Abstract
A associação entre o uso de bifosfonatos orais e câncer gastrointestinal superior tem sido controverso. Portanto, nós examinamos a associação com o esôfago e câncer gástrico dentro do Kaiser Permanente, a população norte da Califórnia. Um total de 1.011 casos de esôfago (carcinoma de células escamosas e adenocarcinoma) e 1.923 casos de adenocarcinoma gástrico (cárdia, não-cárdia e outros) diagnosticados entre 1997 e 2011 a partir do Kaiser Permanente, registro de câncer do norte da Califórnia foram pareados com 49,886 e 93,747 controles , respectivamente. Oral prescrição bisfosfonato preenche pelo menos um ano antes da data índice foram extraídos. regressão logística condicional foi utilizada para calcular odds ratio (OR) e intervalos de confiança de 95% (IC 95%) para as associações entre prospectivamente avaliada a utilização de bifosfonatos orais com esôfago incidente e diagnósticos de câncer gástrico com o ajuste para possíveis fatores de confusão. Após o ajuste para possíveis fatores de confusão, não foram encontradas associações significativas para o carcinoma de células escamosas do esôfago (OR 0,88; IC 95%: 0,51, 1,52), adenocarcinoma esofágico (OR 0,68; IC 95%: 0,37, 1,24), ou gástrica adenocarcinoma não-cárdia (OR 0,83, 95% CI: 0,59, 1,18), mas observou-se uma associação adversa com gástrico cardia adenocarcinoma (OR 1,64; IC 95%: 1,07, 2,50). Em conclusão, não observamos associação entre o uso de bifosfonatos orais eo risco de câncer de esôfago dentro de uma grande população de base comunitária. Uma associação significativa foi detectada com cárdia gástrico e outro risco adenocarcinoma, embora isso precisa ser replicado
Citation:. Vogtmann E, Corley DA, Almers LM, Cardwell CR, Murray LJ, Abnet CC (2015) bifosfonatos orais a exposição e o risco de câncer gastrointestinal superior. PLoS ONE 10 (10): e0140180. doi: 10.1371 /journal.pone.0140180
editor: Chi-Ling Chen, Faculdade de Medicina, Universidade Nacional de Taiwan, TAIWAN
Recebido: 21 de maio de 2015; Aceito: 21 de setembro de 2015; Publicação: 07 de outubro de 2015
Este é um artigo de acesso aberto, livre de todos os direitos autorais e pode ser livremente reproduzido, distribuído, transmitido, modificado, construído em cima, ou de outra maneira usado por qualquer pessoa para qualquer finalidade lícita. O trabalho está disponível sob a licença Creative Commons CC0 domínio público dedicação
Disponibilidade de Dados: Os dados foram obtidos a partir de Kaiser Permanente, um terceiro. Todos os pedidos de acesso a dados são analisados pelo Kaiser Permanente Northern California Institutional Review Board para o mérito científico e considerações sujeitos humanos. Para obter mais informações sobre como acessar esses dados, entre em contato com Douglas Corley ([email protected])
Financiamento:. Este trabalho foi apoiado pelo Programa de Pesquisa Intramural e do Programa de Bolsas de Prevenção do Câncer do Instituto Nacional de saúde e do Instituto Nacional do Câncer
competir interesses: os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Abreviaturas:.. 95% CI, 95% intervalo de confiança; IMC, índice de massa corporal; CCI, Charlson índice de comorbidade; DRGE, doença do refluxo gastroesofágico; GPRD, General Practice Research Database; HR, o rácio de perigo; HRT, a terapia de reposição hormonal; NSAID, não-esteróides anti-inflamatório; OR, razão de chances; PPI, Proton inibidor da bomba de
Introdução
A osteoporose é um problema mundial importante com o crescente envelhecimento da população. Nos Estados Unidos, cerca de 9 milhões de adultos tem osteoporose e, pelo menos, 48 milhões de adultos têm um risco aumentado de osteoporose relacionada com baixa massa óssea [1]. Os bisfosfonatos, uma classe de drogas que diminuem a reabsorção óssea mediada pelos osteoclastos, são frequentemente prescritos para prevenir e tratar a osteoporose [2]. Quando não tomadas conforme as instruções (ou seja, deitado dentro de 30 minutos depois de tomar a medicação), bifosfonatos orais pode causar lesão da mucosa do esôfago, resultando em complicações como sangramento ou ulceração [3, 4]. Em 2009, um relatório do caso US Food and Drug Administration sugerido uma associação entre bisfosfonatos e risco de câncer de esôfago, potencialmente relacionadas com bifosfonato lesão da mucosa esofágica induzida [5].
Os estudos epidemiológicos da associação entre bisfosfonatos e gastrointestinal superior câncer têm sido inconsistentes e esses estudos geralmente não consideraram informações histológico ou local específico para esôfago ou cancro gástrico [6-16]. Portanto, usando um design de caso-controle, que avaliou a potencial associação entre o uso de bifosfonatos orais e câncer gastrointestinal superior dentro de uma grande parte da população que não tinha sido previamente utilizados para avaliar essa associação. Este conjunto de dados também se incluiu informações importantes sobre a histologia do câncer, a fim de abordar as associações histológicos e site-specific com bisfosfonatos.
Materiais e Métodos
população Origem e
Casos e controles foram selecionados entre membros adultos (≥ 18 anos) do Kaiser Permanente, sistema de saúde norte da Califórnia, de 1997 a 2011. Kaiser Permanente é o maior plano de saúde sem fins lucrativos da Califórnia e tem atualmente cerca de 3,3 milhões de membros no norte da Califórnia, que são geralmente representativos da população em geral em que a região [17]. Este estudo foi aprovado pela Kaiser Permanente, Norte da Califórnia Institutional Review Board, que dispensou a exigência de consentimento informado por escrito. Todos os dados paciente foi anónimos e de-identificados e este estudo não foi considerada seres humanos pesquisa do Instituto Nacional do Câncer
Case identificação
Foram selecionados casos de esôfago invasiva (ICD-10:. C15 ) e gástrica (ICD-10: C16) o cancro da Kaiser Permanente, registro de câncer do norte da Califórnia e atribuída a data do diagnóstico como a data índice. Casos tiveram que ser pelo menos 18 anos e ter pelo menos 2 anos de adesão, Kaiser Permanente, Norte da Califórnia antes do diagnóstico. Foram excluídos os casos com história de câncer antes de o câncer índice (conforme indicado no registro de câncer ou códigos CID-9 V) ou história de doença de Paget (CID-9: 731,0). Usando esses critérios, foram identificados 1.011 casos de esôfago e 1.923 casos de câncer gástrico. Desde a etiologia dos dois principais tipos histológicos de câncer de esôfago diferem, os casos foram classificados como carcinoma de células escamosas do esôfago (CID-O-3 histologia: 8070, 8071, 8094) ou adenocarcinoma (CID-O-3 histologia: 8140, 8144 , 8210, 8481, 8490). Da mesma forma, os casos de câncer gástrico foram divididos pelo site, que incluiu cárdia (local ICD-O-3: C16.0), não-cárdia (CID-O-3 sites: C16.1, C16.2, C16.3, C16 .4, C16.5, C16.6, C16.7) e outros adenocarcinoma incluindo sobreposição (-3 CID-O do site: C16.8) e não especificadas (CID-O-3 do site: C16.9) sub-sites . Todos os cânceres gástricos foram adenocarcinoma.
Controle de selecção
Até 50 controles da Kaiser Permanente, banco de dados norte da Califórnia foram pareados sem substituição a cada caso no sexo, idade no momento da data de índice (+ /- 2 anos), a duração da associação antes da data de índice (+/- 1 ano), raça e região de residência. Para ser elegível, o controle tinha que ser pelo menos 18 anos de idade e um membro da Kaiser Permanente, norte da Califórnia na data índice para o caso correspondente e associação para pelo menos dois anos antes da data índice para o caso correspondido. Um total de 49,886 e 93,747 controles foram identificados para os casos de esôfago e câncer gástrico, respectivamente.
exposição bisfosfonato oral avaliação
Os dados sobre preenchimentos bisfosfonato oral prescrição foram coletadas antes da data índice para ambos os casos e controles do Kaiser Permanente, banco de dados norte da Califórnia. Nós categorizados exposição aos bisfosfonatos orais como sempre (pelo menos um enchimento prescrição pelo menos um ano antes da data índice) versus nunca mais. Entre os participantes expostos a bifosfonatos, foram calculados definidos dose diária de exposição bisfosfonato antes da data de índice e categorizados isso como menos de 12 meses de exposição e 12 ou mais meses de exposição [18].
Outros co-variáveis de interesse
os dados sobre outras variáveis antes da data índice foram coletados a partir da Kaiser Permanente, banco de dados norte da Califórnia, incluindo variáveis demográficas (idade, sexo e raça /etnia), história de tabagismo e consumo de álcool, índice de massa corporal ( IMC) eo Índice de Charlson Comorbidity (CCI) [19]. Diagnósticos para outras co-morbidades, incluindo o esôfago de Barrett, dispepsia, esofagite, refluxo gastroesofágico (DRGE), e osteoporose foram incluídos se identificou pelo menos um ano antes da data índice. Determinou-se que os participantes tinham um preenchimento de drogas de prescrição pelo menos um ano antes da data índice para os inibidores da bomba de protões (IBP), antagonistas dos receptores H2, terapia de reposição hormonal (TRH), e não-esteróides anti-inflamatórios (AINEs). Uma história de receber uma endoscopia superior ou inferior pelo menos um ano antes da data índice também foi verificada. Todos os participantes tinham dados completos para todas as co-variáveis, com excepção do IMC (52% em falta), de modo que os dados do IMC foram utilizados apenas em análises de sensibilidade.
A análise estatística
Análise primária.
Descrevemos os casos de câncer de esôfago por tipo histológico, casos de câncer gástrico por local, e os controles combinados. Nós rácios calculados odds (OR) e intervalos de confiança de 95% (IC95%) para as associações entre o uso de bifosfonatos orais e de esôfago e câncer gástrico, utilizando regressão logística condicional com ajuste para idade, tabagismo, uso de álcool, CCI, o uso de IBP, NSAIDs, ou antagonistas dos receptores H2 e história da DRGE, osteoporose ou endoscopia digestiva alta. Nós testamos para uma interação entre o uso de bifosfonatos e do sexo sobre o risco de esôfago e câncer gástrico, quebrando os pares combinados e os termos de interação em um modelo de regressão logística não condicional.
As análises secundárias.
Como uma análise de sensibilidade, criamos modelos de regressão logística condicional dentro da população com os dados de IMC válidos e testou o efeito da inclusão do IMC no ajuste do modelo. Nós, adicionalmente, criou um modelo dentro de participantes que não tinham indicação de GERD (sem diagnóstico de GERD ou uma receita para antagonistas dos receptores H2 ou PPIs) e um modelo dentro de participantes que não tinham recebido uma endoscopia superior pelo menos um ano antes da data índice . Todas as análises foram realizadas utilizando SAS 9.3 e um valor de p frente e verso de 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.
Resultados
As características demográficas dos casos de câncer de esôfago, casos de câncer gástrico, e os controles são apresentados na Tabela 1. Como esperado, casos de carcinoma de células escamosas do esôfago foram mais propensos a ter tabaco fumado (67,0%) e de ter consumido álcool (51,9%) do que os controles de câncer de esôfago (39,3% e 23,2%, respectivamente).
a exposição aos bisfosfonatos orais foi semelhante para casos de carcinoma de células escamosas e adenocarcinoma de esôfago, em comparação com seus controles (4,2% e 1,9% versus 4,3% e 2,4%, respectivamente). cárdia gástrica e outros casos de adenocarcinoma gástrico tendem a ter um aumento não significativo para bifosfonatos orais (4,5% e 6,8% versus 2,9% e 4,2%, respectivamente), enquanto os casos de adenocarcinoma gástrico não-cárdia não têm uma maior prevalência de exposição a bisfosfonatos em relação a seus controles (4,4% contra 5,0%, Tabela 2).
Nenhuma associação foi detectada entre o uso de bifosfonatos orais pelo menos um ano antes da data índice para o carcinoma de células escamosas do esôfago (ajustado OR 0,92; IC 95%: 0,53, 1,60) ou adenocarcinoma (OR ajustado 0,68; IC 95%: 0,37, 1,24). Da mesma forma, nenhuma associação consistente foi detectada pela duração da exposição aos bisfosfonatos orais com câncer de esôfago. Uma associação positiva foi detectada entre o uso de bifosfonatos orais e cárdia (OR ajustado 1,67; 95% CI: 1.09, 2.56) e outros adenocarcinoma gástrico (OR ajustado 1,93; 95% CI: 1,22, 3,06), enquanto que nenhuma associação significativa foi observada com adenocarcinoma não-cárdia (OR ajustado 0,84; IC 95%: 0,59, 1,20). As associações com cárdia gástrica e outros adenocarcinoma gástrico foram ligeiramente reforçada para os participantes que tinham sido expostas a bisfosfonatos orais para um ano ou mais (Tabela 2). Não foram detectadas interações entre uso oral de bifosfonatos e sexo em qualquer desfecho câncer (p 0,05; resultados não mostrados).
análises secundárias
Quando restringimos a análise aos participantes com dados de IMC, as estimativas com e sem ajuste de IMC permaneceram relativamente inalterados (resultados não mostrados). Exclusão de participantes com diagnóstico de DRGE antes produzidos tendências não significativas para associações positivas para cárdia (OR 1,95; IC 95%: 0,98, 3,89) e outra gástrica (OR 1,77; IC 95%: 0,86, 3,65) adenocarcinomas (resultados não mostrados) . Restrição aos participantes sem uma endoscopia digestiva alta, pelo menos, um ano antes índice reforçada a associação com câncer gástrico cárdia (OR 1,87; IC 95%: 1,20, 2,91), mas não altera significativamente as outras associações (resultados não mostrados)
Discussão
neste estudo de casos e controles de esôfago e câncer gástrico em uma população com base na comunidade, encontramos pouca evidência de uma associação entre o uso de bifosfonatos orais e carcinoma epidermóide de esôfago, adenocarcinoma de esôfago, ou não-cárdia adenocarcinoma gástrico. Houve uma associação negativa entre uso oral bisfosfonato e cárdia e outros adenocarcinomas gástricos, no entanto, na análise de resposta à dose considerando a duração da exposição para bifosfonatos por via oral, mesmo só uma curta exposição à bisfosfonatos (menos de 12 meses) pareceu aumentar o risco de cárdia e outros adenocarcinomas, levantando a questão da plausibilidade biológica, uma vez que é pouco provável que apenas um ano de exposição iria aumentar o risco de cancro. É possível que a associação observada entre cárdia e outro adenocarcinoma gástrico pode estar relacionada com a prescrição de comportamentos de médicos. Dentro dos controles, os participantes com história de GERD ou uma receita para PPIs ou antagonistas dos receptores H2 eram mais propensos a ter recebido um bisfosfonato oral (resultados não mostrados), por isso é possível que os participantes com maior risco de cárdia gástrica ou outro gástrica cancros eram mais propensos a ter recebido uma prescrição para bisfosfonatos que levam a associações espúrias, embora, se este fosse o caso, seria também de esperar um maior risco de adenocarcinoma de esôfago. Os bisfosfonatos pode estar associada com úlceras gástricas [20], o que poderia ser potencialmente um mecanismo para essa associação, mas desde há também indicações de que bisfosfonatos possuem capacidades antitumorais [21], este resultado teria de ser replicado.
trabalho anterior foi em conflito relativo à potencial associação entre o uso de bifosfonatos e o risco de esôfago e câncer gástrico, mas, em geral, uma série de estudos apoiar os nossos resultados nulos com esôfago e câncer gástrico não-cárdia com pouco apoio para uma associação positiva com cárdia gástrica e outras risco de câncer gástrico. Um estudo de coorte combinado usando o banco de dados UK General Practice Research (GPRD) não detectou associação entre o uso de bifosfonatos e câncer de esôfago, nem uma associação com esofágico e gástrico câncer combinado [8]. No entanto, um estudo aninhada de caso-controle também usando o GPRD encontraram um risco aumentado de câncer de esôfago, mas não câncer gástrico, com pelo menos uma prescrição de bifosfonatos contra nenhuma prescrição (OR 1,30; IC 95%: 1,02, 1,66) e um risco mais elevado de câncer de esôfago por longos períodos de utilização [10]. A razão para as diferentes conclusões destes dois estudos é clara, mas pode refletir as diferenças no período de tempo estudado, o ajuste para fatores de confusão, desenho do estudo, ou critérios de exclusão. Dois estudos adicionais utilizado o banco de dados GPRD para resolver estes resultados diferentes, mais uma vez, contrastando com conclusões. No primeiro estudo, uma associação estatisticamente significativa com o esôfago (OR 1,43; 95% CI: 1,16, 1,75) e todos os cânceres do trato gastrintestinal superior (OR 1,24; 95% CI: 1.06, 1.45) foi observada para as mulheres e uma significativa diminuição do risco de câncer gastrointestinal superior foi observada para os homens (OR 0,75; IC 95%: 0,57, 0,98), mas nenhuma associação foi detectado com câncer gástrico para homens e mulheres e com câncer de esôfago para os homens [16]. No entanto, um estudo mais recente utilizando o GPRD e outro banco de dados do Reino Unido, QResearch, geralmente não encontrou uma associação entre o uso de bifosfonatos e risco de esôfago ou cancro gástrico [15]. Dois estudos cada, também foram publicados a partir de Dinamarca e Taiwan, com resultados conflitantes. Na Dinamarca, um estudo encontrou um risco aumentado de câncer de esôfago após o tratamento com alendronato (taxa de risco (HR) 2,10; IC 95%: 1,01, 4,35) e com etidronato (HR 1,99; IC 95%: 1,24, 3,18), mas não dose ou tempo tendências foram observadas [14]. O outro estudo dinamarquês detectou uma diminuição do risco de gástrico (HR 0,61; IC 95%: 0,39, 0,97) e câncer gástrico e esofágico combinada (HR 0,63; IC 95%: 0,45, 0,87) para usuários de alendronato, mas nenhuma associação com câncer de esôfago apenas [7]. Este estudo também descobriu que os usuários de alendronato foram significativamente mais propensos a ter sofrido um recente endoscopia digestiva alta, que poderia aparecer para aumentar a probabilidade de diagnóstico de câncer de esôfago, mas a taxa de mortalidade permaneceria o mesmo ou ser reduzido desde o diagnóstico precoce de câncer de esôfago faria levar a um aumento aparente na incidência mas os casos seriam menos propensos a morrer devido ao diagnóstico precoce. Em apoio a isso, eles descobriram que o risco de mortalidade a curto prazo (ou seja, no prazo de 3 anos de iniciar o tratamento alendronato) diminuiu para esofágico e gástrico câncer [7]. Em Taiwan, um estudo não detectou um risco significativo de câncer de esôfago com o uso de bifosfonatos [9], enquanto o outro estudo descobriu tendências inversas para a duração do uso entre os usuários raros e frequentes de bisfosfonatos em comparação com os não-usuários e uma positiva não significante tendência entre os usuários regulares [11].
Existem limitações no nosso estudo. Os dados sobre medicamentos e condições de comorbidade foram obtidos a partir de dados das reivindicações que não podem cobrir inteiramente a experiência de saúde de cada participante. Para medicamentos prescritos, incluindo bifosfonatos orais, não há informações sobre a adesão ou se os participantes tomaram a medicação de acordo com as instruções. No entanto, uma vez que estes são preenchidos prescrições, é improvável que os participantes continuou enchendo a prescrição se que não estavam a tomar-los. Da mesma forma, qualquer uso de bifosfonatos de outro fornecedor do seguro não seria incluído para a duração total da exposição pode ser subestimada. comorbidades também pode ser subestimada, uma vez que requerem o diagnóstico de um médico no período de tempo de estudo. Este estudo só incluiu participantes com cobertura de seguro de saúde e, portanto, pode não ser representativa da segurados ou underinsured; No entanto, nesta população em geral é representativa da região de cobertura [17]. Finalmente, a confusão residual por co-variáveis não medidas podem estar presentes. Por exemplo, nós não temos informações relacionadas com
Helicobacter pylori
soropositividade, que é um importante fator de risco para o câncer gástrico. No entanto, apesar de termos incluído BMI, um fator de confusão em potencial, a partir de análises a principal devido a uma elevada proporção dos dados em falta, quando realizamos as análises dentro da população com os dados de IMC válidos, sem confusão residual foi geralmente detectada. Embora nós incluímos informações sobre sub-site e histologia, não fomos capazes de caracterizar os tumores usando classificações epidemiológicos patológicas moleculares como foi sugerido em algumas publicações recentes [22-26]. Estudos futuros podem querer considerar estas classificações patológicas moleculares, se possível.
Este estudo também tem um número de pontos fortes. Estes dados representam um grande número de casos e controles de um sistema abrangente de saúde. Quase todos os inscritos de Kaiser Permanente, Norte da Califórnia receber todos os cuidados de saúde através deste plano de saúde, por isso é pouco provável que a falta de utilização de prescrição ou de dados tendencioso substancialmente os resultados. Todos os diagnósticos de câncer foram obtidos a partir da Kaiser Permanente, registro de câncer do norte da Califórnia que é um registro bem estabelecido com 98% de captura de diagnósticos de câncer em comparação com estudos de validação. Além disso, fomos capazes de considerar a informação histológica e site-specific que alguns estudos anteriores tenham considerado. Além disso, já que o câncer gastrointestinal superior não diagnosticada pode levar ao aumento diagnósticos de condições relacionadas e absorção de medicação nova e recente abertura de um medicamento de prescrição é improvável que contribuem para o desenvolvimento do câncer, foram excluídos os diagnósticos e prescrição de medicamentos que foram observadas pela primeira vez no ano anterior ao data índice.
Em conclusão, não observamos uma associação entre o uso de bifosfonatos orais eo risco de câncer de esôfago dentro de uma grande população de base comunitária. Uma associação significativa foi detectada com cárdia gástrico e outro risco adenocarcinoma gástrico, mas isso precisa ser replicada desde há estudos anteriores detectaram uma associação adversa com câncer gástrico. Pesquisas futuras devem incluir histológica detalhada e informações específicas do site para saber mais essas possíveis associações.