Sumário

Bevacizumab é um anticorpo monoclonal humanizado recombinante contra o factor de crescimento endotelial vascular, que tem sido utilizado em conjunto com outros agentes anti-cancro no tratamento de pacientes com muitos tipos de cancro. Ele permanece controverso se bevacizumab pode prolongar a sobrevivência em pacientes com câncer. Esta meta-análise foi, portanto, realizado para avaliar o efeito de bevacizumab na sobrevida em pacientes com câncer. PubMed, EMBASE, e Web of Science foram pesquisados ​​para estudos de língua Inglês de ensaios clínicos randomizados que comparam bevacizumab com terapia de controle publicada a 8 de fevereiro de 2012. sobrevivência livre de progressão, sobrevida global e a taxa de sobrevivência de um ano foram analisados ​​utilizando aleatório – ou modelo de efeitos fixos. Foram identificados trinta e um estudos randomizados controlados avaliáveis. Uma melhoria significativa na sobrevida livre de progressão em pacientes com câncer foi atribuível ao bevacizumab comparado com a terapia de controle (hazard ratio, 0,72; intervalo de confiança de 95%, 0,68 a 0,76; p 0,001). A sobrevida global foi também significativamente maior em pacientes foram tratados com bevacizumab (hazard ratio, 0,87; intervalo de confiança de 95%, 0,83-0,91; p 0,001). A vantagem significativa na taxa de sobrevivência de um ano foi ainda visto em pacientes com câncer recebendo bevacizumab (odds ratio, 1,30; intervalo de confiança de 95%, 1,20-1,41; p 0,001). As evidências atuais mostraram que prolongar bevacizumab sobrevivência e sobrevida global, e aumentar a taxa de sobrevivência de um ano em pacientes com câncer livre de progressão, em comparação com a terapia de controle

Citation:. Su Y, Yang WB, Li S, Ye ZJ, shi HZ, Zhou Q (2012) Efeito do Angiogenesis Inhibitor Bevacizumab na sobrevida em pacientes com câncer: uma meta-análise da literatura publicada. PLoS ONE 7 (4): e35629. doi: 10.1371 /journal.pone.0035629

editor: Yihai Cao, Karolinska Institutet, na Suécia

Recebido: 28 de novembro de 2011; Aceito: 19 de março de 2012; Publicação: 23 de abril de 2012

Direitos de autor: © 2012 Su et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este estudo foi apoiado por uma concessão do Fundo Nacional de Ciência para Distintos Jovens Pesquisadores (n.º 30.925.032), e de Natural Science Foundation da Província de Hubei, China (No. QJX2010-7) e do Departamento da Província de Hubei (No. 2009cdb399) Health. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

a angiogénese é uma exigência universal para o crescimento de tumores sólidos para além dos limites de difusão de oxigénio a partir da vasculatura existente, e desempenha um papel crucial no crescimento e metástase de câncer [1]. factor de crescimento endotelial vascular (VEGF), um mediador chave da angiogénese, é sobre-expresso em muitos tipos de tumor, e tem sido associado com prognóstico pobre [1], [2]. O

In vivo

inibição experimental dos resultados da via VEGF na inibição do crescimento do tumor e aumenta a entrega de drogas quimioterapêuticas através da redução do tumor pressão do fluido intersticial e, alterando o diâmetro do vaso, a densidade, permeabilidade e na resposta ao tratamento com [3]. Estes dados levou à investigação clínica de bevacizumab. (Avastin; Genentech, South San Francisco, CA), uma IgG monoclonal anti-VEGF humanizado

anticorpo 1 no tratamento de doentes com cancro

Bevacizumab mostrou benefícios em o tratamento de muitos tipos de tumores malignos, incluindo o cancro colo-rectal, cancro do pulmão de células não pequenas, carcinoma de células renais, cancro da mama, e glioblastoma [4]. Bevacizumab monoterapia foi notavelmente menos estudado em pacientes com câncer de bevacizumab combinado com quimioterapia, e de eventos adversos fatais têm sido relatados em pacientes com câncer tratados com bevacizumab em combinação com quimioterapia [5]. Em uma meta-análise recente, Ranpura et al [6] relataram que bevacizumab em combinação com quimioterapia ou terapia biológica foi associada com aumento da mortalidade relacionada com o tratamento, em comparação com quimioterapia sozinha. Para entender melhor o impacto global do bevacizumab na sobrevida de pacientes com câncer, realizamos uma revisão sistemática e meta-análise de estudos randomizados controlados publicados (ECR) para avaliar o efeito do bevacizumab na sobrevida livre de progressão (PFS), a sobrevida global ( OS), e um ano de taxa de sobrevivência (OYSR) em pacientes com câncer.

Métodos

fontes e pesquisas de dados

Dois investigadores procurou PubMed, EMBASE, e web of bases de dados científicos para artigos relevantes publicados até 08 de fevereiro de 2012; não foi aplicado o limite inferior data. Utilizou-se o seguinte Medical Subject Heading termos e palavras-chave: “bevacizumab”, “Avastin”, e “carcinoma /câncer”, e as buscas foram inicialmente limitado a publicações inglesas de ensaios clínicos randomizados em seres humanos. A estratégia de busca também usou termos de texto, como “sobrevida livre de progressão”, “sobrevida global”, “taxa de sobrevivência de um ano” e “fator de crescimento endotelial vascular” para identificar informações relevantes. Nós rastreados as listas de referência dos estudos incluídos e publicações relacionadas. Os resultados foram então mão procurou estudos elegíveis. Os resultados foram verificados duas vezes e arbitrada por um segundo investigador.

Estudo selecção

Foram incluídos publicações em texto completo que investigaram pacientes com câncer durante o tratamento com bevacizumab em comparação com placebo, ou quimioterapia contendo bevacizumab regime com o mesmo regime, quer sem bevacizumab ou com bevacizumab substituído por um placebo, ou com diferentes doses de bevacizumab. Foram excluídos os estudos que não foram publicados como relatórios completos, tais como resumos de conferências e cartas aos editores.

Extração de dados e avaliação da qualidade

Para evitar viés no processo de abstração de dados, 2 investigadores independentemente abstraída os dados dos ensaios e subsequentemente comparados os resultados. A seguinte informação foi obtida a partir de cada relatório: o primeiro autor, ano da publicação, o prazo eo local de estudo, e os números de pacientes atendidos, randomizado e analisados, a proporção de pacientes que eram homens, o regime de terapia, a duração de seguimento, as taxas de risco (h) para a PFS e OS, e odds ratio (RUP) para OYSR comparando terapias à base de bevacizumab com braços de controle. Quando estudos compararam 2 ou mais doses de bevacizumab com um controle, foram utilizados dados do grupo com a dose mais elevada. Todos os dados foram verificados quanto à consistência interna e discordâncias foram resolvidas por discussão entre os investigadores.

Avaliação da qualidade das publicações incluídas foi feito unblinded por três investigadores utilizam um sistema de pontuação 10 pontos, como descrito em uma meta-análise prévia [7].

a análise estatística

Se horas para PFS e /ou sistema operacional não foram relatados nas publicações originais, foram calculados os valores de RH e seus intervalos de confiança de 95% (IC) em cada RCT utilizando as probabilidades de sobrevivência captadas na curva de Kaplan-Meier em pontos de tempo específicos, de acordo com os métodos propostos por Parmar et [8] al. tempos mínimos e máximos de acompanhamento foram utilizados para estimar assuntos censurados sob a suposição de que a censura acontece constantemente ao longo follow-up. Se o tempo mínimo de seguimento não estava disponível, o tempo zero foi substituído por ele. RHs foram calculados para mostrar quantas vezes maior a probabilidade de morte por qualquer causa em pacientes recebendo bevacizumab em comparação com aqueles que receberam terapias de controle.

Foram calculados RUP para avaliar vantagem OYSR de bevacizumab, em comparação com a terapia de controle. Construímos 2 × 2 tabelas de dados abstraídos para OYSR. RUP e 95% de cis para os indivíduos que receberam bevacizumab em relação aos de controlo que recebeu terapia foram calculados a partir das tabelas. Para OR cálculos foram excluídos os indivíduos não elegíveis de cada avaliação

.

Um método geral à base de variância foi utilizada para estimar os RHs sumárias, RUP e os seus ICs de 95%. Foram avaliados heterogeneidade entre os estudos com o

I

2 Estatística [9] como uma medida da proporção da variação total em estimativas que é devido à heterogeneidade, onde

I

2 valor de 50% correspondem a ponto de corte para uma heterogeneidade significativa. Com base na significância estatística de teste de heterogeneidade, foi aplicado um modelo de efeitos aleatórios ou modelo de efeitos fixos para executar meta-análises. Nós também utilizado o teste de Egger [10] para detectar possível viés de publicação.

Todas as análises estatísticas foram realizadas com a versão Comprehensive Meta-Analysis 2.2.055 software (Englewood, NJ, EUA).

Resultados

ECR elegíveis

Depois de revisão independente, setenta e nove publicações [11] – [89] relatar os resultados RCT com bevacizumab em pacientes com vários tipos de câncer foram consideradas elegíveis para inclusão na análise ( Figura 1). De 79 publicações, 11 foram excluídas porque os mesmos autores publicou vários relatórios sobre os mesmos pacientes, e apenas o estudo de melhor qualidade foi considerada [41] – [51], 18 foram excluídos por não fornecer dados adquiridos para o cálculo de RH e OR valores [52] – [69], 20 foram excluídos por não incluir grupos de controlo adequadas [70] – [89]. Posteriormente, 30 publicações [11] – [40] estavam disponíveis para analisar os efeitos do bevacizumab na sobrevida de pacientes com câncer

características de estudo e qualidade

As características basais dos 31. RCTs incluídos na presente meta-análise estão listados na Tabela S1. Estes ensaios clínicos randomizados incluem 10 fase 2 e 21 estudos de Fase 3, e todos foram publicados desde 2003. Onze RCTs foram dos EUA, um da Alemanha, um da Grécia, os restantes 18 a partir de vários países (mais de 3 países, incluindo Europa e EUA ). Notou-se que a média dos índices de qualidade foi de 7,6, com um intervalo entre 5 e 10 (Tabela S1). Portanto, a qualidade global de todos os ensaios foi muito bom

Sobrevivência na população em geral

A meta-análise de PFS foi baseado em 29 publicações com 30 RCT s [11] – [23]. , [25] – [30], [31] – [40], envolvendo 18,132 doentes com cancro. Uma melhoria estatisticamente significativa na PFS foi observado favorecendo grupos bevacizumab em comparação com grupos de controle (HR reunidas, 0,72; 95% CI, ,68-,76; p 0,001; modelo de efeitos aleatórios) (Figura 2). geral do teste para heterogeneidade mostrou que

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2 = 51,30 (p 0,001), indicando uma heterogeneidade significativa entre os estudos. Avaliação do viés de publicação mostrou que o teste de Egger não foi significativa (p = 0,669). As parcelas funil para viés de publicação também mostrou uma simetria aparente (dados não mostrados). Estes resultados indicaram que não houve viés de publicação.

Barras, intervalos de 95% de confiança (IC) de taxa de risco em pacientes que receberam bevacizumab versus controles. As áreas dos quadrados são proporcionais aos pesos utilizados para combinar os dados. O centro da pastilha dá a taxa de risco combinado. A taxa de risco foi considerado estatisticamente significativo se o IC 95% para a taxa global de perigo não se sobrepõem uns

A meta-análise de OS foi baseado em 27 publicações, com 28 ensaios clínicos randomizados [11] -. [ ,,,0],13], [15] – [30], [32] – [33], [35] – [40], envolvendo 16,462 doentes com cancro. Bevacizumab teve melhora no sistema operacional, em comparação com a terapia de controle (HR, 0,87; IC 95%, 0,83-0,91; p 0,001; modelo de efeitos fixos) (Figura 3). geral do teste para heterogeneidade mostrou que

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2 = 1,11 (p = 0,448), indicando que não há heterogeneidade entre os estudos. Nós registramos nenhuma evidência de viés de publicação com o teste de Egger (p = 0,540).

Barras, intervalos de confiança de 95% (IC) de taxa de risco em pacientes que receberam bevacizumab versus controles. As áreas dos quadrados são proporcionais aos pesos utilizados para combinar os dados. O centro da pastilha dá a taxa de risco combinado. A taxa de risco foi considerado estatisticamente significativo se o IC 95% para a taxa global de perigo não se sobrepõem uns.

Os valores de OR de OYSR para meta-análise foram disponíveis ou foram calculados a partir de 24 publicações com 25 RCTs [11] – [13], [16] – [24], [26] – [30], [32], [33], [35], [36], [38] – [40]. A análise mostrou melhora significativa na OYSR para bevacizumab versus controle (OR = 1,30; IC 95%, 1,20-1,41; p 0,001; modelo de efeitos fixos) (Figura 4). geral do teste para heterogeneidade mostrou que

I

2 = 15,03 (p = 0,250), indicando que não há heterogeneidade entre os estudos. Nós registramos nenhuma evidência de viés de publicação com o teste de Egger (p = 0,559).

Barras, os intervalos de confiança de 95% (IC) de odds ratio em pacientes recebendo bevacizumab versus controles. As áreas dos quadrados são proporcionais aos pesos utilizados para combinar os dados. O centro da pastilha dá a relação de probabilidade combinada. O odds ratio foi considerado estatisticamente significativo se o IC 95% para a relação geral probabilidades não se sobrepõem uns.

Bevacizumab monoterapia foi administrado em apenas um RCT [32], nos restantes 30 RCTs, bevacizumab foi combinado com quimioterapia. Depois de excluir o RCT com a monoterapia com bevacizumab, horas de PFS e OS com bevacizumab permaneceu semelhante e foi de 0,72 (IC 95%, 0,67-0,76; p 0,001) e 0,87 (95% CI, ,83-,91; p 0,001), respectivamente ; OR de OYSR também permaneceu semelhante e foi 1,30 (IC 95%, 1,20-1,42; p 0,001).

As análises de subgrupos

Com base na significância estatística de teste de heterogeneidade, um de efeitos aleatórios modelo ou de efeitos fixos modelo foi usado para alalyze os efeitos do bevacizumab na sobrevida em pacientes com câncer no seguintes subgrupos

de 7 RCTs com cancro do pulmão [11] – [17]., 7 com cancro colo-rectal [18 ] – [23], [25], 7 com cancro da mama [26] – [30], [31], 3 com carcinoma de células renais [32] – [34], 2 com câncer pancreático [35], [36] , 2 com cancro do ovário [37], [38], e com os dois outros tipos de cancro (cancro do fígado e cancro gástrico) [39], [40], os dados podem ser obtidos para a análise de PFS. Nossos dados mostraram que bevacizumab foi associada com melhora significativa na PFS em pacientes com todos os tipos de cânceres, exceto para câncer de fígado e câncer gástrico (Tabela S2). De 6 RCTs com cancro do pulmão [11] – [13], [15] – [17], 8 com cancro colo-rectal [18] – [25], 6 com cancro da mama [26] – [30 (1, 2)] , 2 com carcinoma de células renais [32] – [33], e 2 com câncer pancreático [35], [36], 2 com cancro do ovário [37] – [38], um câncer de fígado e 1 câncer gástrico [39], [40], os dados podem ser obtidos para a análise de SO. A partir de 5 RCTs com cancro do pulmão [11] – [13], [16] – [17], 7 com cancro colo-rectal [18] – [24], 6 com cancro da mama [26] – [30 (1, 2)] , 2 com carcinoma de células renais [32] – [33], e 2 com câncer pancreático [35], [36], um com cancro do ovário [38], o câncer 1 fígado e 1 câncer gástrico [39], [40], os dados podem ser obtidos para a análise de OYSR. Além disso, como mostrado na Tabela S2, bevacizumab melhorou OS em pacientes com cancro do pulmão e cancro colorectal, mas não com carcinoma de células renais, câncer de mama, câncer de pâncreas, câncer de ovário, câncer de fígado e câncer gástrico. Verificou-se que bevacizumab teve benefício na melhoria da OYSR em pacientes com câncer colorretal, câncer de mama e câncer de ovário, mas não com o cancro do pulmão, carcinoma de células renais, câncer pancreático, câncer de fígado e câncer gástrico.

De 22 RCTs [11] – [17], [20], [22], [26] – [30], [31] – [34], [36] – [37], [39] de bevacizumab a um equivalente de 5,0 mg /kg por semana ou mais (dose elevada) e 12 RCTs [11], [14], [18] – [19], [21], [23], [25], [28], [32] , [35], [38], [40] de bevacizumab a 2,5 mg /kg por semana (dose baixa), os dados podem ser obtidos para a análise de PFS. A partir de 19 RCTs [11] – [13], [15] – [17], [20], [22], [26] – [30], [32] – [33], [36] – [37] , [39] de doses elevadas de bevacizumab e 12 RCTs [11], [18] – [19], [21], [23] – [25], [28], [32], [35], [38 ], [40] de baixa dosagem bevacizumab, os dados podem ser obtidos para a análise de SO. A partir de 17 RCTs [11] – [13], [16] – [17], [20], [22], [26] – [30], [32] – [33], [36], [39] de doses elevadas de bevacizumab e 11 RCTs [11], [18] – [19], [21], [23] – [24], [28], [32], [35], [38], [40 ] de baixa dosagem bevacizumab, os dados podem ser obtidos para a análise de OYSR. Nossa análise revelou que os pacientes com câncer tratados com ambas as altas e baixas doses de bevacizumab mostrou melhores benefícios PFS e OS comparação com os tratados com terapias de controle (Tabela S2). Semelhante a PFS e OS resultados, os pacientes com câncer tratados com ambas as altas e baixas doses de bevacizumab também mostrou um melhor benefício em OYSR comparação com os tratados com terapias de controle (Tabela S2). No geral, não houve diferença estatisticamente significativa foi encontrada para o efeito de bevacizumab em PFS, OS e OYSR entre as altas e baixas doses de bevacizumab (todos p 0,05)

Para determinar se o tipo de agente quimioterápico pode alterar. o impacto do bevacizumab na sobrevida dos pacientes, foi realizada uma análise de subgrupo estratificados de acordo com a classe de drogas como a platina (cisplatina, carboplatina ou oxaliplatina) e taxanos (paclitaxel ou docetaxel) [11] – [15], [17], [ ,,,0],20] – [21], [27] – [30], [31], [37] – [38], [40] em relação a outras quimioterapias (nonplatinum- e nontaxane baseada incluindo fluorouracil, irinotecano, e gemcitabina) [16 ], [18] – [19], [22] – [26], [30], [33] – [36], [39]. Também mostrada na Tabela S2, os valores de FC de PFS e OS, eo OR valor da OYSR para bevacizumab com regimes de platina ou contendo taxano foram semelhantes aos de regimes nonplatinum- ou nontaxane-based. Esta diferença no risco de PFS, OS e OYSR com bevacizumab entre essas classes quimioterapêuticos não foi estatisticamente significativa (todos p 0,05).

Discussão

A maioria dos cânceres são diagnosticados com doença avançada irressecável [90 ]. A quimioterapia sistêmica ou radioterapia é indicada para os pacientes com câncer com doença avançada para prolongar a sobrevivência, controlar os sintomas e manter ou melhorar a qualidade de vida. No entanto, o benefício de quimioradioterapia é contrabalançado pelo aumento e proibitivo toxicidade, particularmente entre pacientes com câncer com coexistindo condições médicas e diminuição da performance status. Por isso, são necessárias novas estratégias terapêuticas. Bevacizumab se pode ligar selectivamente VEGF circulante, e, assim, inibe a ligação do VEGF aos seus receptores de superfície celular. Esta inibição conduz a uma redução no crescimento microvascular de vasos sanguíneos do tumor e, assim, limita o fornecimento de sangue aos tecidos tumorais [91]. Por uma questão de facto, o bevacizumab foi usado em conjugação com outros agentes anti-cancro no tratamento de pacientes com muitos tipos de cancro.

Recentemente, várias meta-análises revelaram que o uso de bevacizumab foi associado com o aumento dos riscos de tromboembolismo arterial [92], tromboembolismo venoso [93], perfuração gastrointestinal [94], proteinúria grave [95], e hipertensão de grau elevado [96], e a mortalidade relacionada com o tratamento [6]. Embora a inibição do VEGF por bevacizumab foi anotado para causar efeitos adversos graves, evidência continuou a acumular-se que o bevacizumab é um agente anti-angiogénico potente que tem eficácia no tratamento de uma grande variedade de cancros. A presente meta-análise mostrou as vantagens de bevacizumab no tratamento de pacientes com cancro. Uma melhoria significativa na PFS, OS e OYSR foi visto na população em geral com câncer recebendo terapias à base de bevacizumab quando comparados com as terapias de controle.

Nós não conseguiram realizar a análise de meta-regressão para avaliar o efeito da monoterapia com bevacizumab ou combinação com quimioterapia sobre a sobrevivência dos pacientes de cancro, uma vez que a monoterapia bevacizumab foi estudada em apenas um RCT [32]. Depois de excluir o RCT com a monoterapia com bevacizumab, horas de PFS e OS com bevacizumab permaneceu similar e foram todas significativas melhorada. Portanto, de acordo com os resultados da presente meta-análise, a adição de bevacizumab para regimes de quimioterapia de primeira linha proporcionaria uma vantagem significativa em termos de PFS, OS, e OYSR.

Nós avaliamos o impacto do bevacizumab na sobrevida dos pacientes com câncer de acordo com o tipo de tumor, e observou que bevacizumab melhorou em PFS em pacientes com mais de cancros estudados, exceto para câncer de fígado e câncer gástrico, mas não melhorou OS em pacientes com carcinoma de células renais, câncer de mama, câncer de pâncreas, ovário câncer, câncer de fígado e câncer gástrico, não melhorou OYSR em pacientes com câncer de pulmão, câncer de pâncreas carcinoma de células renais, câncer de ovário, câncer de fígado e câncer gástrico. Estes dados sugerem que pacientes com alguns tipos de cânceres, como câncer de pulmão e câncer colorretal, obteria mais benefício de sobrevivência da terapia de bevacizumab em comparação com os outros tipos.

A nossa análise de subgrupo revelou que os pacientes com câncer tratados com tanto altas e baixas doses de bevacizumab apresentou melhores PFS, oS, e benefícios OYSR em comparação com aqueles tratados com terapias de controle. No geral, não houve diferença estatisticamente significativa foi encontrada para o efeito de bevacizumab em PFS, OS e OYSR entre as altas e baixas doses de bevacizumab. Estes dados sugeriram que os pacientes com cancro tratados com a dose mais elevada de bevacizumab não têm benefício mais favorável em PFS, SO, bem como OYSR do que aqueles tratados com a dose mais baixa. Desde dose mais baixa eram tão eficazes quanto doses mais elevadas e maior dose está associada com aumento significativo do risco de eventos adversos graves [6], e, portanto, deve ser o recomendado para pacientes com câncer em caso de necessidade.

Embora o principal objectivo da presente meta-análise foi avaliar o efeito de bevacizumab na sobrevida em pacientes com câncer, a pessoa também deve prestar atenção para o risco de eventos adversos associados com bevacizumab. Meta-análises recentes têm mostrado que bevacizumab pode aumentar o risco de eventos disfunção ventricular e hemorrágicos esquerda, e até mesmo foram associadas a eventos adversos fatais, incluindo a mortalidade relacionada com o tratamento [6], [97]. A interação entre o bevacizumab e certos agentes quimioterápicos também podem afetar os efeitos do bevacizumab na sobrevida dos pacientes com câncer. No entanto, o nosso ainda análise de subgrupo mostraram valores de FC de PFS e OS, eo ou os valores de OYSR para bevacizumab com regimes de platina ou contendo taxano foram semelhantes aos de regimes nonplatinum- ou nontaxane-based. A diferença no risco de PFS, OS e OYSR com bevacizumab entre essas classes quimioterapêuticos não foi estatisticamente significativa.

Várias questões técnicas têm de ser mencionado em relação a esta meta-análise. Esta meta-análise não foi baseada em dados de pacientes individuais e não foi submetido a um procedimento de avaliação externa aberta. Meta-análises com base em dados publicados tendem a superestimar os efeitos do tratamento em comparação com análises de dados de pacientes individuais. No entanto, análises utilizando dados de pacientes individuais podem incluir menos estudos se todos os autores não concordam em submeter suas bases de dados completos para o grupo analisar. Outra desvantagem das análises baseadas em dados de pacientes individuais é o processo de análise demorada. Os resultados devem ser interpretados com cautela, como uma meta-análise baseada em dados de pacientes individuais daria a estimativa mais confiável do que um baseado em dados abstraídos [98]. viés de publicação é uma ameaça significativa para a validade dos resultados, no entanto, tal situação não existia no presente meta-análise. Heterogeneidade entre os ensaios pode ser outra limitação da nossa meta-análise, mesmo que foi aplicado um modelo de efeitos aleatórios que leva a possível heterogeneidade em consideração. A precisão dos valores de HR e OR estimados a partir das curvas de Kaplan-Meier é outra questão importante. Obtivemos bastante boa correlação entre as horas e RUP relatados neste artigo e aqueles obtidos com base nas curvas de Kaplan-Meier, sugerindo que o HRS com base em curva e /ou RUP podem ser substituídos nos casos em que as horas ou /e RUP não estão disponíveis .

em conclusão, nossos resultados demonstraram que PFS, OS, bem como OYSR foi significativamente melhorada em doentes com cancro tratados com bevacizumab, em comparação com as terapias de controle.

Informações de Apoio

Tabela S1.

Características dos ensaios incluídos nesta meta-análise.

doi: 10.1371 /journal.pone.0035629.s001

(DOC)

Tabela S2.

As análises de subgrupos.

doi: 10.1371 /journal.pone.0035629.s002

(DOC)