Abstract
Fundo
Os estudos publicados investigaram a associação entre genética polimorfismo -884C /T (rs763110 ) do ligando FAS (FASL) promotor e risco de câncer relatados resultados inconclusivos. Para obter uma estimativa mais precisa da relação, foi realizada uma meta-análise atualizada de todos os estudos elegíveis.
Metodologia /Principais Achados
Realizou-se uma meta-análise, incluindo 47 estudos com 19,810 casos e 23,485 controles, para confirmar uma associação mais conclusiva entre o polimorfismo rs763110 FASL e suscetibilidade ao câncer. Em geral, o risco de cancro foi significativamente reduzida associada com a variante -884T quando todos os estudos foram reunidas (TC vs CC: OR = 0,83, IC 95% = 0,75-0,92; P
heterogeneidade 0,001; TT + CT vs CC : OR = 0,85, 95% CI = ,77-,94; P
heterogeneidade 0,001). A análise estratificada revelou que havia um risco de câncer estatisticamente reduzida em asiáticos (TC vs. CC: OR = 0,76, 95% CI = 0,67-0,87; P
heterogeneidade 0,001; TT + TC vs. CC: OR = 0,79, IC95% = 0,70-0,90; P
heterogeneidade 0,001) e em pacientes com câncer de cabeça e pescoço (TC vs. CC: OR = 0,87, 95% CI = 0,77-0,99; P
heterogeneidade = 0,118 ; TT + TC vs. CC: OR = 0,88, 95% CI = ,78-,99; P
heterogeneidade = 0,168) e do ovário (TC vs. CC: OR = 0,67, 95% CI = 0,49-0,90; P
heterogeneidade = 0,187; TT + TC vs. CC: OR = 0,64, 95% CI = 0,48-0,86; P
heterogeneidade = 0,199). Meta-regressão mostrou que a etnia (p = 0,029) e método de genotipagem (p = 0,043), mas não tipos de câncer (p = 0,772), o tamanho da amostra (p = 0,518), ou de origem dos controles (p = 0,826) foram a fonte de heterogeneidade em comparação heterozigoto
Conclusão
Nossos resultados sugerem que os rs763110 polimorfismo FASL está associada a um risco significativamente reduzido de câncer, especialmente em populações asiáticas
Citation:.. Xu G, Zhou X, Jiang F, Qiu MT, Zhang Z, R Yin, et al. (2013) rs763110 FASL polimorfismo contribui para o câncer de Risco: Uma Actualização metanálise envolvendo 43,295 assuntos. PLoS ONE 8 (9): e74543. doi: 10.1371 /journal.pone.0074543
editor: Olivia Fletcher, The Institute of Cancer Research, Reino Unido
Recebido: 29 de maio de 2013; Aceito: 02 de agosto de 2013; Publicação: 23 de setembro de 2013
Direitos de autor: © 2013 Xu et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Este trabalho foi apoiada pela National Science Foundation Natural da China (81201830) e Ciências Naturais Key Research Fundation da província de Jiangsu (BK2011036). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
o cancro é um fardo de saúde pública em todo o mundo que conta para um em cada 4 mortes nos Estados Unidos [1]. A carga global do cancro continua a aumentar, em grande parte por causa do envelhecimento e crescimento da população mundial, bem como uma crescente adoção de estilo de vida relacionada ao câncer, como o tabagismo, a inatividade física e ‘dietas’ ‘ocidentais’ [2]. Relata-se que havia cerca de 12,7 milhões de novos casos de câncer e 7,6 milhões de mortes por câncer em todo o mundo em 2008 [3]. No entanto, o mecanismo da carcinogénese é complicado e permanece em grande parte desconhecida. Muitos estudos identificaram que a genética desempenha um papel vital na determinação do risco de câncer e diversas variações genéticas foram identificadas para elevar o risco de câncer [4]. polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) são a forma mais comum de variação genética humana e podem contribuir para o risco de câncer do indivíduo através da interação com fatores ambientais [5].
A apoptose desempenha um papel importante em diversas funções fisiológicas e processos patológicos, incluindo doenças auto-imunes e carcinogénese [6], [7], e defeitos em vias apoptóticas são sugeridos para ser associado a um número de doenças humanas, que vão desde doenças neurodegenerativas para vários tipos de cancro [8]. FASL é uma proteína transmembranar que pertence à superfamília do factor de necrose tumoral (TNF), que podem provocar a morte celular por apoptose por ligação ao seu receptor, Fas (CD95 /APO-1). Numerosas evidências sugeriram que poderia mediar FASL privilégio imunitário em tumores humanos, induzindo a apoptose mediada por Fas em linfócitos específicos de tumores [9].
Recentemente muitos genes comuns de baixa penetrância têm sido considerados como potenciais marcadores de susceptibilidade ao cancro. gene FASL é um passo importante deles, que situado no cromossoma 1q23 com quatro exons. Embora seja altamente polimórficos, mas o polimorfismo C para T na posição de substituição -844 (FASL-844C /T, rs763110) na região promotora tem sido estudada extensivamente [10]. Ele está localizado em um motivo de ligação para um outro factor de transcrição, CAAT /potenciador de ligação proteinβand uma expressão basal mais elevado de FASL está significativamente associado com o alelo FASL -844C em comparação com o -. Alelo 844T [11]
na última década, numerosos estudos têm sugerido que o polimorfismo FASL -844C /T está associada a muitos tipos de cancros [12] – [55], mas os resultados estão em conflito, em vez de conclusivo. Embora duas meta-análises têm discutido o polimorfismo rs763110 e suscetibilidade a cânceres [56], [57], mas eles não incluir todos os estudos elegíveis, especialmente os estudos caso-controle publicados nos últimos cinco anos. Portanto, realizamos esta meta-análise atualizada de 47 estudos de associação do polimorfismo rs763110 FASL eo risco de câncer (incluindo um total de 43,295 participa, aproximadamente duas vezes mais diversos assuntos, como em tal meta-análise anterior).
Métodos
publicação pesquisa
PubMed e Infra-estrutura China National Knowledge (CNKI) foram pesquisados exaustivamente usando os termos relacionados com o gene FASL (por exemplo, “FASL”, “ligando FAS” ou “CD95L”) em combinação com palavras relacionadas com o cancro (por exemplo “cancro”, “carcinoma”, “tumor” ou “neoplasia”) e polimorfismo ou variação. Última pesquisa foi atualizado em 29 de Maio de 2013.
A fim de minimizar o potencial viés de publicação, não havia linguagem e outras restrições. Além disso, as citações dos artigos recuperados foram analisados manualmente para identificar estudos adicionais relevantes. Somente o estudo mais recente ou completa foi usada se mais de uma das mesmas populações de pacientes foi aplicado em várias publicações
Os critérios de inclusão e exclusão
Os principais critérios de inclusão foram:. (1) caso -controlar ou aninhado estudos caso-controle; (2) investigar a associação entre o polimorfismo rs763110 FASL eo risco de câncer; (3) cancros diagnosticados por exame histopatológico; (4) dados suficientes para calcular uma razão de chances (OR) com intervalo de confiança de 95% (IC). Assim, foram excluídos estudos de caso-only, revisões e artigos repetidos.
Os dados de extração
Os dados foram extraídos independentemente por dois revisores (Xu e Zhou) e verificada por outros autores. As informações a seguir foram resumidos: nome do primeiro autor, ano de publicação, país onde o estudo foi realizado, método de genotipagem, etnia, tipos de câncer, fonte de controles, idade, sexo, número de casos e controles, a freqüência do genótipo nos casos e controles e Hardy-Winberg equilíbrio (HWE). Diferentes etnias foram classificados como caucasianos, asiáticos e Africano. Todos os estudos elegíveis foram definidos como de base hospitalar (HB) ou base populacional (PB) de acordo com a fonte de controlos. Em caso de discrepâncias, a um consenso sobre cada item foi alcançado entre os autores.
A análise estatística
Para os controles de cada estudo, Hardy-Winberg equilíbrio (HWE) foi avaliada utilizando o goodness- teste do qui-quadrado de ajuste e uma p 0,05 foi considerado com um viés seletivo significativa [58]. OR bruto com IC de 95% foram utilizados para avaliar a força de associação entre o polimorfismo rs763110 FALS e suscetibilidade ao câncer e um IC de 95%, sem 1 para OU indicando um risco significativamente aumentado ou reduzido câncer. As RUP reunidas foram realizados para comparação homozigoto (TT contra CC), a comparação heterozigoto (TC contra CC), dominante (TC + TT contra CC) e recessiva (TT contra TC + CC) modos, respectivamente. Análises de subgrupo também foram realizados para investigar os efeitos de fatores de confusão: tipos de câncer, etnias, tamanho da amostra (estudos com mais de 1000 indivíduos foram classificadas como “grandes”, e estudos com menos de 1000 indivíduos foram classificadas como “pequeno”) e fonte dos controlos. análises de sensibilidade foram conduzidas para identificar efeito individual estudo “sobre resultados combinados e testar a fiabilidade dos resultados. suposição de heterogeneidade foi verificada pelo teste Q qui-quadrado base, ea heterogeneidade foi considerada significativa quando p 0,10 [59]. O modelo de efeitos aleatórios (com base no método DerSimonian-Laird) foi utilizado quando a heterogeneidade existente entre os estudos; caso contrário, o modelo de efeitos fixos (com base no método de Mantel-Haenszel) foi aplicado [60]. análises de estratificação e meta-regressão foram utilizados para detectar a heterogeneidade potencial entre os estudos. A presença de viés de publicação foi examinado por lote de Begg funil e teste de regressão linear do Egger ‘, e uma p 0,05 foi considerado significativo [61]. Todas as análises estatísticas foram realizadas com o software STATA (versão 12.0; StataCorp, College Station, Texas EUA). E todos os valores de P foram de dois lados.
Resultados
Características dos estudos elegíveis
Depois de cuidadosa recuperar e seleção, 44 artigos (listadas na Tabela 1) foram identificados de acordo com a critérios de inclusão e exclusão. O fluxograma de selecção foi mostrado na Figura 1. Qureshi e de estudos de Chatterjee os dados classificados em três tipos de cancros e dois etnias respectivamente. Cada grupo nestes estudos foi considerada separadamente. Assim, um total de 47 estudos de caso-controle, incluindo 19,810 casos e 23,485 controles foram analisados neste meta-análise.
* um total de 44 artigos foram identificados e cinco estudos separados foram relatados em dois artigos, assim, 47 estudos eram elegíveis
dos 47 estudos, 42 foram publicados em Inglês e 5 em chinês, 14 deles eram estudos de caucasianos, 30 estudos de Asian e 3 estudos de Africano (detalhes mostrado na Tabela 1). Todos os casos foram confirmados histopatologicamente. Controles foram pareados principalmente para a idade e /ou sexo, dos quais 21 eram de base populacional (PB) e 26 foram baseadas-hospitalar (HB). Um dos estudos não mostraram fonte de controles, que considerou ser baseada na população [15]. Todos os estudos mostraram que a distribuição de genótipos no grupo controle foi de acordo com o equilíbrio de Hardy-Winberg (HWE), exceto para dois estudos (Cao [23], p = 0,004 e Sun [48], p = 0,002).
principais resultados
Tabela 2 mostrou os principais resultados desta meta-análise. Em geral, o risco de cancro significativamente reduzida foi associada com o alelo FASL -844T quando todos os estudos foram reunidas (TC vs CC: OR = 0,83, IC 95% = 0,75-0,92; P
heterogeneidade 0,001, Figura 2; modelo dominante : OR = 0,85, 95% CI = ,77-,94; P
heterogeneidade 0,001, Figura 3). Nenhuma associação significativa foi encontrada em comparação homozigoto (TT vs. CC: OR = 0,89, 95% CI = 0,79-1,01; P
heterogeneidade = 0,074) ou modelo recessivo (TT vs. TC + CC: OR = 0,97, 95 CI% = 0,86-1,09; P
heterogeneidade 0,001)
BC:. câncer de mama; LC: câncer de pulmão; CE: câncer de esôfago; CC: GC câncer cervical: câncer gástrico cancer cardíaca AL: leucemia linfoblástica aguda mielóide aguda OC leucemia: CHN câncer de ovário: cancros da cabeça e pescoço
No sub-grupo analisa por etnia, riscos reduzidos significativas foram encontradas para as transportadoras T entre os asiáticos (TC vs. CC : OR = 0,76, 95% CI = 0,67-0,87; P
heterogeneidade 0,001, Figura 2; modelo dominante: OR = 0,79, 95% CI = 0,70-0,90; P
heterogeneidade 0,001). Em caucasianos e africanos, no entanto, nenhuma associação significativa foi encontrada em cada comparação.
Quando realizamos análises de subgrupo por tipos de câncer, o risco de câncer reduzido foi encontrada na comparação heterozigoto e modelo dominante para cânceres de cabeça e pescoço (TC vs. CC: OR = 0,87, 95% CI = 0,77-0,99; P
heterogeneidade = 0,118; dominante modelo: OR = 0,88, 95% CI = ,78-0,99; P
heterogeneidade = 0,168, Figura 3) e cancro do ovário (TC vs. CC: OR = 0,67, 95% CI = 0,49-0,90; P
heterogeneidade = 0,187; TT + TC vs. CC: OR = 0,64, 95% CI = 0,48-0,86 ; P
heterogeneidade = 0,199, Figura 3), respectivamente
os resultados do sub-grupo analisa pelo tamanho da amostra, fonte de método de controle e genotipagem foram mostrados em informações suplementares (Figura S1 – S3 no. S1 arquivo). Encontramos uma ligação estatisticamente significativa entre o polimorfismo rs763110 FASL eo risco de câncer em estudos utilizando método de genotipagem com cadeia da polimerase polimorfismo de fragmentos de reacção de restrição (PCR-RFLP) ensaio in heterozigoto e comparação modelo dominante (TC vs. CC: OR = 0,79, IC95% = 0,70-0,87; P
heterogeneidade 0,001; modelo dominante: OR = 0,80, 95% CI = 0,72-0,90; P
heterogeneidade 0,001), mas não para estudos utilizando ensaio Taqman
a heterogeneidade
heterogeneidade entre os estudos foi identificada em comparações em geral e também no sub-grupo de análises (mostrado na Tabela 2). Para examinar a fonte potencial de heterogeneidade, meta-regressão foi realizada utilizando variáveis como o tipo de câncer, fonte de controle, etnia, método de genotipagem e tamanho da amostra em comparação heterozigoto (TC vs. CC). Os resultados revelaram que a etnia (p = 0,029) e método de genotipagem (p = 0,043), mas não tipos de cancro (p = 0,772), o tamanho da amostra (P = 0,518), ou fonte dos controlos (p = 0,826) contribuíram para a fonte de heterogeneidade.
análise de sensibilidade
análise Deixe-one-out sensibilidade foi realizada para explorar a influência de estudo individual sobre os resultados combinados. Os resultados revelaram que nenhum estudo indivíduo afetado o pool ou significativamente desde nenhuma alteração substancial foi encontrada (Figura não mostrada).
O viés de publicação
plot funil de Begg e teste de Egger foram realizados para avaliar a publicação viés. A figura do gráfico de funil não mostram qualquer evidência de assimetria óbvia (p = 0,430 para TC vs. CC) (Figura 4). Em seguida, o teste de Egger foi usado para teste estatístico e viés de publicação não foi detectado qualquer (p = 0,572 para TT vs. CC, p = 0,714 para TC vs. CC, p = 0,967 para o modelo dominante, e p = 0,388 para o modelo recessivo , respectivamente)
plot funil de todos os 47 estudos elegíveis p = 0,430, de Egger teste p = 0,02.; os círculos representam o peso de estudo individual.
Discussão
Foram identificados e analisados nesta meta-análise Um total de 47 estudos elegíveis, incluindo 19,810 casos e 23,485 controles. Demonstrou-se que o alelo FASL -844T foi associado com um risco reduzido de cancro estatisticamente. Esta associação significativa foi encontrada em asiáticos, mas não para os caucasianos ou africanos. Com todos os dados publicados, esta descoberta pode ser plausível.
Todos os controles nos estudos envolvidos eram, principalmente, livre do câncer. A distribuição do genótipo no grupo de controlo foi consistente com o equilíbrio de Hardy-Weinberg em todos os estudos, com excepção de dois estudos (apresentados na Tabela 1). Ao excluir esses dois estudos, o OR reunidas e heterogeneidade não foram significativamente alterados, indicando que o grupo controle poderia representar a população base.
O sistema de sinalização /FASL FAS desempenha um papel importante na via de apoptose celular, incluindo a regulação de sistema imunológico, mantendo a capacidade imuno-privilegiado e desempenho de outras funções de regulação [62], [63]. FAS é um receptor da superfície da célula que expressa em vários tecidos [64], e FASL é o ligando natural para o FAS [65]. A combinação com o FAS FASL pode desencadear a cascata de sinais de morte, e subsequentemente leva as células a morrer. Tem sido relatado que a aberração da expressão da FAS e /ou resultados de FasL em células cancerosas em resistir a morte de linfócitos T e está relacionada com muitos tumores humanos [66], [67]. SNP num gene podem influenciar a sua transcrição ou tradução e, eventualmente, alterar a função biológica. O polimorfismo mais popular para FASL é um C para T mudanças na posição do nucleótido -844 (rs763110) na região promotora que podem influenciar a expressão FASL, via de sinalização de apoptose e, finalmente, contribuir para a susceptibilidade ao câncer. Numerosos estudos têm demonstrado que o polimorfismo rs763110 FasL foi associada com o risco de cancro (estudos listados na Tabela 1). No entanto, os resultados foram controversos. Apesar de meta-análises de este polimorfismo foram realizados pelos antigos estudiosos, em nosso estudo, muito mais dados foram incluídos e podem obter informações mais completas.
Com os estudos recém-adicionado, foram realizadas análises sub-grupo . Quando estratificado por etnia, encontramos uma associação significativa em asiáticos, mas não para os caucasianos e africanos, o que pode sugerir que a variação étnica de fundo genético seria modificado por fatores ambientais [68], como idade, sexo, dieta, estilo de vida, tabagismo , IMC, e assim por diante. Em nosso estudo, a frequência dos alelos FASL-844T foi de 28,4%, 36,9% e 62,8% nos asiáticos, caucasianos e africanos, respectivamente, eo -844 C para T taxa de mutante entre eles talvez diferente, o que pode contar para o resultados estratificados por etnia. Além disso, foi relatado que os estudos com tamanho pequeno podem ter um poder estatístico insuficiente para investigar um ligeiro efeito sobre os resultados reunidos ou podem produzir uma estimativa do risco flutuado, o que pode fazer com que as diferenças étnicas [69]. Poderíamos achar que os participantes das três etnias muito diferentes umas das outras na Tabela 2.
Na análise sub-grupo por tipo de câncer, nenhuma associação significativa foi encontrada exceto para heterozigoto e comparação modelo dominante de câncer de ovário e cancros da cabeça e pescoço (mostrado na Tabela 2). Em nosso estudo, os cânceres de cabeça e pescoço subgrupo consistiu de câncer de cavidade oral, faringe e laringe, tireóide, e nasofaringe, ea maioria deles eram carcinoma de células escamosas. Gastman e colegas relataram que a via /FASL FAS podem participar no processo de imunossupressão em câncer de cabeça e pescoço [70]. Com base em nossos resultados, nós especulamos que a -844C /T polimorfismo rs763110 de FASL pode ser um potencial biomarcador genético para o risco de câncer de cabeça e pescoço. Quanto ao significado do cancro do ovário, o tamanho relativamente pequeno da amostra pode enfraquecer o poder estatístico e levar a resultados consideráveis tantos estudos, caso-controle com mais participantes investigar cancro do ovário e do polimorfismo rs763110 -844C /T são necessários para provar a resultado. os riscos de câncer diferentes também foram encontrados nos estudos usando diferentes métodos de genotipagem. Descobrimos que a associação foi significativa entre os estudos utilizando ensaio de PCR-RFLP, mas não para estudos com ensaio de genotipagem Taqman. Isso pode ser explicado que a maioria dos estudos para os asiáticos utilizando PCR-RFLP, no entanto Taqman foi o principal método de genotipagem para caucasianos e estudos africanos.
Deve ser dada atenção à relativamente grande heterogeneidade em nossos resultados. Meta-regressão foi realizada para o modelo heterozigoto acordo com a etnia, tipo de câncer, fonte de controle, método de genotipagem e tamanho da amostra. Encontramos as fontes de heterogeneidade foram principalmente de etnia (p = 0,029) e método de genotipagem (p = 0,043). Além disso, por meio da análise de sub-grupo por etnia, descobrimos que I-quadrado para os Estudos Asiáticos, Europeu e Africano foi de 80,9%, 0,0% e 19,3%, respectivamente (Figura 2). Em seguida, demonstrou que a heterogeneidade pode vir principalmente dos estudos asiáticos. Na verdade, muitos outros fatores também podem ser a fonte potencial de heterogeneidade. Devido à falta de dados detalhados, tivemos que desistir de realizar uma meta-regressão utilizando essas variáveis.
Algumas limitações Note-se nesta meta-análise. Em primeiro lugar, os controlos não foram uniformemente definida e alguns estudos incluíram pacientes internados com doença benigna que pode contribuir para a mutação do gene FasL, o desenvolvimento de vários cancros. Em segundo lugar, devido a dados individuais limitados, nós não realizar uma análise mais precisa sobre outras variáveis, tais como idade, sexo e fatores ambientais. Em terceiro lugar, a heterogeneidade é difícil excluir, na medida em que é influenciado por factores complexos, tais como idade, sexo, diversidades genéticas, estilo de vida diferente, e características clínicas.
Apesar dessas limitações, a nossa meta-análise teve significativamente maior poder estatístico do que o estudo anterior, que analisou a associação entre a -844C FASL /polimorfismo rs763110 T eo risco de câncer, uma vez que os pacientes com câncer envolvidos em nossa meta-análise foram duas vezes mais que a anterior. Analisamos também o polimorfismo rs763110 em várias populações, incluindo os africanos. tipos de câncer em nosso estudo eram mais variadas e uma associação significativa também foi encontrada em cancros da cabeça e pescoço e câncer de ovário, embora o tamanho da amostra foi relativamente pequeno.
Em conclusão, esta meta-análise sugere que a FASL- 844C /T rs763110 polimorfismo está associada com um risco significativamente reduzido de cancro, especialmente em populações asiáticas. Para verificar estes resultados, são necessários estudos de caso-controle em larga escala com informação individual detalhado.
Informações de Apoio
Checklist S1.
PRISMA lista
doi:. 10.1371 /journal.pone.0074543.s001
(DOC)
S1 arquivo.
análise de subgrupo pelo tamanho da amostra, fonte de controle e genotipagem método das RUP com um modelo de efeitos aleatórios para associações entre rs763110 FASL polimorfismo eo risco de câncer sob comparação heterozigoto (TC vs. CC)
doi:. 10.1371 /journal .pone.0074543.s002
(DOCX)