infusões ou reduzir a dose IVC, e ela teve que se retirar do estudo. Uma tomografia computadorizada realizada 16 dias após a retirada do estudo indicou que um nódulo alvo previamente identificados no lobo superior direito do seu pulmão tinha aumentado de tamanho, a evidência de progressão da doença. Sua CRP no soro permaneceu elevada, aproximadamente constante durante todo o curso do tratamento. A pontuação FACT-G não se alterou. A pontuação TMD piorou de 9 a 22. IVC duração:. 41 dias (13 infusões)

Apesar de sentir inicialmente aumento de energia após as perfusões IVC, este paciente em última análise, se retirou do julgamento, porque as infusões induzida náuseas e vômitos ocasionais. Não havia nenhum benefício de IVC e quimioterapia.

Caso 5. Esta mulher foi encontrado para ter câncer retal aos 56 anos, ela passou por uma hemicolectomia seguida por quimioradioterapia. A doença retornou um ano depois e nova cirurgia foi realizada. No entanto, três meses depois, o câncer foi encontrado ter se espalhado para o fígado e os pulmões, e ele continuou a progredir apesar de dois regimes de quimioterapia diferentes. O paciente inscrito no estudo IVC, tomando comprimidos de capecitabina orais por dia durante 2 semanas, seguidas de um período de descanso de uma semana. No momento da inscrição da tomografia computadorizada revelou fígado e nódulos pulmonares bilaterais; a concentração de CEA no soro foi de 27 ng /mL. Após 2 meses, sobre o protocolo de uma tomografia computadorizada mostrou um aumento do tamanho dos nódulos pulmonares e hepáticas; a concentração de soro de CEA duplicou. O CRP permaneceu normal. A progressão da doença foi diagnosticada e o protocolo foi interrompido. A pontuação FACT-G era constante. A pontuação TMD piorou de -9 a 3. IVC duração:.. 62 dias (24 infusões)

câncer retal deste paciente tinha progredido apesar de muitos regimes de quimioterapia anteriores, e continuou a progredir apesar IVC e quimioterapia

Caso 6. Este homem foi encontrado aos 53 anos para ter um adenocarcinoma invasivo, moderadamente diferenciado do reto com propagação ao seu linfonodos regionais, fígado e pulmão, tratados por hemicolectomia e quimioterapia. O câncer progrediu apesar de dois regimes de quimioterapia diferentes. O paciente inscrito no protocolo de IVC com irinotecan administradas em intervalos de 3 semanas. A varredura de linha de base CT indicou muitas lesões metastáticas em seus pulmões, fígado e linfonodos abdominais. A concentração de CEA no soro era 532 ng /ml. Após 4 ciclos de quimioterapia, todas as lesões tinha aumentado de tamanho, mas pelo menos de 20% e, portanto, não satisfazem os critérios para a progressão da doença. Outras imagens CT 6 semanas mais tarde mostrou definitivamente progressão e identificou novas metástases cerebrais. O protocolo foi descontinuado. Durante o tratamento da concentração de CRP no soro aumentou de um valor inicial de 30 mg /L a 120 mg /L. A concentração CEA aproximadamente o dobro. A pontuação FACT-G diminuiu de 76 para 66. A TMD pontuação melhorou de 13 a -1. Duração da doença estável conhecido: 44 dias. IVC duração:. 114 dias (37 infusões)

Este paciente com carcinoma retal avançado que não respondem à quimioterapia anterior recebeu IVC e quimioterapia, sem eventos adversos, toxicidade ou benefício

Caso 7. Este homem foi. encontrado aos 56 anos de ter cancro do cólon com disseminação para o fígado e os pulmões. Apesar de quatro diferentes regimes de quimioterapia ao longo dos próximos 3 anos o câncer, em última análise progrediu. Após a inscrição no julgamento de IVC ele recebeu ciclos de 3 semanas de irinotecano, bevacizumab e capecitabina. A concentração de CEA no soro foi de 359 ng /mL; a concentração de CRP era normal. As infusões IVC produziu desconforto epigástrico e uma sensação de vibração em seu abdome superior, ocasionalmente, na fronteira com náuseas, durante os minutos finais de cada infusão. Além disso, ele experimentou a fadiga e uma sensação mental, nebulosa que persistiu ao longo do dia após uma perfusão. Ele experimentou a doença estável em 3,5 meses, altura em que uma tomografia computadorizada indicou tamanho de uma massa hepática aumentada. O protocolo foi encerrado. Durante o período de estabilização da doença a concentração de soro de CEA duplicou. A pontuação FACT-G era constante. A TMD marcar variada, sem uma mudança direcional. (Este paciente posteriormente experimentou uma importante remissão clínica e bioquímica quando tratados com o agente biológico, panitumumab.) Duração da doença estável conhecido: 54 dias. duração IVC: 115 dias (40 infusões)

Este paciente com câncer de cólon quimioterapia resistente progressiva experimentaram efeitos colaterais desagradáveis, mas toleráveis ​​durante IVC e quimioterapia com doença estável transitória

Caso 8. Este.. 61 anos de idade homem foi submetido a uma cistectomia radical com a criação de um conduto urinário ileal para o carcinoma da bexiga de alto grau. No momento da cirurgia, ele foi encontrado para ter extensão direta do câncer além da bexiga com invasão perineural e comprometimento de linfonodos regionais. Ele recebeu muitas diferentes regimes de quimioterapia sem o benefício, e foi inscrito no julgamento de IVC. No momento da inscrição que ele estava levando cerca de 30 g /dia de vitamina C por via oral, e sua concentração plasmática de vitamina C reflectiu esta (ver Tabela 2). O regime de quimioterapia consistiu em ciclos de 3 semanas de gemcitabina e cisplatina. No entanto, após a primeira dose de quimioterapia e 4 infusões terapêuticas IVC ele desenvolveu febre, hipotensão e confusão de sepse gram-negativa. Quimioterapia e IVC infusões foram parados eo protocolo foi encerrado. IVC duração:.. 12 dias (6 infusões)

No conclusão sobre IVC e quimioterapia podem ser extraídas deste caso

Caso 9. Aos 65 anos de idade esta mulher foi encontrado para ter câncer de ovário esquerdo com o envolvimento peritoneal e ascite. Seu câncer progrediu, apesar da quimioterapia neo-adjuvante, repetidas intervenções cirúrgicas e diferentes regimes de quimioterapia. Ela foi inscrito no protocolo de IVC, que envolveu infusões carboplatina em intervalos de 3 semanas. As infusões IVC causada sede e tremores que foram mitigados pela desaceleração da taxa de infusão. Após 3 ciclos de carboplatina sua massa abdominal inferior grande aumento no tamanho, a indicação clínica clara de que sua doença estava progredindo. O protocolo foi encerrado. Não houve alteração na qualidade de vida. Durante esse tempo, a concentração de CA-125 aproximadamente o dobro. A concentração de CRP diminuiu de 32 mg /L a cerca de 15 mg /L. FACT-G e DTM pontuações foram inadequadamente obtidos para este paciente. duração IVC: 83 dias (24 infusões)

Esta mulher de idade 67 anos com câncer de ovário quimioterapia resistente avançado experimentaram efeitos colaterais leves e nenhum benefício de IVC e quimioterapia

Caso 10. Este..