Abstract

Fundo

epitelial-mesenquimal de transição (EMT) desempenha um papel crucial papel na progressão e agressividade do carcinoma colorretal. E-caderina é o marcador molecular melhor caracterizado de EMT, mas seu significado prognóstico para pacientes com CRC permanece inconclusiva.

Metodologia

Estudos elegíveis foram pesquisados ​​a partir do PubMed, Embase e Web of Science bancos de dados. foi analisada correlação entre a expressão da caderina-E e características clínico-patológicas e prognóstico. análise de subgrupo também foi realizada de acordo com o local de estudo, número de pacientes, pontuação de estudos de qualidade e do valor de corte.

principais conclusões

Um total de 27 estudos compreendendo 4244 casos preencheram os critérios de inclusão . Meta-análise sugeriu que subregulado expressão da caderina-E teve um impacto desfavorável sobre a sobrevida global (OS) da CRC (n = 2.730 em 14 estudos; HR = 2,27, 95% CI: 1,63-3,17; Z = 4,83; P = 0,000) . análise de subgrupo indicaram que baixa expressão da caderina-E foi significativamente associada com pior OS em pacientes asiáticos (n = 1.054 em 9 estudos; HR = 2,86, IC 95%: 2,13-3,7, Z = 7,11; P = 0,000), mas não no Europeu pacientes (n = 1.552 em 4 estudos; HR = CI 1,14, 95%: 0,95-1,35, Z = 1,39; P = 0,165). Além disso, a reduzida expressão da caderina-E indicou um sistema operacional desfavorável somente quando o valor de corte de baixa expressão de E-caderina foi 50% (n = 512 em 4 estudos; HR = 2,08, 95% CI 1,45-2,94, Z = 4,05; P = 0,000). Subregulado expressão de E-caderina foi muito relacionada com o grau de diferenciação, estágios Dukes ‘, o status do linfonodo e metástase. O pool ou foi de 0,36 (95% CI: 0,19-,7, Z = 3,03, P = 0,002), (IC 95%: 0,21-0,55, Z = 6,61, P = 0,000) 0,34, CI 0,49 (95%: 0.32- 0,74, Z = 3.02, P = 0,002) e 0,45 (95% CI:. 0,22-0,91, Z = 3,43, P = 0,001), respectivamente

Conclusões

Este estudo mostrou que a baixa ou ausente expressão de e-caderina detectado por imuno-histoquímica serviu como um fator prognóstico valioso da CRC. No entanto, reprimidos expressão da caderina-E parece estar associada a um pior prognóstico em pacientes asiáticos CRC, mas não em pacientes europeus CRC. Além disso, esta meta-análise sugeriu que o limiar negativo de E-caderina deve ser 50% quando detectada a sua expressão na mancha de imuno-histoquímica

Citation:. Ele X, Chen Z, Jia M, Zhao X (2013) subregulado E-caderina Expressão Indica pior prognóstico em pacientes asiáticos com câncer colorretal: Evidências de Meta-Analysis. PLoS ONE 8 (7): e70858. doi: 10.1371 /journal.pone.0070858

editor: Syed A. Aziz, Health Canada e Universidade de Ottawa, Canadá |

Recebido: 29 Abril, 2013; Aceito: 24 de junho de 2013; Publicação: 29 de julho de 2013

Direitos de autor: © 2013 He et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este trabalho foi apoiado pelo Natural Science Foundation da província de Zhejiang, China (Grant No. 2009c03012-4). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o câncer colorretal (CCR) é a terceira causa mais comum de mortes relacionadas ao câncer em todo o mundo, e seus 5 anos varia de taxa de sobrevivência de 90% para pacientes stage1 a 10% para os casos metastáticos [1]. Assim, a formação de metástases distantes é o determinante e o evento mais letal durante o curso da doença. De facto, cerca de 25% de pacientes de CRC apresentam metástases do Fígado no momento do diagnóstico. Embora a metástase do fígado podem ser tratados com sucesso por ressecção cirúrgica, mais de dois terços experiência recaída [2]. Além disso, 30-40% dos casos, infelizmente desenvolver metástases no prazo de 2 anos após a ressecção do tumor primário. Portanto, é importante para descobrir os mecanismos biológicos metástases do CRC subjacentes e formular estratégias para intervir neste processo.

Cada vez mais evidências sugere que a transição epitelial-mesenquimal (EMT) desempenha um papel crucial na progressão e agressividade carcinoma colorrectal [3] – [6]. EMT foi reconhecida pela primeira vez como um componente essencial do desenvolvimento embrionário, remodelação de tecidos, e reparação de feridas [7]. Mais tarde, foi relatado EMT para participar na progressão e metástase de muitos tumores epiteliais [8]. Durante o processo de EMT, células epiteliais regular negativamente activamente os sistemas de adesão célula-célula, a polaridade perder, e adquirir um fenótipo mesenquimal. Este fenótipo permite que as células tumorais se infiltrar tecidos circundantes, e, assim, estas células para licenciar metástases em locais distantes. Diversos marcadores têm sido reconhecidos como indicadores de EMT, como a E-caderina, vimentina, N-caderina, e Snail [8], [9]. E-caderina é o marcador molecular melhor caracterizado de EMT e perda de expressão de E-caderina é uma marca registrada de EMT [9], [10]. Portanto, E-caderina é esperado para ser um útil biomarcador associado com capacidade de invasão, falta de diferenciação e fenótipo maligno no CRC. No entanto, a correlação entre a expressão de E-caderina detectado por imuno-histoquímica e sobrevida do paciente permanece controverso, e o número de casos registrados em diversos estudos publicados não era grande o suficiente. Portanto, é necessário analisar os dados da E-caderina sistematicamente no CRC para tirar uma conclusão razoável sobre o seu significado prognóstico.

Neste estudo, foi realizada uma meta-análise para investigar a expressão da caderina-E eo prognóstico de pacientes com CRC para determinar se baixa expressão da caderina-e está associada com mau resultado e as características clínico-patológicas de CRC.

Metodologia

Literatura pesquisa

Realizamos uma pesquisa do PubMed, Embase e web of Science bancos de dados usando os termos: “e-caderina”, “CDH1”, “neoplasias colorretais”, “cancro colorectal”, “cancro do cólon” “câncer retal”, “prognóstico”, com todas as combinações possíveis . As referências de todos os estudos foram pesquisados ​​manualmente para estudos adicionais elegíveis. artigos e bibliografias de outro artigo pertinente revisão também foram inspecionados para encontrar artigos relacionados

Os critérios de inclusão e exclusão

Os critérios de inclusão na meta-análise foram os seguintes:. (1) para avaliar E -cadherin expressão por imuno-histoquímica nos tecidos CRC humanos; (2) para avaliar as relações entre a expressão de E-caderina e características patológicas CRC ou prognóstico; (3) a ser publicado no idioma Inglês; (4) fornecido informações suficientes para estimar taxa de risco (HR) ou odds ratio (OR) e seus intervalos de confiança de 95% (IC).

Os artigos não estavam no escopo de nossa análise se encontrou com o seguintes critérios: (1) cartas, comentários, resumos de conferências, relatos de casos; (2) artigos que não oferecem dados suficientes para calcular o RH sobre a sobrevida global (OS); (3) artigos publicados em não-Inglês; (4) sobreposição de artigos

Extração de dados e avaliação de estudo de qualidade

Dois investigadores (HX e JMY) revisou cada estudo elegível e extraíram os dados seguintes:. O nome do primeiro autor, ano de publicação, país de origem, número de pacientes, o sexo dos pacientes, local do tumor, estágio da doença, fonte de anticorpo, do valor de corte, a condição de dados de terapia adjuvante e de sobrevivência. problemas controversos foram arbitrada pelo terceiro pesquisador (ZXY). escala de avaliação da qualidade de Newcastle-Ottawa foi utilizado para avaliar a qualidade de cada estudo [11].

A análise estatística

O odds ratio (OR) e seus 95% IC foram combinados para avaliar a associação entre expressão de e-caderina e fatores clínico-patológicos, tais como grau de diferenciação, estágios Dukes ‘, profundidade de invasão, o status do linfonodo e metástase. Para a análise conjunta de expressão da caderina-E sobre o resultado sobrevivência, RHs e seu IC 95% foram o resumo estatístico recomendado para meta-análise de OS. Se essas variáveis ​​estatísticas foram descritos na literatura, nós agrupados-lo diretamente; de outro modo, foram calculadas a partir de dados numéricos disponíveis nos artigos de acordo com os métodos descritos por Parmar [12]. Um ou observados 1 implica parâmetros desfavoráveis ​​para o grupo com a diminuição da expressão de E-caderina. Um FC observada 1 implica pior sobrevida para o grupo com a diminuição da expressão de E-caderina. O impacto da diminuição da expressão de E-caderina sobre a sobrevivência ou factores clinicopatológicas foi considerada estatisticamente significativa se a IC 95% não se sobrepõem com 1. heterogeneidade entre os estudos foi avaliada pelo teste estatístico Qui-quadrado com base Q [13]. E a I

2 estatística para quantificar a percentagem da variação total, o que é devido à heterogeneidade entre estudo, em vez de erro de amostragem, e é medida a partir de 0% a 100% [14]. A P 0,10 para o Q-teste indicou uma falta de heterogeneidade entre os estudos, em seguida, as RUP agrupados e estimativa de horas de cada estudo foram calculados pelo modelo de efeitos fixos (o método de Mantel-Haenszel) [15]. Caso contrário, foi utilizado o modelo de efeitos aleatórios (o método DerSimonian e Laird) [16]. O teste de Egger foi usado para examinar a possibilidade de viés de publicação. viés de publicação foi indicada quando o valor de p 0,05. As análises estatísticas foram realizadas utilizando STATA versão 12.0 (Stata Corporation, Estação colagem, Texas, EUA). Todos os valores de P foram para um teste de dois lados e considerados estatisticamente significativos quando p . 0,05

Resultados

Descrição dos estudos

Um total de 549 estudos foram identificados a partir de uma pesquisa das bases de dados acima, utilizando a estratégia de pesquisa tal como descrito acima (Figura 1). Após exame dos abstracts e de texto completo desses estudos, um total de 27 estudos elegíveis foram finalmente escolhido neste meta-análise [17] – [43]. As características clínicas destes 27 estudos incluídos foram resumidos na tabela 1. Estes estudos foram publicados de 1996 a 2012, eo total de 4244 pacientes com CCR foram inscritos e investigou a relação entre a expressão da E-caderina e características patológicas ou OS. Os tamanhos das amostras variou de 37 a 1164 pacientes. 11 estudos inscritos menos de 100 pacientes e 4 estudos incluíram mais de 200 pacientes. Desses 27 estudos, 7 estudos foram realizados no Japão, 4 cada na China e na Grécia, 2 na Turquia, 1 cada, na Hungria, Coréia, Itália, Roménia, Europeu, Argentina, Rússia, Noruega, Suécia e Inglaterra. 17 estudos selecionados a percentagem de coloração negativa como o ponto de corte, incluindo 10 estudos de mais de 50%, 4 estudos menos de 50% e 3 estudos de 50%.

A qualidade metodológica de os estudos

as qualidades de 27 estudos elegíveis incluídos na nossa meta-análise foram avaliados de acordo com o Newcastle-Ottawascale (nOS). NOS avaliados oito itens de metodologia, que foram categorizados em três dimensões da seleção, comparabilidade e resultado. Para a qualidade, a pontuação varia de 0 (mais baixo) a 9 (mais alta), e estudos com pontuação de 6 ou mais foram classificados como de alta qualidade. 16 incluiu estudos obtiveram escores de 6 ou mais na avaliação metodológica, indicando que eles eram de alta qualidade (Tabela 1).

Impacto da expressão de E-caderina na sobrevida global de cancro colorectal

A meta-análise foi realizada em 14 estudos que avaliaram a associação entre a expressão da caderina-E com o oS. O HR agrupada foi de 2,27 (IC 95%: 1,63-3,17; Z = 4,83; P = 0,000) (Figura 2) com a heterogeneidade (I

2 67,3% P = 0,000). Ele sugeriu que a perda de E-caderina foi significativamente com o pior prognóstico da CRC e expressão baixa ou ausente E-caderina foi um fator prognóstico valioso no CRC. Além disso, também realizada análise de subgrupo por local de estudo, número de pacientes, índice de qualidade e do valor de corte. Os resultados mostraram que a relação significativa entre a baixa expressão da caderina-E e OS foi exibido especialmente em países asiáticos (HR = 2,86 IC 95% 2,13-3,7, Z = 7,11; P = 0,000). Além disso, reduziu a expressão da caderina-E indicou um sistema operacional desfavorável apenas quando o cortado valor da baixa expressão da caderina-E 50% (n = 512 em 4 estudos; HR = 2,08, 95% CI 1,45-2,94, Z = 4,05; P = 0,000) (Tabela 2). análise de subgrupo de outros fatores, tais como índice de qualidade, número de pacientes não alterou o impacto prognóstico significativo de expressão da caderina-subregulado (Tabela 2). Em uma análise de sensibilidade, nós removemos um estudo de cada vez e avaliou o resto, o HR resumo variou de 2,07 (IC 95%: 1,52-2,82) após a exclusão do estudo de Kang et al de 2,45 (IC 95%: 1,71-3,5 ) após a exclusão do estudo de Andras et al (Tabela 3)

HR . 1 implícita pior sobrevida no grupo com negativo /diminuiu e-caderina expressão e perda de e-caderina foi significativamente com o pior prognóstico de pacientes com CCR.

correlação de expressão da caderina-E com os parâmetros clínico

Treze estudos avaliaram a correlação de expressão da caderina-E com grau de diferenciação. O pool ou foi de 0,36 (IC de 95%: 0,19-0,7, Z = 3,03, P = 0,002) com a heterogeneidade (I

2 67,4% P = 0,000) (Figura 3A) (Tabela 4), e foi sugerido que downregulated a expressão da E-caderina foi associada com a diferenciação de CRC. Sete estudos avaliaram a correlação de expressão da caderina-E com os estágios dos Duques. O pool ou foi de 0,34 (IC de 95%: 0,21-0,55, Z = 6,61, P = 0,000), indicando que a baixa expressão de E-caderina foi associada com a progressão de CRC (Figura 3B) (Tabela 4). Também avaliaram a associação entre a expressão da caderina-E e do estado do linfonodo e metástase. O pool ou foi de 0,49 (95% CI: 0,32-0,74, Z = 3,35, P = 0,001) e 0,45 (95% CI: 0,22-0,91, Z = 2,24, P = 0,025) (Figura 3C e 3D) (Tabela 4 ), o que sugeriu que regulada negativamente a expressão de E-caderina foi associado com a metástase de CRC. Além disso, não houve associação significativa entre a expressão da caderina-E com o estágio AJCC e profundidade de invasão. O pool ou foi de 0,74 (IC de 95%: 0,54-1,0, Z = 0,18, P = 0,051), e 0,47. (95% CI: 0,19-1,16, Z = 1,64, P = 0,1), respectivamente (Tabela 4)

A. RUP com correspondente ICs de 95% da expressão da caderina-E com grau de diferenciação. OR 1 sugeriu que os parâmetros desfavoráveis ​​para o grupo com negativo /diminuição da expressão de E-caderina e reprimidos E-caderina expressão foi associada com pobre diferenciação de CRC. B. RUP com correspondente ICs de 95% da expressão da caderina-E com os estágios dos Duques. OR 1 indicou que a baixa expressão da caderina-E foi associada com estágio de CRC Dukes avançado ‘. C. RUP com correspondente ICs de 95% da expressão da caderina-E com a metástase do linfonodo. D. RUP com os correspondentes ICs de 95% da expressão da caderina-E com metástases à distância.

O viés de publicação

O teste de Egger indicou que não havia nenhuma evidência de viés de publicação significativa depois de avaliar o gráfico de funil (Figura S1-S5) para os estudos incluídos em nossa meta-análise.

Discussão

E-caderina é um cosuppressor bem descrita que foi importante na adesão celular. A diminuição da produção de E-caderina, um dos eventos centrais subjacentes EMT, tem sido associada ao aumento da capacidade de invasão em vários cancros [9], [44] – [46]. No entanto, não há consenso sobre a associação entre a expressão reduzida E-caderina detectado por IHC e baixa sobrevida em pacientes com CRC no presente. Meta-análise é uma abordagem sistemática aplicada amplamente à avaliação de indicadores de prognóstico em diferentes ensaios. Assim, foi realizada uma meta-análise quantitativa para determinar a associação entre a expressão da caderina-E e para a sobrevivência e características clínico-patológicas de CRC.

Para explorar a relação com a sobrevivência CRC, a nossa análise combinada dos resultados de 14 estudos compreendendo 2730 pacientes de CRC, indicando que a relação entre a reduzida expressão de e-caderina e pior prognóstico da CRC era, obviamente, (HR = 2,27, 95% CI: 1,63-3,17; Z = 4,83; P = 0,000). Além disso, a relação significativa não foi alterado na análise de sensibilidade remoção de cada estudo. análise de subgrupo revelou que a baixa expressão da caderina-E só foi significativamente associada com mau prognóstico nos países asiáticos, enquanto não estiver em países da Europa. Recentemente, E-caderina também foi relatado para ser relacionada com cancro gástrico ou cancro do pulmão de células não pequenas entre os asiáticos, mas não europeus [47], [48]. Estas observações concordaram com a nossa descoberta e sugeriu que a expressão da caderina-E poderia ser diferente racial como fator prognóstico. Além disso, verificou-se que o valor de corte de baixa expressão da caderina-E também alterou o significado prognóstico. O valor prognóstico da baixa expressão da caderina-E existia quando o limite era 50%, em vez de ≤50%. Além disso, as correlações significativas também foram observadas entre a expressão de E-caderina e características clínico-patológicas, incluindo grau de diferenciação, estágios Dukes ‘, o status do linfonodo e metástase.

Nesta meta-análise, tinha lidado com a heterogeneidade altamente significativa entre os 27 estudos. Embora tenhamos usado modelos de efeitos aleatórios para analisar os dados, a heterogeneidade ainda era um problema potencial para afetar os resultados da meta-análise. Enquanto isso, nós só escolheu estudos com métodos de imunoistoquímica para reduzir a heterogeneidade, logo que possível, mas fonte e diluições de anticorpos primários, as normas de avaliação, os parâmetros clínico, local de estudo, o número de pacientes, sexo e idade dos pacientes e índice de qualidade eram muito diferentes , o que contribuiu para a heterogeneidade inevitavelmente. Quando a análise no OS foi realizada sem levar em conta outros fatores, a heterogeneidade óbvia foi detectado (I

2 = 67,3%, P = 0,000). Assim, foi realizada a análise estratificada segundo local de estudo, o índice de qualidade, o número de pacientes e de corte de valor para identificar a fonte da grande heterogeneidade, e descobriram que, quando a análise foi realizada com base no local de estudo, a heterogeneidade desapareceu. Portanto, a heterogeneidade neste estudo pode ser explicado pela etnia paciente.

Enquanto isso, houve algumas limitações nesta meta-análise. Em primeiro lugar, o estudo incluiu em nossa meta-análise foi restrita apenas aos artigos publicados em Inglês, o que provavelmente provocadas viés adicional. Em segundo lugar, a credibilidade de HR calculada a partir de dados ou extraídos a partir das curvas de sobrevivência pode ser menor do que a análise directa da variância.

Em resumo, mostrou que a baixa ou ausente expressão de E-caderina foi significativamente relacionado com a metástase e pior prognóstico da CRC em pacientes asiáticos neste estudo. Além disso, um valor de corte de mais do que 50 por cento foi recomendado quando a definição negativa de E-caderina foi determinada de acordo com a percentagem negativa de células tumorais na coloração imuno-histoquímica. No entanto, grandes e bem desenhados estudos prospectivos são necessários para confirmar ainda mais nossos resultados.

Informações de Suporte

Figura S1. plot viés de publicação do

Egger não mostrou nenhum viés de publicação de estudos sobre a associação da expressão da caderina-E com a sobrevida global (OS) na meta-análise: a relação entre o tamanho do efeito de estudos individuais (RH, eixo vertical) e do a precisão da estimativa do estudo (erro padrão, o eixo horizontal)

doi:. 10.1371 /journal.pone.0070858.s001

(TIF)

Figura S2. plot viés de publicação do

Egger não mostrou nenhum viés de publicação de estudos sobre a expressão da caderina-E e grau de diferenciação na meta-análise

doi:. 10.1371 /journal.pone.0070858.s002

(TIF)

Figura S3. plot viés de publicação do

Egger mostrou a presença de viés de publicação de estudos sobre a expressão da caderina-E e estágios Dukes ‘na meta-análise

doi:. 10.1371 /journal.pone.0070858.s003

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Figura S4. plot viés de publicação do

Egger não mostrou nenhum viés de publicação de estudos sobre a expressão da caderina-E e do estado do linfonodo na meta-análise

doi:. 10.1371 /journal.pone.0070858.s004

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Figura S5. plot viés de publicação do

Egger não mostrou nenhum viés de publicação de estudos sobre a expressão da caderina-E e metástase na meta-análise

doi:. 10.1371 /journal.pone.0070858.s005

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Tabela S1.

PRISMA lista

doi:. 10.1371 /journal.pone.0070858.s006

(DOC)