Abstract

Trabalhos recentes têm destacado um duplo papel para o fator de crescimento transformante (-): ela inibe câncer em células saudáveis ​​e potencializa a progressão do tumor durante a fase tardia da tumorigenicidade, respectivamente; Por isso, tem sido chamado de “Jekyll e Hyde” de câncer ou, em alternativa, um “excelente servo, mas um mau mestre”. Ainda não está claro como esta molécula poderia ter os dois comportamentos opostos. Neste trabalho, propomos um – modelo matemático de multi escala em escalas moleculares, celulares e teciduais. O multi comportamentos escalares do – são descritos por três modelos acoplados construídas em conjunto, que pode approximatively estar relacionados com microscópica distinta, mesoscopic e escalas macroscópicas, respectivamente. Nós primeiro modelo a dinâmica de – ao nível de uma única célula, tendo em conta o intracelular e equilíbrio extracelular e o comportamento autócrina e parácrina de -. Então nós usamos as estimativas médias do – a partir do primeiro modelo para entender sua dinâmica em um modelo de tecido mamário duto. Embora o modelo celular e o modelo de tecido descrevem fenómenos em diferentes escalas de tempo, a sua dinâmica cumulativos explicar as alterações no papel de – na progressão de saudável para pré-tumoral de cancro. Nós estimamos vários parâmetros, utilizando conjuntos de dados de expressão de genes disponíveis. Apesar do fato de que o nosso modelo não descreve uma geometria tecido explícita, ele fornece inferência quantitativa no palco e na progressão do câncer de mama invasão de tecidos que podem ser comparados com os dados epidemiológicos na literatura. Finalmente, no último modelo, investigou-se a invasão de células de cancro da mama nos nichos de osso ea desregulação subsequente de processos de remodelação óssea. O modelo de osso fornece uma descrição eficaz da dinâmica ósseas em condições de câncer estágios saudáveis ​​e início e oferece uma perspectiva ecológica evolutiva da dinâmica de competição entre o cancro e as células saudáveis ​​

Citation:. Ascolani G, Lio P ( 2014) Modelagem

TGF-β

em estágios iniciais de Dynamics tecido canceroso. PLoS ONE 9 (2): e88533. doi: 10.1371 /journal.pone.0088533

editor: Neil A. Bhowmick, Cedars Sinai Medical Center, Estados Unidos da América

Recebido: 18 Outubro, 2013; Aceito: 06 de janeiro de 2014; Publicação: 20 de fevereiro de 2014

Direitos de autor: © 2014 Ascolani, Lio. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Recebemos financiamento da UE FP7-Saúde-F5-2012 sob concessão no. 305280 (MIMOmics). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

A compreensão sistêmica cheio de processo do câncer irá beneficiar de investigar a interação do tecido celular. Podemos observar o que acontece em mais ou menos todas as escalas, desde a doença em todo o organismo até ao nível molecular do câncer, e nós temos boa quantidade de dados experimentais sobre todos os níveis de organização biológica. No entanto, colocar as coisas em conjunto a fim de obter uma compreensão real é muito mais difícil e muito menos desenvolvido. Um modo para construir modelos multi-escala é através da utilização de proteínas que são: 1) condutores mutacionais, o que significa que a mutação de um dos genes de causas relacionadas com a mudança do fenótipo, 2) capaz de interagir com as proteínas que têm efeitos intracelulares e extracelulares; Assim, envolvendo fenómenos multicelulares. Aqui, começamos com a consideração de que a modelagem de tecidos é o elo perdido entre a pesquisa básica e clínica, e pretendemos utilizar uma abordagem de modelagem para colmatar a célula a escala do tecido na dinâmica (câncer) de saúde e doença. Um jogador chave deste processo de múltiplos escala é – família de citocinas que controlam numerosas respostas celulares, incluindo a proliferação, diferenciação, migração e apoptose. – É sempre produzido como uma citocina inactivo que não se pode ligar ao seu receptor e a não ser que a função do complexo latente é activado de alguma forma. Este regulamento prevê um controle complexo de – função, garantindo assim que seus efeitos potentes são produzidos em locais e horários apropriados. – Interage com citoesqueleto, caderina epitelial (E-cad) e integrinas que produzem um efeito mechanobiological escala de multi sobre o tecido [1]. O cancro é um processo multifactorial e multi passo de multi escala [2], [3]. As células de cancro submetidos a uma cascata de mutações, alguns deles alterando o fenótipo, para se obter a capacidade de metastizar, e estão constantemente expostos a sinais que induzem a apoptose. Aquisição de propriedades anti-apoptóticos por células cancerosas é importante para a metástase, e estudos recentes sugerem que – promove a sobrevivência de determinados tipos de células cancerosas [4], [5]. – Ambos os inibe e facilita a progressão do tumor durante o início e final fase da tumorigenicidade, respectivamente. No entanto, ainda permanece velada como – desempenha os dois papéis contrastantes [6] – [8]. Terapias baseadas em – parecem promissores [9]. Tumorigênese é, em muitos aspectos, um processo de evolução celular desregulado que impulsiona as células malignas de adquirir várias características fenotípicas de câncer, incluindo a capacidade de crescer de forma autônoma, ignorando os sinais de citostáticos, ignorando sinais apoptóticos, estimulando a angiogênese, invadindo, metastizada e tornando-se imortal. Na próxima seção, nós introduzimos o papel de -. No cancro da mama

O lobular Unidade e ductal cancro da mama

A unidade lobular ductal do terminal é a unidade funcional e histopatológico básico da mama, e tem sido identificado como o local de origem do tumor maligno mais comum da mama. O carcinoma ductal corresponde a um estágio específico de desenvolvimento de câncer do parênquima mamário, Figura (1). Trabalhos recentes mostraram que – é abundantemente expresso por células de câncer de mama altamente metastáticas e promove a sua sobrevivência. Em particular, – sinalização autócrina, em certos cancros da mama, promove a sobrevivência celular através da inibição de sinalização apoptótica [10]. Os principais determinantes do “identidade tecido” são as caderinas e integrinas que são moléculas de adesão que regulam as interacções célula-célula e célula-matriz. As células que contêm um subtipo específico caderina tendem a agrupar-se em conjunto com a exclusão de outros tipos, tanto em cultura de células e durante o desenvolvimento. In vitro e in vivo demonstraram a existência de diafonia entre integrinas e caderinas na adesão celular e a motilidade.

O ducto mamário é formado por células epiteliais. células ductais normais () são regularmente organizadas em uma camada de 2-dimensional única. Tissue irregularidades aparecem na presença de células ductais benignos, mas as células ainda se encontram sobre uma superfície. Quando as células epiteliais desenvolver um fenótipo agressivo (), eles começam a estratificar

As integrinas desempenham um papel fundamental na ativação do complexo latente de. -. A ligação das integrinas para o complexo latente induz uma alteração conformacional que produz activa – que se liga ao seu receptor. Evidência agora aponta para um papel crucial para a contracção celular na activação de – através de alguns tipos de integrinas. Um citoesqueleto de actina intacto é necessária para – activação por estas integrinas; activação é grandemente reduzida por tratamento de células com o inibidor de citocalasina a polimerização de actina. Além disso, o tratamento de células com inibidores de contracção celular, reduz grandemente mediadas por integrina – activação, ao passo que os agentes que estimulam a contracção celular, tais como a trombina, a angiotensina-II e de endotelina-1 aprimorar – activação por integrinas [1]

no cancro da mama, a expressão de e-cad é uma marca registrada de um epitélio bem diferenciado que funciona para manter junções célula-célula, inibindo assim a proliferação celular aberrante e migração. A perda da função E-cad via inactivação genética por – ou através de silenciamento epigenético é uma característica comum dos carcinomas sistemicamente invasivos. expressão E-cad-regulada é necessária para o crescimento de células de câncer de mama. cancro da mama células mostram um padrão típico de difusão por 1) down-regulação da expressão de E-cad ou atividade; 2) separando junções célula-célula; 3) a invadir os tecidos circundantes; e 4) intravasating da vasculatura ou do sistema linfático [11]. Trabalhos recentes mostram que down-regulamentado expressão E-cad induzida por – foi suficiente para impedir a diferenciação de células epiteliais mamárias e em vez disso, produziu culturas densas e mais esféricas que se submeteram a conseqüência metastático [12] [13]

Aqui,. que modelar os mecanismos moleculares e celulares que estão subjacentes a – capacidade em suprimir o desenvolvimento de tumores em células normais, e inversamente, a fim de facilitar a progressão do cancro e aumentar o número de células malignas. O nosso modelo multi escala centra-se na – exigência de ativação, suas propriedades autócrinos de -, o seu papel na promoção da contracção celular e sendo ativada pela contração das células [6]. Em primeiro lugar, modelar a única célula e, em seguida, a população de células por meio da investigação da autócrina e parácrina de – num tecido epitelial genérico. Nós investigar a relação entre a concentração do – e seus receptores em relação à fase do cancro. Nesta perspectiva, nós modelamos a invasão precoce de células malignas poucos em um tecido saudável e o papel diferente da autócrina e parácrina – secreção. O comportamento autócrina e parácrina são exploradas na luz do princípio ecologia evolutiva de competição de células malignas e saudável. Sabe-se que o tecido ósseo é de preferência o nicho de colonização do cancro da mama; apresentamos um modelo do papel -. na invasão óssea e alteração da dinâmica de remodelação do tecido ósseo

Em resumo, aqui, apresentamos um conjunto de modelos matemáticos específicos escala que tornam os comportamentos de multi escala de – permitindo-nos para descrever o desenvolvimento de câncer de mama precoce e da condição inicial do processo metastasisation usando um nível de descrição familiar aos biólogos, a fim de incentivar os testes de experimentação e hipótese.

resultados

o desenvolvimento e disseminação do cancro, embora causada por mutações do controlador produzem variações na expressão de genes e disfunções de sinalização, envolve mudanças citoesqueleto biomecânicos que modulam a dinâmica de células ao nível do tecido. O desenvolvimento de um modelo matemático de tecidos requer considerando o – comportamento autócrina e parácrina das células. Portanto, nós nos concentramos na interface entre compartimentos intracelulares e extracelulares. Dadas as diferentes dinâmicas de tempo das reacções a nível vias intracelulares e as dinâmicas de células no tecido níveis, preferimos construir modelos distintos, acoplados por médias de tempo das dinâmicas mais rápidas. Seguindo o modelo desenvolvido por Laise et ai. [14], temos nos concentrado em autocriny e comportamentos paracriny do -. Em seguida, consideramos um modelo de tecido para descrever os efeitos da – sobre as populações celulares caracterizadas por diferentes mutações driver. Finalmente, considera-se o modelo de osso nicho que permite descrever os efeitos das células tumorais sobre o ciclo de remodelação BMU (Unidade multicelular básica). Cada um destes modelos descreve diferentes aspectos da – a uma escala particular e são fracamente acoplados usando quantidades médias de – de modo a imitar as interacções entre as diferentes escalas; Isto permite-nos considerar cada modelo como um “sub-modelo”, que é parte de um modelo mais abrangente de multi escala. De agora em diante, quando nos referimos ao modelo multi escala, vamos usar o modelo único termo, e vamos especifique o contrário quando se refere a um dos modelo específico escala. Descrevendo o desenvolvimento dinâmico de tumores requer o conhecimento de vários graus de liberdade, que muitas vezes não são experimentalmente disponíveis, e um modelo complexo capaz de analisar corretamente todos os dados, recuperar as informações relevantes sobre o estado actual e simular sua evolução futura. Aqui, propomos um modelo para explicar os estágios iniciais do tumor e sua evolução no tecido ósseo com base na produção e detecção de -. Tanto no parácrina e processos autócrinos

A geração intracelular de – fluxos

neste trabalho, seguimos o modelo de Laise et al. e [15], [16] que, para ser exaustivo, vamos voltar a propor e adaptar para a estrutura e os objectivos de um modelo multi-dimensional que abraçar tanto o intracelular /celular e interfaces de células /tecidos. Eles considerado um modelo bioquímico simples, que descreve explicitamente as principais características da via Smad. As três primeiras equações do modelo, ver sistema de equações (1), é responsável pela interacção entre – () e o receptor de membrana inactivo (). Seguindo um encontro bem sucedido, o receptor transforma na sua forma activa aqui denotado. Na realidade, diferentes isoformas de – e o seu receptor de existir. Em [14], os autores simplificar a configuração modelo, considerando apenas um tipo de receptor, a qual pode operar no seu activa (ligada a -) ou na configuração inactiva. O receptor activado é capaz de fosforilar as proteínas -Smad () no citoplasma, resultando na formação de uma espécie nova, a proteína fosforilada Smad, aqui rotuladas. Uma vez fosforilada, as proteínas Smad cabeça para o núcleo. A translocação das proteínas Smad para o núcleo () é necessária para activar a actividade de transcrição. Este é um processo complexo, possivelmente organizada em ciclos de regulação em cascata. Note-se que citoplasmática são modificados em nuclear com uma taxa especificada pelo parâmetro de controlo. A presença de Smad fosforilada no núcleo é por sua vez associada a um aumento da expressão do gene [17]. O núcleo também é enriquecida por fosfatos () visando Smad fosforilada [16]. A desfosforilação das nucleares Smad proteínas resulta em elementos Smad nucleares não fosforilados. O modelo é composto por oito variáveis, respectivamente,,,,,, e. As concentrações associadas obedecer ao seguinte conjunto de equações diferenciais ordinárias: (1)

onde a notação representa a derivada parcial em relação à variável dependente, indicando a variação no tempo da quantidade seguinte à direita. Na última equação do sistema (1), mede a quantidade de ARNm e, como tal, assume unidades arbitrárias. Todas as outras concentrações não são expressos em nmol. Note-se que a concentração de permanece inalterada ao longo de toda a evolução dinâmica. Assintoticamente, o sistema admite uma família de pontos fixos estáveis. A partir dos resultados experimentais em [16], eventualmente, o – montante, bem como os receptores activados ascender ir a zero, e, consequentemente, há apenas um ponto fixo que satisfizesse estas condições. Analogamente, de acordo com a especificação do modelo, que tem. As quantidades, e convergem em vez de soluções estacionárias, função da condição inicial e dos parâmetros cinéticos envolvidos. A – via é, em particular, reduzida a um conjunto limitado de reacções químicas significativas que estão presumivelmente envolvidos na transmissão do sinal a partir da superfície da célula, como desencadeada por -, para o núcleo da célula. A análise conduzida pelos autores em [14] é, em especial, destinada a inspeccionar a dinâmica fora do equilíbrio do sistema, como impulsionado pelo imposto externamente -. O modelo proposto por Laise et al. para a transição epitelial-mesenquimal prevê a concentração de ARNm associado ao gene, descreve adequadamente os resultados dos in vitro em experiências criados por [16] e reproduz o direito imperturbável estado estacionário caracterizado por concentrações específicas de proteínas Smad citoplasmáticos e receptores não ligados, que foram cuidadosamente avaliadas por Schmierer e colaboradores

Para resolver o problema da construção de um modelo que leva em consideração os efeitos da -. sinalização da via e regulação tumor em diferentes escalas, adotamos este modelo intracelular como uma partida ponto. Em nossa abordagem multi escala, apresentamos dois principais re-adaptação do modelo intracelular anterior. Em primeiro lugar, fizemos uma redução ordem do modelo em relação à Smad e as concentrações, impondo constante no tempo, o que nos permite simplificar os processos intracelulares desconsiderando o efeito das reações cascata de sinalização Smad, consulte equações (1) na caixa de linha tracejada, a fim de concentrar-se no – caminho, ver equações (1) na caixa linha de contínua. A justificação para tal aproximação, como explicado em [14], é devido à grande quantidade de, em comparação com e para o re-integração do que nos permite considerar a variação do Smad no citoplasma negligenciável. Em segundo lugar, para uma descrição dos processos que ocorrem não só em diferentes escalas espaciais, mas também em diferentes escalas de tempo, precisamos introduzir termos de origem (e afundar termos quando necessário) para a síntese de ambos os – e seus receptores, a fim de mover o ponto fixo de tal modo as quantidades restantes, em escala intracelular, são todos diferentes de zero. Isso é muito mais razoável para processos longos e continuamente em curso; enquanto as quantidades positivas, como as concentrações, aproximando-se de zero implica os processos virá a uma paralisação afetando irremediavelmente o sistema em todas as escalas.

O modelo celular

O modelo celular é o primeiro dos três modelos onde discutimos a interface intracelular /celular e levar em consideração os efeitos dinâmicos da – em um pequeno pedaço de células. Com este modelo, resolver o problema da produção e internalização de – juntamente com a ligação do autócrina ou parácrina – para os receptores nas membranas sem considerar a disposição espacial detalhada das células. Mesmo que a sinalização autócrina e parácrina são formas completamente diferentes de troca de produtos químicos, é impossível fazer a distinção entre os dois, quando eles ocorrem ao mesmo tempo. É verdade que uma célula pode sentir a falta de homogeneidade espacial local de produtos químicos e a heterogeneidade das posições e de outras células que está em contato com; Assim, a célula pode regular-se para segregar os compostos químicos ao longo de direcções preferenciais de tal modo os produtos químicos irão mais provavelmente seguir uma via autócrina ou parácrina um um. No entanto, estes comportamentos celulares e este nível de detalhe são desconhecidas e não está disponível para o -. Sinalização

Por outro lado, é importante salientar que, se todas as células têm comportamentos semelhantes em relação à – secreção /absorção, e são distribuídos de forma homogénea, em seguida, a sinalização média parácrina para e a partir de outras células cancelam um ao outro. No caso aqui proposto, o parácrina sinalização para dentro e para as células vizinhas não anulam porque as células com diferentes fenótipos não se comportam da mesma maneira. Para superar essa dificuldade, propomos para subdividir o espaço onde as células são colocadas através da adopção de um ponto de vista “célula-centric”. Portanto, para cada célula, considera-se um volume esférico contendo e centrado sobre a própria célula. A superfície da membrana da célula divide este volume entre a parte intracelular e a parte externa. Este último é dividida na região extracelular, que é a vizinhança mais próxima apenas em torno da superfície da membrana da célula, onde o – produzido pela célula é libertado e pode ligar-se com os receptores da célula específica no centro do volume, eo região difusora que representa a parte mais distante do volume esférico a partir da célula em que o – não é possível alcançar os receptores na superfície da célula de qualquer célula. Entre duas células mais próximas, as partes mais distantes das respectivas regiões difusas são as fronteiras intangíveis onde as subdivisões espaciais dois “célula-centric” se juntam. Além disso, estendemos a definição anterior, considerando a região difusora de cada célula como o lugar onde todos os cercam espaços “de células-centric” unir-se; Por conseguinte, a região difusora é a área comum entre uma célula e todas as suas células vizinhas mais próximas. A – entrando na região difusora perde a possibilidade de se ligar a células e também perde qualquer dependência do celular de quem tenha sido produzido. Em outras palavras, o – produzidas pelas células, o que não se ligam autocrinely, flui antes na região difusora e, em seguida, flui para trás para todas as células na vizinhança indistintamente, de modo que se pode ligar de uma forma parácrina

a porção de volume ocupado pela união de todas as partes externas depende do volume das células e as distâncias entre as suas membranas. Este espaço intercelular é preenchida com a matriz extracelular (ECM), uma malha fibrosa que lhe confere os comportamentos peculiares do meio poroso. A ECM é responsável pela difusividade reduzida da substância activa -. Como consequência, o – na região difusora não podem facilmente difundir para as células, e a -, na proximidade das células é mais facilmente transportado para os receptores da superfície da célula. O tempo alongado de difusão também é responsável pela dispersão de -. As obstruções nos meios porosos introduzir não-linearidade na equação de difusão. Excessiva não-porosidade podem proibir a difusão de moléculas através da mídia, ou ele vai obrigar moléculas de seguir caminhos altamente tortos. Para evitar complicações excessivas na difusão do – devido à geometria complexa produzida pela disposição da malha fibrosa, que pode ter em consideração as características conformacionais médio do ECM na região difusora, utilizando um coeficiente de difusão eficaz, que pode ser medida experimentalmente . Além disso, a descrição compartimental da ECM como uma região com difusividade prejudicada também reproduz a função de armazenar factores de crescimento

Utilizando a primeira lei de Fick [18], o fluxo de moléculas de -. Atravessar uma superfície unitária é ortogonal dada por onde o coeficiente de difusão eficaz inclui a porosidade da matriz extracelular, e a densidade de – é expressa como a quantidade de moléculas através do volume região difusora. Discretização da primeira lei de Fick e multiplicando ambos os lados da equação por a superfície ortogonal atravessada pelo – durante a difusão entre a região extracelular e a região difusora, obtemos onde é a distância entre duas células aderentes cujas membranas vizinho são ligados em ponte por E- cad. A quantidade de moléculas que escapam através da superfície ortogonal por unidade de tempo também pode ser expresso em termos de taxa de parácrina e portanto, o -. Parácrina taxa é igual a

Queremos destacar que a introdução do difusivo região faz com que seja possível imitar o paracriny entre as células, mas, ao mesmo tempo, que ignorar completamente a disposição relativa entre as células. Essa aproximação não é inteiramente apropriado para descrever a troca de – entre duas células específicas. No entanto, é justificável quando se descreve uma troca efetiva média de – entre os diferentes grupos /tipos de células

Depois do -. Se liga com os receptores, uma série de reações que envolvem as proteínas Smad seguir a sua internalização. Por uma questão de simplicidade, nós fazemos uma redução ordem do modelo no modelo intracelular proposto em [14], considerando as proteínas Smad não-fosforilada na constante no tempo citoplasma, consulte última equação na caixa linha de contínua e primeira equação na frustradas caixa de linha do sistema de equações (1)

Devido à importância de -. para diferentes aspectos do ciclo de vida celular, degradação da – no compartimento intracelular não pode ser negligenciada, especialmente em células saudáveis, onde o mais -accumulation de – pode produzir uma grande desregulação. Por isso, consideramos que as células saudáveis ​​ubiquitinar parte da sua -, enquanto as células mutadas não realizar tal atividade. O conjunto de equações diferenciais parciais para o modelo celular são: (2)

(3)

(4)

(5)

O sistema das equações (2-5) define a evolução no tempo da – produzido (), seu receptor na membrana celular (), o internalizada – () e a – Tabela na região difusora (), ver (1). Enquanto o – na região difusora representa a quantidade total de – que todas as células na vizinhança mais próxima são paracrinely troca, as outras variáveis ​​são destinados como médias de todo as sub-populações de células com o mesmo fenótipo. Portanto, as quantidades, e dependem do fenótipo expresso pelo índice de (e). A região de interesse dentro do tecido em que o tumor começa a desenvolver também é particionado em sub-populações de células, identificada pelo índice de fenótipo que vai de 0 a um valor máximo. O índice fenótipo está associada com a agressividade de células e sensibilidade ao – de modo que corresponde às células saudáveis ​​e à medida que aumenta, mais células são agressivos e precisam de mais -., A fim de responder ao seu sinal

na equação (2), os dois primeiros termos descrevem a síntese de – que é secretada na região externa, onde é activado e a ligação entre o – e o seu receptor. O terceiro termo leva em conta a média dos valores de – transferido por uma célula com o fenótipo em relação à região difusora e a média – por célula recebida da região difusora. Do mesmo modo, a equação (3) descreve a síntese de – receptores que são deslocadas sobre a membrana celular e liga-se com o – presente na região extracelular. A – liga-se ao seu receptor na membrana citoplasma, e é internalizado. Dentro da célula, a – interage com o Smad [14] a uma taxa de, e para evitar uma abundância excessiva desta proteína, ubiquitinação ocorre com taxa, ver equação (4). O operador na equação (4) é um delta de Kronecker que toma o valor 1, quando os índices e zero quando os dois índices são diferentes. A variação do total – na região difusora é devido à entrada – que cada trocas celulares paracrinely e fora vinda fluxo compartilhado entre todas as células vizinhas mais próximas, primeiro e segundo termo da equação (5), respectivamente

. temos usado a – e – os receptores de dados de expressão de genes nas equações do modelo de celular (2-5) para avaliar as respectivas quantidades sintetizados e a concentração do ativo – no compartimento intracelular para cada sub-população, com índice de fenótipo no intervalo. Na Figura (2), que mostram os resultados para diferentes – isoformas. Devido às disregulations de – produção em células com mutações do controlador, pode-se observar que os valores da concentração de – flutuar entre os fenótipos celulares saudáveis, pré-tumorais e tumorais, e não há nenhuma tendência clara que se segue a gravidade do tumor. Por outro lado, alguns casos particulares são caracterizados por uma relação monótona entre o fenótipo das populações e a concentração dos – quantidades, ver o para as isoformas TGFB1I1 /TGFBR3, ambas e para as isoformas TGFB1 /TGFBR2, o para as isoformas TGFBI /TGFBR2 e a para as isoformas TGFB3 /TGFBR3. Estas isoformas particulares são úteis para identificar o fenótipo de células de tumor. Por exemplo, a expressão para os receptores TGFB1I1, que têm um efeito anti-tumorigénica, diminui com o aumento da agressividade celular.

Estes valores são obtidos a partir da solução numérica das equações de modelo celular (2-5) em vez dias. Os vários tipos de – e receptores são expressos em cima de cada caixa. Os graus de tumores são classificados em ordem de gravidade e agressividade crescente

É importante salientar que a dinâmica do -. Caminho de uma sub-população com um fenótipo específico descrito pelas equações de sistema (2 -5) depende da dinâmica da – dos outros sub-populações celulares em duas formas diferentes. O primeiro é a troca de parácrina – com uma taxa de entre as sub-populações expresso na equação (2) e a equação (5). A segunda maneira as equações (2-5) estão acoplados entre diferentes fenótipos um com o outro, é dado pela média do número de células vizinhas mais próximas. O primeiro descreve um fenômeno escala celular, enquanto o último é um fenômeno de escala do tecido. Assim, se o número de células das diferentes sub-populações não é constante, mas muda dinamicamente, em seguida, é necessário fornecer o modelo celular com um conjunto de equações para a evolução celular do tecido (ver subsecção seguinte para o modelo de tecido ).

o modelo de tecido

as mutações são responsáveis ​​pelas mudanças de comportamento de células que, a partir de um estado saudável em que eles são capazes de detectar e responder à sinalização circundante corretamente, entram a um estado, em que as células não se podem auto-regulação, em resposta aos sinais de homeostáticos mutado. As mutações induzidas por agentes externos, ou, devido à ocorrência ocasional de variações na transcrição do ADN, enquanto que proliferam, pode ser facilmente acumulados durante uma vida de células ou em vários híbridos. Assim, o aumento do número da população e a sobrevivência de células mutantes podem obstruir a integridade do tecido e a sua actividade funcional, bem antes de as células adquirem um fenótipo altamente maligno. Como foi referido anteriormente, o – de sinalização tem um papel fundamental na manutenção da homeostase celular na escala e a integridade funcional do tecido na escala. De facto, o – regula negativamente a proliferação de células, é responsável pela coesão célula em concentração elevada, induz a apoptose celular [7]. No entanto, os mecanismos anti-tumorigénica fornecidos pelo -, e a sua eficácia, dependem da capacidade das células para detectar correctamente o seu sinal. mutações de ADN (em particular, as mutações do controlador [19]), de um lado, pode induzir alterações no fenótipo da célula que desestabilizam as funções celulares correctos. O enfraquecimento de uma célula e a perda da sua estabilidade são responsáveis ​​pelo aumento da activo -. Por outro lado, as mutações podem produzir uma resistência da resposta celular ao – sinalização. As células com estas mutações controlador pode também adquirir a capacidade de produzir uma concentração mais elevada de – o que é necessário para alcançar um nível homeostático diferente, sem incorrer em apoptose. Eventualmente, uma célula pode sempre submetidos a uma mutação que resulta na falha do anti-tumorigenicidade de a – e numa inversão do seu papel, o que significa a transformação de – a partir de Dr. Jekyll ocorre a Mr Hyde [8]. Neste último caso, a – falha em regular negativamente a proliferação das células e indução de apoptose celular; enquanto que a produção excessiva de -. torna-se perigoso para as células circundantes, que ainda não adquiriram resistência suficiente para o factor de crescimento

Como foi dito anteriormente, as mutações celulares são aleatórios, e cada mutação pode induzir a resistência da célula apoptótica a certos sinais ou ele pode introduzir instabilidade celular e colocar a célula à morte. below:(7)

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