Abstract
Fundo
A caquexia é um dos aspectos mais debilitantes e potencialmente fatais de câncer. Ela representa uma síndrome metabólica que afeta circuitos funcionais essenciais envolvidos na regulação da homeostase, e inclui desperdício anorexia, gordura e tecido muscular. O anorexígeno péptido α-MSH se acredita estar crucialmente envolvido na regulação normal e patológica da ingestão de alimentos. Especulou-se que o bloqueio do seu alvo fisiológico central, o melanocortina (MC) -4 receptor, pode fornecer uma estratégia promissora de tratamento anti-caquexia. Esta ideia é suportada pelo facto de que em estudos em animais, a proteína agouti-relacionados (AgRP), o agonista inverso endógena no receptor MC-4, foi encontrada para afetar duas características marcantes da caquexia, ou seja, para aumentar a ingestão de alimentos e reduzir a energia despesas.
Metodologia /Principais achados
SNT207707 e SNT209858 são dois não peptídicos, antagonistas recentemente descobertos, quimicamente não relacionados, oralmente activos do receptor MC-4 penetrando a barreira hematoencefálica. Ambos os compostos foram encontradas para aumentar distintamente a ingestão de alimentos em ratinhos saudáveis. Além disso, em ratinhos implantados subcutaneamente com células de adenocarcinoma de C26, a administração oral repetida (começando no dia após a implantação do tumor) de cada um dos dois compostos quase completamente impedido tumor induzida perda de peso, e diminui a perda de massa corporal magra e massa de gordura.
Conclusões /Significado
Em contraste com a molécula peptídica pequena e previamente relatado MC-4 antagonistas, os compostos descritos aqui trabalho pela via de administração oral. Os compostos oralmente activos podem oferecer uma vantagem considerável para o tratamento de pacientes com caquexia
citação:. Weyermann P, R Dallmann, Magyar J, Anklin C, Hufschmid H, Dubach-Powell J, et al. (2009) oral disponível seletiva de melanocortina-4 Antagonistas dos Receptores Estimular Food Intake e reduzir o câncer induzida por caquexia em camundongos. PLoS ONE 4 (3): e4774. doi: 10.1371 /journal.pone.0004774
editor: Cheng-Xin Gong, Instituto Estadual de Nova York de Pesquisa Básica, Estados Unidos da América
Recebido: 11 de dezembro de 2008; Aceito: 23 de janeiro de 2009; Publicação: 19 de março de 2009
Direitos de autor: © 2009 Weyermann et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
financiamento:. Pharmaceuticals Santhera (Suíça) Ltd. financiado e aprovou a publicação desta obra
CONFLITO dE iNTERESSES:. Todos os autores são pagos empregados de Santhera Pharmaceuticals (Suíça) Ltd. PW, SN, MH são inventores sobre pedidos de patentes mundiais WO2009 /010299A1 e WO2008 /116665A1 movida pela Santhera Pharmaceuticals (Suíça) AG.
Introdução
A caquexia é um dos aspectos mais debilitantes e potencialmente fatais de câncer. Ela está associada com a anorexia, perda de massa de gordura e tecido muscular, e uma qualidade de vida diminuindo progressivamente [1]. A presença de caquexia é um preditor de sobrevida. Até 80% dos pacientes com cancro desenvolver caquexia antes da morte, e em mais de 20% de todos os casos de caquexia é responsável pela morte do doente [2], [3]. No momento do diagnóstico, cerca de 80% dos pacientes com cancros gastrointestinais e 60% dos pacientes com cancro do pulmão têm perda de peso substancial. Em geral, os pacientes com tumores sólidos (com excepção de cancro da mama) tem uma frequência mais elevada de caquexia [4]. Caquexia é um preditor de mau resultado não apenas para pacientes com câncer, mas também em várias outras doenças crônicas [5] – [8].
Mesmo que a natureza exata dos mecanismos subjacentes permanece em grande parte desconhecida, é evidente que caquexia representa uma síndrome metabólica causada por uma interação complexa entre o tumor e o hospedeiro. Caquexia é caracterizada por grandes anormalidades metabólicas e má adaptação: Comida e, portanto, o consumo de energia é reduzido, gasto energético de repouso é muitas vezes maior e catabolismo é acelerado [3]. A visão emergente é que caquexia representa a consequência clínica de uma doença crônica, a resposta inflamatória sistêmica e muitos dos fisiológicos, metabólicos, e as mudanças comportamentais da caquexia foram encontrados para ser fortemente regulada por citocinas. Por exemplo, as citocinas foram encontrados para ser envolvido na depleção do músculo esquelético [9], sinalizando a síntese de proteínas de fase aguda [e.g. 10], a regulação do gasto energético [por exemplo, 11], e diminuição da ingestão de alimentos [por exemplo, 12].
Um mecanismo pelo qual as citocinas (e outras moléculas de regulação do apetite, tais como leptina) pode induzir a anorexia é através da regulação da pró-opiomelanocortina (POMC) expressão de [13]. POMC é uma molécula precursora de péptidos endógenos importantes, tais como adrenocorticotrofina (ACTH), α- e β-hormona estimulante do melanócito (MSH e α-β-MSH), γ-lipotropina e β-endorfina, que são produzidos através de clivagem por tecido específico enzimas. neurônios POMC estão localizados principalmente no núcleo arqueado do hipotálamo. neurônios POMC são considerados como tendo as principais funções reguladoras na ingestão de alimentos eo gasto energético. Supõe-se que estes efeitos são predominantemente mediada por α-MSH, um péptido de 14 aminoácidos com efeitos inibir apetite [14].
alfa-MSH, o ligando endógeno no receptor MC-4, e outros agonistas no receptor MC-4 foi encontrado para inibir a ingestão de alimentos, aumenta o gasto de energia e reduzir o peso corporal. Inversamente, rompimento de melanocortina sinalizando com peptídeo agouti relacionado (AgRP) ou pequena molécula MC-4 tratamento antagonista do receptor ou deleção do receptor levou ao aumento da ingestão alimentar eo gasto reduzido de energia [15] – [18]. Por conseguinte, no contexto da criação de uma opção de tratamento para pacientes com caquexia especulou-se que a interrupção desta via de sinalização poderiam eventualmente reduzir a progressão da caquexia [19], [20].
e SNT207707 SNT207858 são os resultados de um grande esforço para encontrar os antagonistas do receptor MC-4 selectivos, potentes e oralmente activos. SNT207707 se liga ao receptor MC-4 com uma afinidade de 8 nM e apresenta uma selectividade superior a 200 vezes vs. MC-3 e MC-5. SNT207858 é um MC-4 antagonista de 22 nm, com uma selectividade de 170 vezes vs. MC-3 e uma selectividade de 40 vezes em relação MC-5 [21], [22]. A fim de avaliar a utilidade potencial destes compostos para o tratamento da caquexia foram avaliados os seus efeitos agudos sobre a alimentação durante a fase de luz em ratos saudáveis. Além disso, investigamos os efeitos de tratamentos repetidos em parâmetros possivelmente clinicamente relevantes em um modelo do rato da caquexia associada ao câncer.
Materiais e Métodos
Geral
SNT207707 e SNT207858 foram sintetizados do Departamento de Química Medicinal em Santhera Pharmaceuticals (Suíça) Ltd. Todos os animais foram mantidos em condições padrão de laboratório (21 ± 1 ° C, 40-60% de humidade), com 12 horas de luz por dia (5:00-17:00 h) e acesso livre à comida (2018S Teklad global, Harlan, CH) e água da torneira. Todos os compostos foram dissolvidos de fresco e administrado por sonda oral nas doses indicadas num volume de 10 ml /kg de 10% de hidroxipropil-β-ciclodextrina (Acros Organics, Geel, BE) em solução salina de 100 mM, a menos que indicado de outra maneira. Singênicos C26 células de adenocarcinoma de cólon (CLS celular Line Service, Eppenheim, DE) foram cultivadas em meio sem soro (Quantum 263; PAA Laboratories, Linz, A) antes da implantação em animais. Todos os experimentos com animais foram aprovados pelas autoridades governamentais (números de permissão BL246, BL356).
Fase Luz Food Intake
camundongos fêmeas seis semanas de idade NMRI (RCC Ltd .; Füllinsdorf, CH) foram aleatoriamente atribuir aos vários grupos experimentais e os controlos de veículo. Foram alojados em grupos de 3 ratos por gaiola. Após pelo menos uma semana de aclimatação no quarto experimental, o peso de cada animal foi determinada e o composto ou veículo foi administrado em concentrações apropriadas 5 horas após a luz acesa. Em seguida, o consumo de alimento de cada grupo gaiola foi verificado por pesagem da tremonha de alimentação ao longo de um período de 4 h. A ingestão de alimentos foi, em seguida, determinada como a diferença em peso do depósito alimentar no início e no final das 4 horas após a administração do composto ou do veículo. Como a quantidade de alimento ingerido ao longo de 4 horas por animais individuais foi perto do limite de detecção, decidimos contar com quantidades de alimentos médias tomadas por gaiola (ou seja, por 3 ratos), em que cada grupo de tratamento consistia de n = 6 gaiolas. Os valores medidos a partir de cada gaiola foram normalizados para 100 g de peso corporal (BW). Experiências anteriores indicam uma excelente correlação entre a ingestão de alimentos e redução do peso dos alimentos.
C26 modelo de caquexia induzida por adenocarcinoma
Six semana (Harlan, Holanda) foram utilizados machos de idade camundongos BALB /c. Os animais foram alojados único, e após um período de adaptação de uma semana distribuídos aleatoriamente pelos grupos de controlo ou experimentais. Para a implantação do tumor, os ratos foram anestesiados com 200 ul de cetamina /xilazina. Cerca de 1 × 10
6 C26 células suspensas em solução salina tamponada com fosfato foram então implantados unilateralmente no flanco dos ratinhos através de injecção subcutânea. Os controles não-tumorais foram submetidos ao mesmo procedimento, mas recebeu a injeção apenas PBS (n = 9 por grupo). A partir do primeiro dia após a implantação do tumor, os compostos ou veículo foram administrados por via oral em 5 ml /kg de 1-2 horas antes do início da fase escura. A ingestão de alimentos eo peso corporal foram registrados diariamente. massa magra e de gordura de cada animal foram determinados por ressonância magnética relaxometria (EchoMRI-500, o eco Medical Systems, Houston, TX, EUA) antes da inoculação do tumor (dia 0) e no final da experiência, após a remoção do tumor (normalmente dias 15).
concentrações cérebro e plasma
in vivo
Doze semanas de idade do sexo masculino CD-1 (cume Lab Animais, PA, EUA), os ratos foram doseados por sonda quer com SNT207707 ou SNT207858 a 60 mg /kg (n = 9 por composto). A 1, 3, e 6 horas após a dose, 3 ratos de cada grupo foram sacrificados composto com CO
2. O sangue foi colhido por punção cardíaca, o plasma foi imediatamente isolado e, em seguida, mantidos em gelo seco até à análise. Os cérebros foram removidos, lavados com solução salina e armazenada a -80 ° C até à análise. Os níveis do composto foram determinados por HPLC seguida de espectrometria de massa (MS /MS). As áreas sob a curva (AUC) dos níveis plasmáticos e cerebrais foram computados a partir dos níveis medidos em 1, 3 e 6 horas após a dose. rácios cérebro /plasma foram então calculado com base na AUC. Para avaliar a integridade do sangue-cérebro-barreira de todos os animais foram co-doseados com 10 mg /kg de atenolol. os níveis cerebrais de Atenolol perto ou abaixo do limite de detecção indicou que o sangue-cérebro barreira estava intacto.
Estatísticas
As diferenças entre os grupos foram comparados com a análise (repetida) de variância (ANOVA) com o teste post hoc de Dunnett quando aplicável. curvas de Kaplan-Meier para a ocorrência de caquexia foram plotados com GraphPad Prism e comparados estatisticamente usando o teste de Mantel-Cox. Todos os testes foram realizados com 2-tailed α = 0,05. Todos os resultados são apresentados como médias ± SEM.
Resultados
Fase Luz Food Intake
A
injecção única subcutânea de 20 mg /kg de qualquer SNT207707 ou SNT207858 nitidamente o aumento da ingestão de alimentos dos camundongos (ANOVA p 0,001). O aumento foi estatisticamente altamente significativa para ambos os compostos (p 0,01). A quantidade de alimento ingerido durante o período de observação de quatro horas foi de cerca de 3 vezes o montante tomado pelos controles tratados com veículo. A Figura 1 mostra os resultados graficamente.
Os animais foram mantidos em grupos de três. A ingestão de alimentos por gaiola (n = 6 gaiolas /grupo) foi registada ao longo de um período de 4 h após a injecção a partir de composto. Cada barra representa a média ± SEM. diferença estatística vs. Veículo ** p . 0,01
De acordo com os resultados, através da via de administração subcutânea, uma única
tratamento oral por sonda com qualquer SNT207707 ou SNT207858 dose dependentemente o aumento da ingestão de alimentos (ANOVA: SNT207707 p 0,01 e SNT207858 p 0,05). comparações de dose única revelou aumentos estatisticamente significativos no consumo de alimentos, a 60 e 120 mg /kg para SNT207858 (p 0,01), e 120 mg /kg para SNT207707 (p 0,01). A quantidade de alimento ingerido durante o período de observação pós-tratamento de quatro horas foi aproximadamente até quatro vezes o montante tomado pelo grupo de controlo do veículo. A Figura 2 é uma representação gráfica dos dados produzidos.
Os animais foram mantidos em grupos de três. A ingestão de alimentos por gaiola (n = 6 gaiolas /dose) foi registada ao longo de um período de 4 h de partida após a administração do composto. Cada barra representa a média ± SEM. diferença estatística vs. Veículo ** p 0,01
C26 induzida por adenocarcinoma caquexia modelo
Uma vez que a administração oral diária de ambos os compostos SNT207858 e SNT207707 a partir do dia após a implantação do tumor significativamente reduzido. o induzida tumor perda de peso. Os resultados dos dois experimentos foram bastante comparável: Em ambos os experimentos, o tumor era palpável em torno do dia 4 após a inoculação. Da mesma forma, em ambas as experiências os controlos de tumores tratados com o veículo parado ganhar peso em torno do dia 11 e começou a mostrar perda de peso no dia 13. Em ambas as séries experimentais, os compostos quase completamente evitou a perda de peso, e o peso corporal médio do composto portador de tumor os grupos tratados foi significativamente mais elevada do que a do grupo de Veículo + tumor. A Figura 3 (painel esquerdo) mostra os resultados graficamente
painéis esquerdo:. A média de desenvolvimento de peso corporal de controle do veículo (quadrados abertos), Veículo + controle do tumor (quadrados fechados) e 30 mg /kg (A) SNT207707 e (B) SNT207858 (triângulos cinzento) grupo (n = 9 cada). painéis de média e direita: Diferença na massa corporal magra e massa gorda entre o dia da inoculação do tumor (dia 0) e no final do experimento (dia 15). Cada valor representa a média ± SEM. diferença estatística vs Tumor * Veículo + p 0,05, *** p . 0,001
Embora ambos os compostos se melhorar significativamente os sintomas da caquexia, crescimento de tumores em ambos os grupos de compostos não foi alterada em comparação com veículos + grupo tumor. Os pesos dos tumores em ratinhos tratados com SNT207707 (1,03 ± 0,07 g) e SNT207858 (1,11 ± 0,09 g) não foram diferentes daqueles nos grupos de controle correspondentes (1,17 ± 0,06 g e 1,19 ± 0,05 g, respectivamente). Tem de ser notado que, embora todos os animais inoculados desenvolveu um tumor, nem todos os ratinhos portadores de tumor se tornou caquéticos, isto é, perdeu mais do que 5% do peso corporal no decurso da experiência. De acordo com esta definição, a caquexia não foi observado em 2 de 9 e 3 de 9 animais dos grupos controle do tumor veículos + enquanto que 8 dos 9 na SNT207707 e 6 de 9 ratos no grupo SNT207858 tratada, respectivamente, não mostram caquexia. A análise de Kaplan-Meier do início da caquexia revelou uma diferença estatística entre o tumor SNT207707 + (p 0,05) e SNT207858 + do tumor (p 0,01). grupos cada comparados aos respectivos controlos de veículo + tumorais (Figura 4)
(a) painel esquerdo: Kaplan-Meyer enredo para o controle do veículo (linha tracejada preta), Veículo + controle do tumor (linha preta), eo grupo SNT207707 30 mg /kg (linha cinza) (n = 9 cada). (B) Painel direito: Lote de Kaplan-Meyer para o controle do veículo (linha tracejada preta), Veículo + controle do tumor (linha preta), eo grupo SNT207858 30 mg /kg (linha cinza) (n = 9 cada). Nota: A comparação estatística entre os grupos de tratamento Veículo + Tumor e foi significativo
Ambos os compostos foram encontrados para ter efeitos distintos sobre a composição corporal.. Os comandos do veículo não tumorais apresentaram aumentos na massa gorda e massa corporal magra enquanto os tratados com veículo animais tumorais mostraram perdas distintas de ambos, massa gorda e massa magra. Ambos os compostos parcialmente contrariado o câncer induzido alterações, isto é, nenhuma perda, mas até mesmo um ligeiro ganho de gordura e massa magra foi observada. A Figura 3 (painéis da direita meio e) representa os resultados graficamente.
cérebro e da concentração plasmática in vivo
Após a aplicação oral, a ratinhos CD-1 mostrou níveis significativos de ambos os compostos no plasma e no cérebro ( Tabela 1). As concentrações máximas calculadas em cérebro são 580 nm para SNT207707 e 110 nM para SNT207858.
Discussão
Os nossos resultados mostram um efeito de reforço significativo de SNT207707 e SNT207858 na ingestão de alimentos durante um 4 período de observação horas após a administração oral a ratos. Estes efeitos orexígeno robustos confirmar os resultados que mostram que os antagonistas do receptor MC-4 endógena molécula peptídica ou pequeno aumentar a ingestão de alimentos em animais saudáveis publicada [23] – [25]. O significado dos efeitos intensificadores dos compostos sobre a ingestão de alimentos é ainda apoiada pelo facto de que nas nossas experiências a alimentação induzida por drogas aconteceu durante a fase de luz inactiva, em que, em condições normais (não-tensionada) condições, a ingestão de alimentos é baixa [26] . Além disso, os animais tiveram acesso livre 24 horas à comida e água, isto é, que não foram submetidos a jejum. Por conseguinte, os efeitos da droga pode ser interpretada em termos de um efeito agudo de aumento do apetite.
Os resultados das experiências de tumor induzida por caquexia são igualmente claras. SNT207858 e SNT207707 mostrou efeitos anti-caquéticos distintas na dose utilizada, ou seja, ambos os compostos bloqueou quase completamente o tumor perda induzida de peso corporal, e também teve efeitos positivos na composição corporal. Ambos, perda de massa corporal magra e a perda de massa de gordura foi reduzido. Estes efeitos anti-caquécticos não eram devidas a quaisquer efeitos anti-tumorais uma vez que a determinação do crescimento de tumor e peso, não revelou qualquer efeito dos compostos sobre o tumor. Apesar de todos os ratinhos Tumor implantado fez desenvolver um tumor, e todos os tumores desenvolvidos a partir de um único lote de células de tumor, foram animais individuais no grupo de Veículo + tumor que não apresentam caquexia. A razão para a falta de caquexia não é conhecido, mas tem que se supor que pode ter havido animais não mostrando caquexia nos grupos tratados com o fármaco, bem. No entanto, o número de ratinhos não caquéticos no grupo de Veículo + tumor é significativamente mais pequeno do que nos grupos de tratamento de ambos os compostos (Figura 4), apoiando ainda mais um efeito benéfico do tratamento. Na ausência de qualquer marcador útil para diferenciar entre ausência espontânea relacionada com a droga e da caquexia e de modo a não influenciar o resultado da experiência todos os animais foram incluídos na análise estatística, quando comparando meios de peso corporal ou composição corporal.
os efeitos observados de SNT207858 e SNT207707 no modelo de caquexia associada ao câncer C26 estão em linha com os resultados anteriores por nós e outros grupos efeitos da MC4-R antagonismo em animais com câncer induzido anorexia relatórios. Por exemplo, o bloqueio do receptor MC-4 através da administração central do AgRP ou o MC-3 SHU-9119 aumento da ingestão de alimentos /4 antagonista em modelos de anorexia induzida por câncer [20], [27]. resultados anteriores indicaram que a administração subcutânea da pequena molécula antagonista de MC-4R ML00253764 foi eficaz na redução da caquexia em animais implantados com um tumor colo-rectal quer [28] ou carcinoma do pulmão de Lewis [23]. Consistente com estes resultados, a administração intra-peritoneal de NBI-12i, outro antagonista de MC-4R, melhorada caquexia em ratinhos com carcinoma de Lewis do pulmão implantado e uremia. Este pequeno antagonista molécula não só reduzir tumor anorexia induzida, mas também o aumento da massa magra do corpo [24]. Finalmente, há um relatório que resume recente sobre toda uma série de compostos de Neurocrine Biosciences descrito ter efeitos positivos após a administração intra-peritoneal em modelos caquexia do câncer [29].
À luz do
a priori
hipóteses se uma questão importante diz respeito ao envolvimento dos circuitos neurais centrais no apetite observados efeitos reforço, ou por outras palavras: os níveis cerebrais são alcançados com os compostos de alto o suficiente para estar causalmente envolvidos nos efeitos? SNT207707 tem um IC50 de 8 nM (aglutinantes) e 5 nM (função) no receptor MC-4 [21]. A concentração aproximada cerebral no ratinho foi calculada como sendo 580 nM (Tabela 1). Por conseguinte, do ponto de concentração de vista nada fala contra um efeito central. O mesmo é válido para SNT207858, ou seja, a concentração no cérebro máxima é de cerca de 110 nM de [22], e assim, considerando os valores de IC50 de 22 nM (de ligação) e 11 nM (função), acima da concentração necessária para efeitos centrais (Tabela 1) .
Diante dos efeitos clara sobre a ingestão de alimentos a próxima questão é quão longe esses efeitos
per se
pode explicar os efeitos caquexia anti observados. Considerando-se qualquer potencial interpretação dos nossos efeitos em termos de um efeito de aumento do apetite imediatamente leva a uma comparação da gama de dose activa na ingestão de alimentos fase leve e no modelo de caquexia do cancro. Deste modo, detectou-se um efeito benéfico significativo no cancro induzido caquexia experiência a 30 mg /kg p.o. (Figura 3). Este efeito inclui a redução de perda de peso corporal e os efeitos positivos sobre a massa corporal magra e massa gorda. No mesma dose, na experiência de ingestão de alimentos fase leve, apenas uma ligeira tendência (ou nada) para o aumento da ingestão de alimentos pode ser detectado (Figura 2). Em apoio de um apetite base de interpretação muitos aspectos que contribuem para uma possível incompatibilidade dose pode ser levantada. Em primeiro lugar, as experiências de consumo alimentar de fase leve foram feitas com a estirpe laboratorial padrão (NMRI), enquanto que, devido à necessidade de uma linha de tumor singénico e rato, ratinhos BALB /c foram utilizadas para as experiências de caquexia do cancro. Além disso, a regulação do consumo alimentar baseia-se numa rede extremamente complicado, altamente reticulado que envolve o cérebro, sistema nervoso autónomo, o tracto gastro-intestinal, e os tecidos adiposos que envolvem uma variedade de neurotransmissores, hormonas e peptídeos [30] – [32 ]. A caquexia é o resultado de uma profunda perturbação funcional destas redes; presumivelmente por citoquinas pró-inflamatórias (ver acima). Assim, os efeitos da droga são sobrepostos em uma atividade fundamentalmente diferente fundo e, portanto, ainda mais profundas mudanças, não se limitando a mudanças na sensibilidade em relação a compostos, poderia ter sido o esperado.
Um aspecto importante, falando contra uma interpretação exclusivamente no termos de um aumento do apetite é o fato de que as medições de consumo de alimentos em nossos experimentos caquexia cancerosa forneceu resultados não conclusivos, ou seja, o consumo de alimentos foi extremamente variável entre os dias do experimento e nenhum efeito clara para o aumento da ingestão de alimentos puderam ser identificados (dados não mostrados) . Além disso, não há dúvida de que alterações fisiológicas na caquexia não são apenas envolva uma falta de apetite. O paciente caquético é distintamente diferente no que diz respeito a adaptações metabólicas. Em indivíduos saudáveis, a privação calórica induz adaptações fisiológicas para economizar energia e para proteger o tecido. Em contraste, pacientes com câncer mostram respostas inadaptadas, resultando em alto gasto energético inadequado Apesar da baixa ingestão calórica [3]. Assim, espera-se que as abordagens terapêuticas que visam ambos, o aumento da ingestão de alimentos e reduzir o gasto de energia para ser terapeuticamente superior a abordagens que visam unicamente a ingestão de alimentos. Este aspecto em particular pode fazer a abordagem antagonista do receptor MC-4 terapeuticamente mais promissora, uma vez se espera que os efeitos de uma interacção com a via de sinalização de melanocortina ter consequências mais amplas do que apenas uma modulação do apetite. Como mencionado anteriormente, α-MSH, o ligando agonista endógeno do receptor neste verificou-se ter uma dupla acção, isto é, para reduzir a ingestão de alimentos [14] e também para aumentar o gasto de energia [33]. Por sua vez, proteína relacionada com agouti, foi observado que o agonista inverso do receptor endógeno a esta para bloquear o receptor MC-4 e, inversamente à acção de α-MSH, aumentar a ingestão de alimentos e reduz o gasto de energia [34]. Por conseguinte, através do receptor MC-4, dois aspectos chave da caquexia podem possivelmente ser tratada e os efeitos anti-caquécticos dos nossos compostos no modelo de cancro C26 pode ser baseada na combinação de tais efeitos. Assim, em experiências futuras, os efeitos sobre o gasto de energia têm que ser demonstrado experimentalmente, por exemplo, por meio de calorimetria indirecto
Mesmo que os nossos resultados estão completamente em linha com a literatura, há uma diferença principal:. Em contraste com o que precede experiências mencionadas com a molécula peptídica pequena e MC-4 antagonistas, os compostos aqui descritos funcionam pela via de administração oral. À luz da assistência ao paciente, por via oral, os compostos activos podem oferecer uma vantagem considerável. Além disso, tem de notar que SNT207707 e SNT207858 representam duas classes de compostos diferentes, quimicamente não relacionados, MC-4 bloqueio do receptor sendo o único denominador comum.
Reconhecimentos
Agradecemos sistemas de absorção (Exton , PA) para a determinação do cérebro e níveis plasmáticos de nossos compostos, e DL. Marcas para leitura e comentários sobre uma versão anterior do manuscrito.