Abstract

Fundo

A metionina é um dos principais componentes de um metabolismo de carbono. Os estudos experimentais indicam que a metionina pode reduzir o cancro do cólon induzido por inflamação. No entanto, achados epidemiológicos sobre se influências de ingestão de metionina dietética incidência de câncer colorretal em humanos são inconsistentes.

Objectivo

Para investigar a relação entre a ingestão de metionina na dieta eo risco de câncer colorretal através da realização de uma meta-análise de estudos prospectivos.

Métodos

Elegível estudos foram identificados através de pesquisa PubMed e Embase e revendo as bibliografias de publicações recuperados. As estimativas de risco de resumo, foram computados utilizando ambos um efeito aleatório e um modelo de efeitos fixos.

Resultados

Foram identificados oito elegíveis estudos de coorte prospectivos envolvendo 431,029 participantes e 6.331 casos de câncer colorretal. De acordo com o modelo de efeitos aleatórios, os riscos relativos de resumo (RR) para o mais alto em comparação com a menor ingestão de metionina foram de 0,89 (95% intervalo de confiança [CI] = 0,77-1,03) para o cancro colorectal, 0,77 (IC 95% = CI 0,92) para câncer de cólon, e 0,88 (95% = 0,55-1,42) para o cancro rectal – 0,64. Na análise estratificada, foi observada uma associação inversa significativa entre a ingestão de metionina na dieta eo risco de câncer colorretal em estudos com maior tempo de seguimento (RR = 0,81, 95% CI = 0.70- 0.95), em estudos ocidentais (RR = 0,83, IC 95% = 0,73 – 0,95) e em homens (RR = 0,75, IC 95% = 0,57-0,99). Nós não encontramos nenhuma indicação de viés de publicação.

Conclusão

Esta meta-análise indica que a ingestão de metionina na dieta pode estar associada à diminuição do risco de câncer colorretal, especialmente câncer de cólon. Mais estudos prospectivos com longo tempo de seguimento são necessários para confirmar estes resultados.

Citation: Zhou Z-Y, Wan X-Y, Cao J-W (2013) Dietary Metionina Admissão e Risco de Incidentes câncer colorretal: uma meta-análise de 8 Estudos prospectivos envolvendo 431,029 participantes. PLoS ONE 8 (12): e83588. doi: 10.1371 /journal.pone.0083588

editor: Jung Eun Lee, Universidade Feminina Sookmyung, Korea, Republic Of

Recebido: 11 Agosto, 2013; Aceito: 14 de novembro de 2013; Publicação: 10 de dezembro de 2013

Direitos de autor: © 2013 Zhou et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este trabalho foi apoiado em parte pela Natural Science Foundation da Província de Hubei, na China (2011CHB025 e 2010CHB01701). O financiador não teve nenhum papel no desenho do estudo, recolha e análise de dados, decisão de publicar ou preparação do manuscrito. Nenhum financiamento externo adicional foi recebida para este estudo

Conflito de interesses:. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

O câncer colorretal (CRC) é o terceiro. a maioria de tipo comum de câncer em todo o mundo, sendo responsável por mais de um milhão de casos e 600 mil mortes por ano [1]. Estima-se que, nos Estados Unidos, sozinhos, 26,470 mortes nos machos e 25, 220 mortes em fêmeas iria ocorrer em 2012 [2]. Rastreio e vigilância dos pólipos adenomatosos, um precursor do cancro colorectal, está actualmente a pedra angular para a prevenção primária do câncer colorretal [3]. No entanto, para além dos tratamentos médicos para os fatores de risco de CRC, fatores de estilo de vida modificáveis ​​também são amplamente considerados para influenciar o desenvolvimento desta doença.

metabolismo de um carbono é caracterizada por vias metabólicas integradas centradas em folato e metabolismo da metionina. O termo um teor de carbono refere-se a grupos de um carbono, tais como metilo, metileno, metenil e formilo [4,5]. Uma nutrientes-carbono e os seus metabolitos estão envolvidos em vários processos biológicos, incluindo a síntese de ADN, proteína, aminoácido e de regulação redox, etc. [4,5].

Consumo de folato tem sido sugerido para ser associado com diminuição do risco de CRC, embora os resultados não são totalmente consistentes [6]. Em relação ao efeito da ingestão de metionina na dieta sobre o desenvolvimento de CRC, a evidência corrente é limitada e inconclusivos. É amplamente aceite que a inflamação associada a cancro promove o crescimento do tumor e na progressão através da indução de mutações de genes, inibindo a apoptose e estimular a angiogénese e a proliferação de células [7,8], e metionina tem sido mostrado para ser envolvido na redução do inflammation- cancro do cólon induzida, e a inibição de várias vias importantes no cólon carcinogênese [9-11]. Portanto, é biologicamente plausível que a ingestão de metionina na dieta pode ter um efeito protetor sobre o risco de CRC.

Até agora, vários estudos epidemiológicos que examinaram a associação entre a ingestão de metionina na dieta eo risco de incidente CRC foram realizados, mas os resultados são conflitantes [12-18]. Realizamos esta meta-análise de estudos prospectivos de coorte para avaliar quantitativamente a relação entre a ingestão de metionina na dieta eo risco de incidente CRC.

Materiais e Métodos

Pesquisa Literatura

Foi realizada uma pesquisa sistemática de PubMed (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed) e Embase ( https://www.embase.com) bancos de dados até julho de 2013, utilizando os termos de pesquisa

metionina

combinada com

colorectal

ou

cólon ou

rectal

. foram impostas restrições de linguagem. Nós também procurou as listas de referência de publicações incluídas para identificar quaisquer estudos adicionais. Estudos incluídos nesta meta-análise teve que seguir os seguintes critérios: o desenho do estudo foi prospectivo; a exposição de interesse foi a ingestão de metionina; o desfecho de interesse foi incidente CRC (ou cólon ou câncer retal); e foram relatados os riscos relativos (RR) ou taxas de risco (HR), com os intervalos de confiança de 95% (IC). No caso de o mesmo estudo foi publicada em mais de um artigo, que incluiu a que contém o maior número de eventos.

Com base nestes critérios de inclusão, um estudo [19] foi excluído porque a exposição de interesse neste estudo foi combinado ingestão de folato, metionina e álcool; nove trabalhos [20-28] foram excluídos porque eles eram publicações duplicadas dos três outros artigos [12,16,17] com maior tamanho da amostra. Para um estudo que teve duas publicações que se sobrepõem [16,25], foram seleccionados a uma com eventos maiores para utilização na análise geral, e o outro um fornecimento de resultados para o cancro do cólon e rectal foi utilizado na análise de subgrupos, uma vez que estes dados eram não publicado na um com eventos maiores

os dados de extração

dois autor (Z.-YZ e X.-YW) recolhidos independentemente das seguintes características para cada estudo:. sobrenome do primeiro autor , ano de publicação, local de estudo, tempo de follow-up, o número de casos de CRC e participantes, idade, sexo, o método utilizado na avaliação da ingestão de metionina, RR do modelo mais totalmente ajustado para o mais elevado em comparação com a ingestão menor de metionina eo correspondendo 95% CI, e ajuste para potenciais fatores de confusão na análise multivariada.

síntese e análise de dados

RRS ou RHs foram extraídos das publicações selecionadas, e as suas SEs foram calculados a partir dos respectivos IC. Os RR resumo com IC de 95% foram calculados usando tanto um modelo de efeitos fixos e um modelo de efeitos aleatórios [29]. Heterogeneidade entre os estudos foi avaliada com o Q e

I

2 estatísticas [30]. Para a estatística Q, definimos o nível de significância de 0,10, em vez de o nível mais convencional de 0,05, a fim de evitar erros de tipo II, resultantes da baixa potência; para o

I

2 estatística, um valor de> 50% foi considerado heterogeneidade grave.

As análises de subgrupos de acordo com anos de follow-up, o número de casos de CRC, localização geográfica, sexo e subsites colorectum também foram realizados para avaliar o potencial de modificação de efeito dessas variáveis ​​sobre os resultados. Além disso, nós também conduziram uma análise dose-resposta usando o método proposto pela Gronelândia e Longnecker [31] para calcular pistas específicas para estudar e ICs de 95% a partir dos logs naturais dos RRS e ICs em todas as categorias de ingestão de metionina na dieta. Para cada estudo, a mediana ou média nível de ingestão de metionina para cada categoria foi atribuído a cada estimativa RR correspondente. Quando a média ou média da por categoria não foi fornecida no artigo, atribuído a cada classe a dose correspondente ao ponto médio de limites superior e inferior. Se o limite inferior da categoria mais baixa ou o limite superior da mais alta categoria estava aberta, considerou-los da mesma amplitude que a categoria mais próxima. Em seguida, foram obtidas as estimativas RR resumo, reunindo as pistas específicos de estudo.

viés de publicação Potencial foi avaliada com parcelas funil de Begg e testes de assimetria regressão de Egger [32]. Todas as análises foram realizadas utilizando Stata versão 12.0 (StataCorp, College Station, TX, EUA). Todos os testes estatísticos foram bilaterais.

Resultados

Figura 1 apresenta o fluxograma de pesquisa bibliográfica. Sete artigos [12-18] contendo oito estudos prospectivos de coorte (um artigo [17] tinha duas coortes independentes) que investigou a relação entre a ingestão de metionina na dieta eo risco de CRC foram incluídos na análise final. As características destes estudos são mostrados na Tabela S1. Os oito estudos envolveram um total de 431,029 participantes e 6.331 casos de CRC, e foram publicados entre 2002 e 2012. Estes estudos foram realizados nos Estados Unidos (

n

= 4), Canadá (

n

= 1), Países Baixos (

n

= 1), China (

n

= 1) e Japão (

n

= 1). O período de seguimento variou entre 5,8 e 22 anos. Dieta incluindo a ingestão de metionina foi recolhido por qualquer questionário de freqüência alimentar auto-administrados ou com base em entrevistas (QFA). A maioria dos estudos incluídos relatou RRS (IC de 95%) do CRC que foram controlados por idade (

n

= 7), índice de massa corporal (IMC) (

n

= 7), tabagismo (

n

= 7), atividade física (

n

= 5), história familiar de CRC (

n

= 4) e ingestão de energia (

n

= 7), álcool (

n

= 8), cálcio (

n

= 7), carne (

n

= 6) e folato (

N

= 4) (Tabela S1).

RR estimativas de CRC para a mais elevada em comparação com a categoria mais baixa ingestão de metionina na dieta de estudos individuais e de todos os estudos combinados são mostrados na Figura 2. Os resultados globais sugeriram uma associação inversa da ingestão dietética e metionina risco de CRC, ea associação foi marginalmente significante de acordo com o modelo de efeitos fixos (RR = 0,89, IC 95% = 0,79-1,00), mas não modelo de efeitos aleatórios (RR = 0,89, IC 95% = 0,77-1,03) . Houve pouca evidência para a heterogeneidade (

P Compra de heterogeneidade = 0,18,

I

2 = 29,1%).

RR, risco relativo; CI, intervalo de confiança.

A Tabela 1 apresenta os resultados da análise de subgrupo estratificada por tempo de follow-up, o número de casos de CRC, localização geográfica, sexo e subsites dentro colorectum. O efeito benéfico da ingestão de metionina na dieta sobre o risco de CRC apareceu limitado aos estudos com um longo período de follow-up (o de efeitos aleatórios modelo RR = 0,81, 95% CI = 0,70-0,95), para as populações ocidentais (o aleatório efeitos modelo RR = 0,83, IC 95% = 0,73-0,95), para os homens (o de efeitos aleatórios modelo RR = 0,75, 95% CI = 0,57-,99), e ao cancro do cólon (o de efeitos aleatórios modelo RR = 0,77, IC 95% = 0,64-0,92). Quando limitou a análise de quatro estudos [12,15-17] que se seguiu-se de 10 anos, as mulheres com maior ingestão de metionina tinha 14% (os efeitos aleatórios do modelo RR = 0,86; IC 95% = 0,74-1,01) limítrofe não significativa (

P Compra de test = 0,06) menor risco de CRC.

número de estudos

Referências

RR (IC 95%)

teste de heterogeneidade

modelo de efeito aleatório

modelo FIX-efeitos

P

I

2

(%)

Todos studies812-180.89 (0,77-1,03) 0,89 (0,79-1,00 ) 0.1829.1Follow-up> 10 years512,15,16,170.81 (0.70-0.95) 0,82 (0.71-0.94) 0.3313.6

500412 , 14-160.89 (0.74-1.08) 0,89 (0.76-1.03) 0.2426.0

RR, o risco relativo.; CI, intervalo de confiança. CSV Baixar CSV

Os resultados da dose-resposta meta-análise também sugeriu uma associação inversa entre o risco de ingestão de metionina dietética de CRC, embora apenas os resultados com base no modelo de efeito aleatório não foi estatisticamente significativa (Figura 3).

RR, risco relativo; CI, intervalo de confiança.

Não havia nenhuma indicação de viés de publicação a partir de qualquer visualização do gráfico de funil (Figura 4) ou teste de Egger (

P Compra de teste de Egger = 0,63).

Discussão

Para o melhor de nosso conhecimento, esta é a primeira meta-análise da associação potencial entre a ingestão de metionina na dieta eo risco de incidente CRC. Os resultados deste grande análise incluindo 6.331 casos de CRC e 431,029 participantes sugerem que a ingestão de metionina na dieta pode estar associada a risco reduzido de CRC, especialmente câncer de cólon.

Na análise de subgrupo, uma associação inversa significativa foi observada quando o agrupamento de estudos com um período de acompanhamento de pelo menos 13,3 anos, mas não foi encontrada associação ao combinar aqueles com uma duração mais curta. Várias possibilidades podem explicar este achado. Claramente, os estudos com mais curto follow-up tiveram menor número de casos e menos poder para detectar associações. Além disso, ambos os dois estudos asiáticos, que pareciam ser de outliers (relatado RRS> 1), acompanhados por menos de 10 anos, e por isso a diferença de tempo de seguimento pode ter ocorrido por acaso. No entanto, este achado também pode sugerir que o tempo de latência entre a ingestão de metionina e a detecção clínica de CRC pode servir como uma modificação de efeito da associação. Recentes evidências de documentos grandes estudos prospectivos que o total de ingestão de folato no passado remoto (12-16 anos antes do diagnóstico), em vez perto de diagnóstico (0-8 anos) foi associada a risco reduzido de CRC; Além disso, os pesquisadores também descobriram que a ingestão perto de diagnóstico (0-8 anos) foi mais fortemente associada com menor risco de adenoma colorretal, indicando que a ingestão de ácido fólico pode ser benéfico apenas durante as fases iniciais preadenoma [33]. Ambos metionina e ácido fólico são os principais componentes de um metabolismo de carbono. Portanto, é possível que o efeito protector de metionina pode também ser restringido à iniciação ou desenvolvimento precoce de CRC. De fato, a evidência epidemiológica prospectivo encontrou uma relação inversa significativa entre a ingestão de metionina na dieta eo risco de adenomas colorretais [34]. Dado o tempo de evolução longa de adenomas que se desenvolvem em cânceres [35], não pode ser esperado estudos com um curto período de acompanhamento para identificar os benefícios adicionais de ingestão de metionina no desenvolvimento CRC.

Existem vários mecanismos pelos quais dietética ingestão de metionina pode reduzir o risco de CRC. Mehionine é uma biomolécula que ocorre naturalmente importante encontrado em todas as células de mamíferos, e é necessário para a síntese de

S

-adenosylmethionine (SAM), que é o doador de metilo primária para o processo de metilação [36,37]. Em estudo experimental, SAM induz a morte celular por apoptose em células de câncer de cólon [38]. Estudos em animais demonstraram que a SAM reduz o cancro do cólon induzida por inflamação e inibe várias vias que são importantes na carcinogénese do cólon [9]. Além disso, polimorfismos de metionina sintase, também foram encontrados para ser envolvido no desenvolvimento de CRC [39].

Esta meta-análise tem vários pontos fortes. Limitando a análise de estudos prospectivos poderia eliminar a possibilidade de viés de memória e viés de seleção que são universais nos estudos caso-controle retrospectivo, e incluindo mais de seis mil casos de CRC também minimiza a possibilidade de que os resultados observados são resultados aleatórios.

Temos também reconheceu que este estudo tem várias limitações. Em primeiro lugar, não podemos resolver confusão descontrolados como uma explicação potencial para a associação observada, porque uma meta-análise de estudos observacionais não pode excluir fatores de confusão residuais ou desconhecidos que poderiam ser inerentes aos estudos originais. Por exemplo, indivíduos com ingestão dietética de metionina maior podem estar em menor risco de CRC devido a outros hábitos de saúde. No entanto, essa probabilidade foi largamente reduzida pelo ajuste de múltiplas variáveis ​​dos estudos incluídos. A maioria dos estudos incluídos foram controlados por idade, IMC, tabagismo, consumo de álcool, atividade física e ingestão de energia, cálcio e carne. Em segundo lugar, a ingestão de dieta foi avaliada por um QFA auto-administradas em estudos mais incluídos, e todos, mas dois [17] dos estudos incluídos usado uma única medição da ingestão de dieta basal. Portanto, possíveis mudanças nos hábitos alimentares a longo período de seguimento não pode ser contabilizada, resultando em má classificação da exposição. Em estudos de coorte, má classificação é geralmente nondifferential, o que leva para null em vez de associações espúrias. Em terceiro lugar, há uma vasta gama de valores para os pontos de corte para as categorias maiores e menores para a ingestão de metionina na dieta em diferentes estudos, que também podem afetar a análise atual. Finalmente, uma vez que esta meta-análise foi baseada na literatura publicada, viés de publicação é sempre uma preocupação. No entanto, não encontramos nenhuma evidência de tal viés nesta análise.

Em resumo, os resultados desta meta-análise sugerem que a ingestão de metionina na dieta pode estar associada a risco reduzido de CRC, especialmente câncer de cólon. Futuros estudos prospectivos com longos períodos de seguimento são necessários para confirmar estes resultados.

Informações de Apoio

Tabela S1.

Características dos estudos prospectivos incluídos.

doi: 10.1371 /journal.pone.0083588.s001

(DOCX)